李玉琴，王 靜，李欣欣※，馬曉慧，李志?！?/p>

(1.中國藥科大學藥學院，南京 211198； 2.天士力醫(yī)藥集團股份有限公司創(chuàng)新中藥關鍵技術國家重點實驗室，天津 300410)

緩慢性心律失常(bradyarrhythmia, BA)是一種臨床常見的心臟疾病，以心率低于60次/min為臨床特征，可發(fā)生于心血管疾病患者，也可發(fā)生于正常人。由于在正常衰老及疾病發(fā)展過程中均會發(fā)生心率減慢和細胞間傳導改變，所以老年人更易出現(xiàn)心動過緩和傳導異常[1]。隨著人口老齡化進程加快及高血壓、冠心病等常見心血管疾病患病率的增長，BA的發(fā)生率持續(xù)上升，其不僅降低了患者的生活質(zhì)量，嚴重時還可導致死亡。2013年，歐洲心律學會/歐洲心臟病學會根據(jù)發(fā)作特點將BA分為持續(xù)性BA和間歇性BA，其中持續(xù)性BA根據(jù)病變部位又分為竇房結(jié)功能不全和房室傳導阻滯兩大類[2]。目前，BA的治療手段以藥物治療和植入起搏器為主，西藥能較快提高心率，用于緊急危重情況或作為搶救用藥，中藥安全性較高，臨床可長期用藥；而持續(xù)性BA的唯一療法是放置永久起搏器[2-3]。在歐洲，每年有50萬個心臟起搏器植入[4]；2016年我國BA患者對植入起搏器的需求量較2015年增長了11.09%[5]?，F(xiàn)就BA的發(fā)病機制及中西醫(yī)治療現(xiàn)狀予以綜述。

1 BA病因病機

BA是由多種因素引起的以竇房結(jié)自律性受損、傳導異常等為特征的一類疾病。近年來，研究人員主要從分子生物學、神經(jīng)生物學及中醫(yī)理論角度對BA的發(fā)生機制和病因病機進行研究，并取得了一定成果。

1.1心肌離子通道基因變異 心肌電信號轉(zhuǎn)導的生理基礎是心肌細胞跨膜離子通道電流，各離子通道間動態(tài)平衡是心肌電信號正常轉(zhuǎn)導的必要條件。遺傳學研究表明，遺傳性BA可歸因于多種功能基因缺陷或突變[6]。目前，研究較多的心肌離子通道基因的核苷酸變異類型及其變異所誘導的相關疾病，見表1。

1.1.1鈉通道相關基因變異 SCN5A基因變異是目前在遺傳性BA臨床報道中最常見的變異。該基因參與了編碼鈉通道α亞基Nav1.5，Nav1.5是心肌組織中重要的電壓門控型離子通道，廣泛分布于心房肌、心室和浦肯野纖維，鈉通道激活并開放，使鈉離子快速流入細胞，引起細胞膜去極化，觸發(fā)心肌動作電位[7]。SCN5A基因突變使動作電位傳導受阻，引起竇房結(jié)與周圍心房肌細胞之間的電信號轉(zhuǎn)導阻滯[8]。SCN5A基因缺陷與多種遺傳性心律失常有關，包括3型長QT間期綜合征、Brugada綜合征、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、進行性心臟傳導缺陷、心房顫動、擴張型心肌病和嬰兒猝死綜合征[6]。

1.1.2鈣通道相關基因變異 電壓門控鈣通道是心臟起搏機制的重要調(diào)節(jié)因子，參與細胞內(nèi)Ca2+動力學的幾種離子通道和蛋白均有助于起搏器的活性。其中，L型鈣通道參與了心肌細胞動作電位平臺期的形成與維持，并參與心肌興奮-收縮偶聯(lián)過程。Cav1.2主要存在于心房和心室，Cav1.2基因突變或缺失會影響L型鈣通道功能，使動作電位平臺期延長，進而延長動作電位時程[9]。T型鈣通道主要存在于竇房結(jié)、房室結(jié)和浦肯野纖維，在心臟的起搏及沖動傳導過程中起重要作用。研究表明，成年雄性小鼠缺乏Cav3.1的α亞基后，房室傳導明顯減慢，發(fā)生心動過緩和房室傳導阻滯后惡性室性心律失常的風險增加[10]?；蚪M分析顯示，心臟起搏細胞活性異常引起的疾病(先天性心動過緩、傳導阻滯等)均與Cav1.3、Cav3.1通道功能喪失有關[11]。

1.1.3瞬時受體電位通道相關基因變異 瞬時受體電位通道M4主要分布在浦肯野纖維和右心室，其通過調(diào)節(jié)細胞膜電位影響細胞Ca2+通道和 Na+通道，參與心臟傳導、起搏和動作電位復極化。瞬時受體電位通道M4基因的顯性遺傳突變可引起房室傳導阻滯、右束支傳導阻滯，與心臟束支傳導疾病、進行性家族性心臟傳導阻滯Ⅰ型、孤立性心臟傳導阻滯、心動過緩和Brugada綜合征等疾病相關[12]。任璐等[13]認為，瞬時受體電位通道M4的基因突變致使其發(fā)生功能缺失時，可能通過減少鈉通道Nav1.5，或抑制電壓依賴性鈉通道開放，或調(diào)節(jié)細胞外K+濃度，影響心臟傳導速度。

