李 銳，代本才，劉長春

(1.河南中帥醫(yī)藥科技股份有限公司，河南 鄭州 450001；2.河南省科學(xué)院化學(xué)研究所有限公司，河南 鄭州 450002)

N-烴基取代羥胺是羥胺的一類重要的衍生物，其結(jié)構(gòu)相當(dāng)于 H2N-OH 分子N上的一個或兩個氫原子被烴基所取代。該類化合物在精細化工合成、染料合成、農(nóng)藥合成、藥物合成、核廢料處理、清潔能源及高分子材料等方面用途廣泛，隨著化學(xué)工業(yè)的快速發(fā)展，其用途也不斷擴展。如N，N-二乙基羥胺(DEHA)具有優(yōu)良的還原能力，是一種重要的游離基抑制劑，在共軛烯烴生產(chǎn)阻聚、橡膠生產(chǎn)端聚抑制、不飽和油類和樹脂抗氧化、環(huán)境光化學(xué)煙霧抑制、換熱設(shè)備緩蝕等方面有著重要的應(yīng)用[1]；N ,N-二甲基羥胺(DMHAN)可以作為有機無鹽還原劑應(yīng)用于核電站乏燃料后處理[2-3]；N-異丙基羥胺(IPHA)還原性良好，常被用作阻聚劑、除氧劑等[4-5]；N-甲基羥胺可作為 1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)試劑、N-甲基化反應(yīng)試劑和生物酶反應(yīng)中電子轉(zhuǎn)移的載體，以及核廢料處理和回收等[6]； N-(2-甲基苯基)羥胺是一種高效、低毒、對使用者和環(huán)境均安全友好的新型廣譜Strobin殺菌劑等[7]。

N-(叔丁基)羥胺(N-(tert-Butyl) hydroxylamine)，分子式:C4H11NO，分子量89.14，CAS No.: 16649-50-6，由于特別容易氧化變質(zhì)，通常做成鹽酸鹽儲存，即鹽酸N-(叔丁基)羥胺(N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride，分子式: C4H11NO.HCl，分子量125.6，CAS No.:57497-39-9)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，除常見的工業(yè)應(yīng)用外， N-叔丁基羥胺作為抗氧化劑，還能清除細胞內(nèi)的活性氧，延緩與活性氧有關(guān)的細胞衰老和凋亡，其可能機制是作為線粒體抗氧化劑，清除了活性氧。可應(yīng)用于逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)衰老及退化，如延緩人體肺成細胞衰老，避免人體視網(wǎng)膜病變而導(dǎo)致的視力損傷等生物醫(yī)藥領(lǐng)域[8-10]。

目前，N-叔丁基羥胺及其鹽的合成主要采用硝基、亞硝基和肟衍生物的還原，這幾種方法普遍存在還原深度難以控制、副產(chǎn)物多、成本高等缺點，因此目前市場上 N-叔丁基羥胺及其鹽價格昂貴，產(chǎn)量很低，嚴重限制了該類化合物的廣泛應(yīng)用[11-12]。本文以叔丁胺為起始原料，經(jīng)過縮合、氧化、水解、成鹽制備得到了N-叔丁基羥胺鹽酸鹽。相關(guān)化合物通過NMR、HRMS、IR、UV等進行了結(jié)構(gòu)表征，并利用TG-DSC和PXRD技術(shù)研究了目標化合物的晶型特征。路線所用苯甲醛可以反復(fù)回收利用，操作簡單，成本低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下：

圖1 N-叔丁基羥胺鹽酸鹽合成Fig.1 Synthesis of N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

Bruker Tensor-27 紅外光譜儀(德國 bruker 公司)；Bruker AVANCE III 400超導(dǎo)核磁共振儀(德國 bruker 公司)，Micromass Q-TOF液-質(zhì)聯(lián)用儀(美國Waters公司)，NETZSCH STA 409 PC/PG 熱分析儀(德國NETZSCH公司)，Panalytical X'Pert PRO X-射線衍射儀(荷蘭PANalytical公司)，安捷倫8453型紫外-可見分光光度計(美國Agilent公司)，MP430全自動視頻熔點儀(濟南海能儀器股份有限公司)；DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器(鞏義宇翔儀器有限公司)，RE-52C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鞏義宇翔儀器有限公司)，DZF真空干燥箱(北京科偉永興儀器有限公司)。

叔丁胺為化學(xué)純試劑(國藥集團化學(xué)試劑有限公司)，苯甲醛(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)、甲苯(國藥集團化學(xué)試劑有限公司)、碳酸鈉(天津市光復(fù)精細化工研究所)、乙醇(天津市光復(fù)精細化工研究所)、98%濃硫酸(開封芳晶化學(xué)試劑有限公司)、乙酸乙酯(煙臺市雙雙化工有限公司)、冰醋酸(煙臺市雙雙化工有限公司)、無水乙醚(國藥集團化學(xué)試劑有限公司)均為分析純試劑，間氯過氧苯甲酸(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)含量為85%，氯化氫乙醇(山東西亞化學(xué)工業(yè)有限公司)含量為30%，水為純化水。

