孫蕓蕓，劉玉智 ，李 劍，陳立宗，陳 輝，郝翠 ，程 燕 ，李賽鈺,*

(1.山東藍(lán)城分析測試有限公司，山東 濟(jì)南 250102；2.齊魯工業(yè)大學(xué)(山東省科學(xué)院)，山東省分析測試中心，山東 濟(jì)南 250014)

楊梅素，CAS NO.529-44-2，分子式C15H10O8，英文名為Myricetin(簡稱MY)，又名楊梅黃酮，屬于黃酮類藥物。為黃色針狀晶體，多存在于蔬菜、水果、草藥中。楊梅素具有抗氧化性，常被應(yīng)用于食品和藥物中，此外，研究表明楊梅素還具有抗病毒、抗菌作用和抗癌功效[1-2]。

結(jié)晶過程主要在溶液中進(jìn)行，所以溶液體系的不同對結(jié)晶過程會有很大的影響[3]。溶液性質(zhì)不僅可以通過實(shí)驗(yàn)的方式進(jìn)行表征，同時(shí)可以利用分子動力學(xué)模擬手段進(jìn)行輔助表征。徑向分布函數(shù)(Radial Distribution Function,RDF)在分子模擬過程中常被用來表征溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力。RDF一般用g(r)來表示分子間的距離，分子間距離可以體現(xiàn)分子間作用力的大小[4-5]。分子動力學(xué)模擬通過RDF來定性表征溶液的性質(zhì)近些年來得到了更廣泛的認(rèn)可，該方法對于快速篩選溶劑以及減少實(shí)驗(yàn)成本等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

本實(shí)驗(yàn)利用Materials Studio 8.0分子模擬軟件，基于徑向分布函數(shù)對難溶性藥物楊梅素在水、甲醇等14種常用溶劑中的溶解性進(jìn)行了模擬預(yù)測，旨在簡化和指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，降低實(shí)驗(yàn)和時(shí)間成本。

1 建模與計(jì)算方法

1.1 模型構(gòu)建

應(yīng)用Materials Studio 8.0軟件，分別建立楊梅素溶質(zhì)分子和多種溶劑分子。對所建立的分子進(jìn)行幾何優(yōu)化，優(yōu)化采用軟件中Forcite模塊的Geometry Optimization方法，優(yōu)化質(zhì)量為Ultra-fine，本研究中力場選擇COMPASS，求和方式選擇Ewald。應(yīng)用Amorphous Cell模塊建立周期性盒子，本實(shí)驗(yàn)中每個(gè)盒子的構(gòu)建選擇1個(gè)楊梅素分子和200個(gè)溶劑分子(圖1)，體系密度設(shè)定值與實(shí)際溶劑密度相同，模擬溫度為298 K。

圖1 溶液盒子的構(gòu)建Fig.1 construction of solution boxes

1.2 計(jì)算方法

采用Forcite模塊的Dynamics方法對溶液盒子進(jìn)行動力學(xué)計(jì)算，計(jì)算前對溶質(zhì)與溶劑分子中氫鍵的供給體和受體進(jìn)行標(biāo)記。模擬溫度為298 K，選擇NVT系宗，靜電力求和方式選擇Ewald。之后對結(jié)果的徑向分布函數(shù)進(jìn)行分析，本實(shí)驗(yàn)中選取了溶劑分子中電負(fù)性較強(qiáng)的O原子或N、S原子進(jìn)行標(biāo)定，對溶質(zhì)分子中的O原子進(jìn)行標(biāo)定，以計(jì)算分子間的相互作用力，計(jì)算過程中截?cái)嚅L度選擇10 ?，計(jì)算步長為0.2 ?。

2 實(shí)驗(yàn)部分

采用高效液相色譜法[2]對楊梅素在正丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇和丙酮五種純?nèi)軇┲械娜芙舛冗M(jìn)行測定，測定溫度為298 K。模擬選取的溶劑為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃。溶質(zhì)與溶劑分子的建模如圖2所示。

圖2 溶質(zhì)與溶劑分子的建模Fig.2 modeling of solute and solvents molecules

3 結(jié)果與討論

3.1 方法驗(yàn)證

根據(jù)已有知識，氫鍵的作用范圍應(yīng)該在2.6～3.1 ?之間，而范德華力的作用范圍應(yīng)該在3.1～5.0 ?之間[6]，為檢驗(yàn)動力學(xué)模擬的準(zhǔn)確性，首先對乙醇純?nèi)軇┻M(jìn)行模擬，計(jì)算結(jié)果如圖3所示，乙醇分子間作用力分別存在于O*-O*和O*-H*之間，且分別在2.75 ?和1.75 ?之間出峰，與文獻(xiàn)[4]數(shù)據(jù)一致，說明本實(shí)驗(yàn)采用的分子動力學(xué)模擬方法是可靠的。