1.1.4超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽離子通道相關基因變異 超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽離子通道大量分布在心肌起搏細胞中，在竇房結(jié)細胞和未成熟心肌細胞的起搏活動中起重要作用，其中超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽離子通道4亞型在人心臟竇房結(jié)中顯著高表達，該通道激活后所產(chǎn)生的起搏電流(If離子流)是竇房結(jié)起搏細胞動作電位形成過程的重要電流，也是調(diào)節(jié)自律細胞起搏、細胞靜息膜電位、異位搏動及突觸傳遞等功能過程中至關重要的電流[9,14]。編碼或調(diào)控超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽離子通道蛋白的基因發(fā)生突變或異常，可引起竇房結(jié)功能障礙，導致家族性竇性心動過緩[15]。

1.2自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常 自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(又稱迷走神經(jīng))組成，通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)，與相應的受體結(jié)合后發(fā)揮作用[34]。自主神經(jīng)系統(tǒng)相關的受體分為腎上腺素能受體和膽堿能受體。心肌的腎上腺素能受體主要有α受體和β受體兩種，其中β腎上腺素能效應是交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的主要表現(xiàn)，心肌細胞膜上的β1受體與G蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，上調(diào)心肌細胞中的環(huán)腺苷酸水平，從而激活蛋白激酶A，影響心肌細胞中多種蛋白的磷酸化過程，涉及L型鈣通道蛋白、肌鈣蛋白、受磷蛋白等，增加心肌細胞Ca2+內(nèi)流，加快心率[9]。因此當交感神經(jīng)發(fā)生抑制時，易引起B(yǎng)A。乙酰膽堿遞質(zhì)與心肌M2受體結(jié)合，與相應的G蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，減少肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放和心肌細胞Ca2+內(nèi)流[34]，或參與受體-G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號通路，使細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平降低，蛋白激酶A活性下降，從而發(fā)揮與激動β1受體后相反的生物效應，調(diào)節(jié)心率[9]。因此，副交感神經(jīng)張力增強可引起竇性心動過緩、短暫或永久性房室傳導阻滯，并導致血管迷走神經(jīng)性暈厥[35]。自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟功能的影響，見圖1。Bezold-Jarisch反射是一種心臟的機械或化學感受器受刺激后反射性引起

表1 心肌離子通道基因核苷酸變異類型及其相關疾病

LQTS：長QT間期綜合征；TRPM4：瞬時受體電位通道M4

↑：升高；↓：降低

迷走神經(jīng)傳出活動增強和交感神經(jīng)傳出活動減弱的心血管抑制性反射，可引起腎素和血管升壓素分泌減少，最終導致血管舒張、心率減慢[36]。

1.3藥物及疾病誘發(fā) 除上述機體自身異常能導致BA外，臨床常見的心血管病、感染、炎癥等疾病和抗心律失常藥物、降壓藥物、精神類藥物及其他心臟疾病用藥應用不當亦可誘發(fā)或加重BA。美國心臟學會、美國心臟協(xié)會和美國心律學會聯(lián)合制訂的《2018美國心臟學會/美國心臟協(xié)會/美國心律學會心動過緩和心臟傳導延遲患者評估和管理指南》對上述藥物和疾病進行了詳細列舉見表2和表3[37]。

表2 誘發(fā)或加重心動過緩及傳導阻滯的藥物

表3 誘發(fā)或加重心動過緩及傳導阻滯的疾病

1.4中醫(yī)病因病機 中醫(yī)理論中，根據(jù)臨床癥狀，BA歸屬于“心悸、胸痹、眩暈、遲脈”范疇，脈率不足，可導致心、腦等重要臟器供血不足，引起胸痹、心悸或暈厥?！秲?nèi)經(jīng)》有載“心主血脈”；《脈經(jīng)》曰：“遲脈，呼吸三至，來去極遲”；《證治準繩·驚悸恐》曰：“心悸之由，不越兩種，一者虛也，二者飲也。”《丹溪手鏡·悸》中記載:“有氣虛者，由陽明內(nèi)弱，心下空虛，正氣內(nèi)動，心悸脈代，氣血內(nèi)虛也，宜炙甘草湯補之?！逼浒l(fā)病主要與陽氣虛衰、心血瘀阻有關，而腎主一身之元陽，因此BA的根本病機為心腎陽虛，累及臟腑[38]。

2 治療手段

2.1植入起搏器 電子起搏器是治療癥狀性心動過緩伴有QRS波寬及嚴重左心室功能障礙心力衰竭的標準療法。其中，無引線起搏器是一種新型的安全有效的經(jīng)靜脈單室起搏器，與傳統(tǒng)起搏器相比，無引線起搏器儀器的體積可減小至小管狀或膠囊狀，能通過導管傳送并完全植入心臟腔內(nèi)，這不僅節(jié)省了導線，還減少了手術植入程序[39]。