1.2 目標化合物的合成

1.2.1 N-亞芐基-叔丁胺的合成

在帶有磁力攪拌和分水器的1L三口燒瓶中，加入苯甲醛85.0g(0.8mol)，叔丁胺64.7g(0.88mol)，甲苯500mL，控制溫度120～130℃油浴加熱回流8h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至50℃以下，減壓蒸餾除去甲苯和過量的叔丁胺，濃縮殘余物為黃色油狀物，稱重123.0g，產(chǎn)率為95.4%。

1.2.2 2-叔丁基-3-苯基氧雜氮丙啶的合成

在帶有磁力攪拌和恒壓滴液漏斗的2L三口燒瓶中，加入N-亞芐基-叔丁胺120.0g(0.75mol)，甲苯400mL，80.0g碳酸鈉(0.75mol)溶于500mL水配成的溶液，常溫攪拌15min。將162.7g(0.79mol)間氯過氧苯甲酸溶于500mL甲苯和250mL乙醇的混合溶液中?？刂品磻?yīng)體系0～10℃條件下，向反應(yīng)體系滴加間氯過氧苯甲酸的甲苯-乙醇溶液，40min滴畢，繼續(xù)0～10℃保溫反應(yīng)1h，靜置，分出水相，有機相分別用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，濃縮殘余物為黃色油狀物，稱重118.0g，產(chǎn)率88.8%。

1.2.3 N-叔丁基羥胺的合成

在帶有磁力攪拌的2L三口燒瓶中，加入2-叔丁基-3-苯基氧雜氮丙啶115.0g(0.65mol)，乙醇450mL，96.0g濃硫酸(0.98mol)溶于450mL水配成的溶液，20～25℃攪拌反應(yīng)48h。減壓蒸餾，濃縮除去乙醇，濃縮殘余物加入450mL水及500mL乙酸乙酯萃取，靜置，分出有機相，水相再用500mL乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，減壓蒸餾，濃縮除去乙酸乙酯，有機相回收得到苯甲醛，可循環(huán)使用。水相滴加45%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值約8，加入乙酸乙酯500mL萃取兩次，靜置，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾除去乙酸乙酯，濃縮殘余物為淡黃色油狀物，稱重50.0g，產(chǎn)率86.3%。

1.2.4 鹽酸N-叔丁基羥胺的合成

在帶有磁力攪拌和恒壓滴液漏斗的1L三口燒瓶中，加入N-叔丁基羥胺44.6g(0.50mol)， 500mL無水乙醇，20～25℃下滴加30%的氯化氫-乙醇溶液75.0g，30min滴畢，繼續(xù)保溫20～25℃攪拌30min，20～25℃下滴加250mL無水乙醚，慢慢析出白色結(jié)晶沉淀，繼續(xù)保溫結(jié)晶4h，抽濾， 45℃減壓干燥8h，得白色結(jié)晶，稱重56.5g，產(chǎn)率90.0%。

2 化合物的結(jié)構(gòu)表征及目標產(chǎn)物的晶型表征

利用熔點儀、超導(dǎo)核磁共振儀、液-質(zhì)聯(lián)用儀、紅外光譜儀、紫外-可見分光光度計等對四種化合物進行結(jié)構(gòu)表征，并用差熱分析儀和X-射線衍射儀表征了目標化合物鹽酸N-叔丁基羥胺的晶型。

2.1 N-亞芐基-叔丁胺的結(jié)構(gòu)表征

淡黃色油狀物，1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)：1.29(s，9H)，7.37(m，3H)，7.73(s，2H)，8.26(s，1H)。13C-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)：29.6，57.1，127.8，128.4，130.0，137.1，155.0。HRMS(ESI+):m/z: calcd for C11H15N， M+:161，[M+-15]:146。

2.2 2-叔丁基-3-苯基氧雜氮丙啶的結(jié)構(gòu)表征

淡黃色油狀物，1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ (ppm)：1.17(s，9H)，4.68(s，1H)，7.33～7.46(m，5H)。13C-NMR(CDCl3，400MHz)， (ppm)：25.2，58.3，73.5，127.4，128.3，129.6，133.2，135.5。HRMS(ESI+):m/z: calcd for C11H15NO，M+:177。

2.3 N-叔丁基羥胺的結(jié)構(gòu)表征

淡黃色油狀物，1H-NMR(CDCl3，400MHz)， δ (ppm)：1.26(s，9H)，6.15(br，NH-OH)。13-C NMR(CDCl3，400MHz)， (ppm)：23.16， 58.56。HRMS(ESI+):m/z: calcd for C4H11NO：89.0844，[M+H]+:90.0917。