圖3 乙醇體系徑向分布函數(shù)Fig.3 RDF of ethanol system

3.2 徑向分布函數(shù)分析

圖4 不同溶劑體系中徑向分布函數(shù)(a - OMY-OSolvent，b-HMY-OSolvent)Fig.4 RDF of different solvent systems(a - OMY-OSolvent,b-HMY-OSolvent)

溶質(zhì)與溶劑分子之間OMY-OSolvent(圖1)的徑向分布函數(shù)如圖4a所示，主峰出現(xiàn)位置在2.6 ?以外，所以溶質(zhì)與溶劑OMY-OSolvent之間的相互作用力既有氫鍵作用力，也有范德華力。根據(jù)OMY-OSolvent計(jì)算得到的作用力大小順序?yàn)檎?異丙醇>THF>乙醇>DMF>異丁醇>乙酸乙酯>正丁醇>乙腈>仲丁醇>甲醇>DMSO>水>丙酮。同時(shí)可以看出，溶質(zhì)與甲醇、乙醇、正丙醇徑向分布函數(shù)的峰主要落在3.1 ?以內(nèi)，所以說楊梅素分子與甲醇、乙醇、正丙醇溶劑之間的氫鍵作用力較強(qiáng)。而丙酮、DMSO等溶劑中的徑向分布函數(shù)峰較為平緩且出峰位置對應(yīng)的原子距離較大，說明這幾種溶劑中僅存在相互作用力較弱的范德華力。溶質(zhì)與溶劑之間的相互作用力越大，則理論上溶質(zhì)的溶解度應(yīng)當(dāng)越大，同時(shí)，溶質(zhì)分子之間通過有序排列而形成固體所要克服的溶質(zhì)-溶劑作用力就會越大，固體相對不易結(jié)晶析出。

溶質(zhì)與溶劑分子HMY-OSolvent之間的徑向分布函數(shù)如圖4b所示，其峰值大小順序?yàn)橐掖?正丙醇>甲醇>正丁醇>異丁醇>異丙醇>水>仲丁醇。根據(jù)實(shí)驗(yàn)測得的楊梅素在298 K下的摩爾溶解度(單位mol溶質(zhì)/mol溶液)順序?yàn)橹俣〈?33.14)>正丙醇(24.13)>異丁醇(13.46)>正丁醇(10.20)>丙酮(9.30)。模擬數(shù)據(jù)除仲丁醇之外，結(jié)果跟溶質(zhì)與溶劑分子之間OMY-OSolvent的徑向分布函數(shù)順序較為接近。雖然模擬并不能完全取代實(shí)驗(yàn)，但是就楊梅素溶解性質(zhì)判定而言，采用OMY-OSolvent的徑向分布函數(shù)來預(yù)測溶質(zhì)在不同溶劑中的溶解性具有指導(dǎo)意義。

溶解性數(shù)據(jù)是工藝優(yōu)化過程溶劑篩選和藥物分析檢測過程中溶劑選擇的重要指標(biāo)，對于類似THF、DMSO等溶劑，不僅存在溶劑本身毒性較大的弊端，而且該類溶劑常常會使得藥物在溶劑過程中發(fā)生變質(zhì)或者溶劑化作用，進(jìn)而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)操作的困難性顯著增大。因此，采用分子動力學(xué)模擬技術(shù)對溶解性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測對于簡化實(shí)驗(yàn)和指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)具有實(shí)際價(jià)值。

4 結(jié)論

采用分子動力學(xué)方法，基于徑向分布函數(shù)對楊梅素在水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃14種常見溶劑中的溶解性質(zhì)進(jìn)行了模擬。模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)測定的溶解度結(jié)果具有較高的吻合性。采用溶質(zhì)溶劑OMY-OSolvent的徑向分布函數(shù)來預(yù)測溶質(zhì)在不同溶劑中的溶解性具有指導(dǎo)意義，楊梅素溶解性的模擬順序?yàn)檎?異丙醇>THF>乙醇>DMF>異丁醇>乙酸乙酯>正丁醇>乙腈>仲丁醇>甲醇>DMSO>水>丙酮。分子動力學(xué)模擬技術(shù)可以對溶解性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測，對簡化實(shí)驗(yàn)和指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)具有實(shí)際價(jià)值。