目前，建立安全、長效的生物起搏器受到國內(nèi)外心電生理專家的廣泛關注。生物起搏器的來源主要有基因和細胞。其中，基因治療策略有：增加向內(nèi)去極化離子電流、減少舒張期向外超極化電流、增強興奮性、轉(zhuǎn)錄因子過表達，將原代肌細胞重新編程轉(zhuǎn)化為起搏器樣細胞，以及采用裸質(zhì)?；虿《净蛑委焄40]。胡雁南等[41]將Tbx18重組慢病毒轉(zhuǎn)染的骨髓間充質(zhì)干細胞移植入竇房結(jié)損毀豬模型的右心室心外膜下，結(jié)果顯示其可以顯著改善豬的心率。細胞起搏器的主要細胞來源有間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞和多能干細胞[42-43]。通過誘導干細胞分化為竇房結(jié)樣起搏器細胞，或?qū)⑵鸩骰蜇撦d于干細胞，利用細胞融合將攜帶起搏器基因的細胞與天然肌細胞結(jié)合，使之與心肌細胞產(chǎn)生電偶聯(lián)，可發(fā)揮心臟起搏效應。

2.2心臟神經(jīng)消融術 心臟神經(jīng)消融術可用于治療迷走神經(jīng)過度興奮介導的BA，是對心臟周圍的主要副交感神經(jīng)自主神經(jīng)節(jié)進行射頻消融，改善或消除竇房結(jié)和房室結(jié)的迷走神經(jīng)支配[44-45]。該技術對在阿托品作用下有正常反應的迷走神經(jīng)介導的二度或三度房室傳導阻滯、功能性竇房結(jié)功能障礙、神經(jīng)性心源性暈厥及血管迷走性暈厥患者有確切療效[45-46]。這些患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能正常，發(fā)病時常伴有心悸、乏力、胸悶頭暈和暈厥等癥狀。由于迷走神經(jīng)抑制劑選擇性較差，缺乏器官特異性，因此藥物治療時易發(fā)生全身性不良反應，而起搏器對混合型及血管迷走性暈厥治療效果較差[47]。有研究對擬采用起搏器治療的功能性心動過緩患者行導管射頻消融，結(jié)果顯示竇房結(jié)和房室結(jié)功能顯著改善，證實選擇性消融心臟竇房結(jié)或房室結(jié)周圍神經(jīng)用以治療迷走神經(jīng)介導的緩慢心律失常安全有效，具有臨床可行性[48-49]。

2.3藥物治療

2.3.1西藥 抗膽堿藥物和β受體激動藥物是臨床常用藥物，對自主神經(jīng)功能異常有關的BA有明顯療效。血清素能神經(jīng)體液系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)乙酰膽堿釋放，從而調(diào)控迷走神經(jīng)的心臟活動。García-Pedraza 等[50]經(jīng)實驗證實，5-羥色胺通過激活5-羥色胺2受體呈劑量依賴性調(diào)節(jié)心臟副交感神經(jīng)傳導。Yamaki 等[51]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ通過激活突觸前血管緊張素Ⅱ1型受體，持續(xù)抑制迷走神經(jīng)終末釋放乙酰膽堿，從而抑制迷走神經(jīng)性心動過緩。Kojima 等[52]實驗發(fā)現(xiàn)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1在缺氧誘導的竇性心動過緩轉(zhuǎn)基因小鼠模型中具有心臟保護作用，這可能是由于還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1對低氧應激反應血管張力的調(diào)節(jié)。

2.3.2中藥 按照中醫(yī)辨證分型，心悸常分為心腎陽虛型、元陽欲脫型、氣陰兩虛型、氣虛血瘀型、氣滯血瘀型、痰濕阻絡型、痰濁內(nèi)阻型、心脈瘀阻型[53]。臨床多以益氣復脈、活血通陽、滋陰祛瘀、化痰通絡為原則進行治療。目前，多種中藥的藥理作用已得到證實，對傳統(tǒng)方劑及現(xiàn)代中成藥抗BA的作用機制也正在逐步發(fā)掘，不同功效的藥物合理配伍，中藥多組分協(xié)同作用，可通過多途徑、多靶點、系統(tǒng)調(diào)控復雜疾病，見表4。

3 小 結(jié)

近年來，BA的機制及治療手段研究取得了很大進展，尤其是中醫(yī)藥領域發(fā)展迅速，多種中藥古方經(jīng)臨床應用證實具有明顯治療效果，且不良反應少，其優(yōu)勢日益凸顯，因此中西醫(yī)結(jié)合療法也受到廣泛關注。但中醫(yī)對病癥的辨證分型往往是各成一體，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范性指導，需要對中醫(yī)辨證設立規(guī)范化的標準。另外，中藥成分復雜，中藥配伍后化學成分、藥理學、藥動學、毒理學及中藥復方發(fā)揮藥效的作用機制及其靶點仍需進一步研究。同時，中藥對突發(fā)性疾病療效不佳。因此，未來應進一步探索治療BA安全、有效、快捷的治療藥物和手段。

表4 治療BA的常用中藥方劑及制劑