2.4 目標產(chǎn)物鹽酸N-叔丁基羥胺的全面結(jié)構(gòu)表征及解析

鹽酸N-叔丁基羥胺樣品為白色結(jié)晶粉末，測定其熔點為183.2～185.8℃。將其配制成水溶液，測定其紫外吸收光譜，結(jié)果水溶液中在200～400nm范圍內(nèi)無明顯吸收峰，與分子中無共軛發(fā)色基團相符。

表1 鹽酸N-叔丁基羥胺鹽紅外光譜數(shù)據(jù)Table 1 Infrared Spectrum Data of N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride

樣品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)， (ppm)：1.26(s，9H)，10.73(br，N-OH)，11.33(br，NH，HCl)，解析如下：1H-NMR譜給出3組峰，其積分比(由低場至高場)為2∶1∶9，共12個質(zhì)子，與鹽酸N-叔丁基羥胺鹽分子結(jié)構(gòu)中質(zhì)子個數(shù)相符。結(jié)合H-HCOSY譜， 11.33(2H，br)的寬峰，相當(dāng)于2個質(zhì)子，結(jié)合其化學(xué)位移值歸屬為分子中成鹽的NH與HCl的質(zhì)子，在H-H COSY譜上與之耦合的 10.73(1H，br)寬峰歸屬為分子中-OH的質(zhì)子， 1.26(9H，s)的單峰歸屬為分子中叔丁甲基上的質(zhì)子。

樣品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)為：13C- NMR(CDCl3，400MHz)， (ppm)：23.17， 58.57，解析如下：13C- NMR譜上有2個峰，對應(yīng)于分子中的4個C(3個CH3的碳峰部分重疊)，由HSQC譜可知其中有1個連接氫的碳峰。根據(jù)DEPT135、DEPT90譜可知，化學(xué)位移為 58.57的峰為季碳(1個)， 23.17的峰為伯碳(1個)。結(jié)合H-HCOSY、HSQC、HMBC譜，分別歸屬譜峰如下： 58.571(季C)化學(xué)位移和HMBC譜上的相關(guān)峰可歸屬其為分子中與N相連的季碳。 23.169(伯C)化學(xué)位移和HSQC譜上的相關(guān)峰歸屬其為與季碳相連的三個甲基C，它與季碳共同構(gòu)成分子中的叔丁基。

樣品的高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)為：HRMS(ESI+):m/z: calcd for C4H11NO：89.0844，[M+H]+:90.0917，解析如下：高分辨質(zhì)譜圖表明樣品的準分子離子峰[M+H]+為90.0917，推斷其分子量為89.0844，與N-叔丁基羥胺的理論精確分子量89.0841相比，誤差小于5ppm，元素匹配結(jié)果表明其元素組成為C4H11NO，與N-叔丁基羥胺的結(jié)構(gòu)一致，表明其元素組成正確。

2.5 鹽酸N-叔丁基羥胺的晶型表征

利用差熱-熱重(DSC-TG)分析和粉末X-射線衍射(PXRD)技術(shù)對制備的鹽酸N-叔丁基羥胺樣品進行了晶型表征，DSC-TG和PXRD圖見下圖2和圖3。DSC-TG分析以Al2O3為參比物，Ar=60mL/min，升溫速率6℃/min，升溫范圍30～220℃，樣品量5.475mg。DSC-TG圖表明樣品熔融分解，其Onset值為183.2℃，Peak值為185.8℃，樣品中不含結(jié)晶水，也非溶劑化物。

圖2 鹽酸N-叔丁基羥胺TG-DSC圖Fig.2 TG-DSC Curves of N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride

圖3 鹽酸N-叔丁基羥胺PXRD圖Fig.3 PXRD of N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride

查閱相關(guān)文獻，未見關(guān)于鹽酸N-叔丁基羥胺的多晶型報道，所制備樣品的粉末X-射線衍射具有如圖3特征衍射峰(Cu靶，40kV，40mA靶)，結(jié)果表明，樣品的結(jié)晶度較高，X射線在衍射角為9.510°、10.930°、17.470°、19.020°、21.860°、29.150°時衍射強度較高，最高衍射峰在19.020°，樣品為結(jié)晶度較高的粉末，相關(guān)特征衍射數(shù)據(jù)和特征X-射線粉末衍射圖可用于指導(dǎo)純晶型樣品的鑒別、純度分析和質(zhì)量控制，保證制備過程中的晶型穩(wěn)定性，從而保持相對穩(wěn)定的理化特性。

3 結(jié)論

以叔丁胺為起始原料，經(jīng)縮合、氧化、水解、成鹽合成了一種重要的N-烷基取代羥胺生物N-叔丁基羥胺鹽酸鹽，反應(yīng)總產(chǎn)率65.8%。利用NMR、HRMS、IR、UV等測試技術(shù)對相關(guān)化合物行全面結(jié)構(gòu)表征，并利用DSC-TG、PXRD對目標產(chǎn)物進行了晶型表征。合成工藝所用苯甲醛可以反復(fù)回收利用，操作簡單，成本低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。