吳瞻邑 由璐 劉素穩(wěn) 常學東

摘?要：綜述了山楂對治療心血管系統(tǒng)疾病和保護心血管健康的研究進展。

關鍵詞：山楂;心血管系統(tǒng)疾病;藥理作用

本文綜述了山楂對常見心血管系統(tǒng)疾病的作用和保護心血管健康的作用[1-10]，為相關研究提供科學依據(jù)。

1?心率失常

心房顫動（AF）是普遍的心律失常，發(fā)病率持續(xù)上升與AF相關的常見并發(fā)癥是中風、血栓栓塞和心肌病。AF影響生活質量，也會引起抑郁和焦慮[11-12]。目前的治療策略包括速率控制和節(jié)律控制以及口服抗凝治療以減輕中風風險?？剐穆墒СＫ幬锘驅Ч芟诳梢栽贏F中實現(xiàn)節(jié)律控制。房顫的復發(fā)和藥物的不良影響是房顫治療的主要限制。山楂的花、葉和漿果的提取物長期用于治療心血管疾?。–VD）。該植物的提取物含有對心血管系統(tǒng)發(fā)揮各種作用的藥理活性類黃酮和原花青素。它們通過抑制延遲和內向整流鉀電流來延長動作電位持續(xù)時間，從而引起負變時效應。另外，還被認為具有抑制β-腎上腺素能的作用。它還具有通過抑制Na-K ATP酶活性和磷酸二酯酶產(chǎn)生的正離子作用。山楂的水醇提取物大部分被用作心力衰竭治療的補充療法。該化合物最常研究的制劑是WS 1442和LI 132。使用這種化合物導致運動能力的改善，并降低心力衰竭患者的死亡率。雖然它具有ⅲ類抗心律失常性質，但其在房性心律失常治療中的應用尚未得到系統(tǒng)評估。此外，它抑制凝血惡烷A2的生物合成，從而增加抗血小板藥物的抗血栓形成作用并增加出血風險。通過其對P-糖蛋白功能的影響，存在與洋地黃相互作用的一些擔憂。但是，在一項大型回顧性研究中沒有發(fā)現(xiàn)它與其他任何藥物發(fā)生重大相互作用的證據(jù)。盡管它有潛在的好處，但是缺乏臨床研究來評估其在AF中的使用，因此當下還不能用于AF的治療。由于其具有抑制凝血惡烷A2的潛力，如果伴隨使用抗血小板藥和抗凝血劑，則應注意使用該制劑[13]。

2?脂質調節(jié)和抗動脈粥樣硬化作用

據(jù)報道，即使降低1%的血清膽固醇水平也可能會使冠心病的風險降低3%。因此，降低血清膽固醇水平是預防CVD的有效手段之一。此外，山楂也是一種著名的中藥，通常用于改善消化。另外，在過去幾十年中，山楂因其在治療CVD中的活性而受到更多的關注，包括降低血漿膽固醇和三酰基甘油濃度、改善心臟功能、擴張血管和治療心律失常[14]。一項研究調查山楂果實化合物（HFC，包括山楂和獼猴桃提取物）在apoE?-/- 動脈粥樣硬化小鼠中的降血脂作用具有很好的效果。

研究表明，HFC降低了甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）/血清總膽固醇（TC）的比例。此外，LDL-C的降低比在辛伐他汀[6mg/（kg·d）]更明顯，表明可以考慮用于治療高脂血癥和預防動脈粥樣硬化。類似地，山楂果膠五寡糖（HPPS）抑制體重增加，降低血清TG水平，增加糞便脂質排泄，上調過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-a）的基因和蛋白質表達，增強肝脂肪酸氧化-?；o酶A氧化酶、肉堿棕櫚酰轉移酶I、3-酮酰基輔酶A硫解酶和2，4-二烯酰輔酶A還原酶的相關酶活性分別在高脂血癥小鼠的肝臟中分別增加了53.8%、74.2%、47.1%、24.2%[15]。

研究表明，山楂降低動脈粥樣硬化病變、TC和TG的水平，降低肝脂肪酸合成酶（FAS）和固醇調節(jié)元件結合蛋白1c（SREBP-1c）mRNA的水平為42%和23%，增加總抗氧化能量（T-AOC）、SOD和GSH-Px活性，以及增強了食用山楂果實的小鼠肝臟中抗氧化酶SOD1、SOD2，谷胱甘肽過氧化物酶-3（Gpx3）的mRNA表達水平[16]。另一項研究表明，山楂水提物通過改善脂質代謝，影響了炎癥細胞因子反應和保護內皮，抑制食用高脂食物喂養(yǎng)大鼠的動脈粥樣硬化進展。結果表明，山楂水提物可以較好地抑制動脈病變。還發(fā)現(xiàn)提取物的主要成分為綠原酸、原花青素B2、（-）-表兒茶素、蘆丁和異槲皮素[17]。同時，動脈粥樣硬化是冠心病的危險因素。關于動脈粥樣硬化的發(fā)病機理有很多理論，其中之一是異常的膽固醇水平[18]。70%乙醇提取的黃酮可明顯降低高脂肪/膽固醇兔和大鼠模型中TC、TG和LDL-C的血清水平，表明其用于治療動脈粥樣硬化[19]。

研究表明，山楂的主要抗高脂血癥成分是金絲桃苷和熊果酸。分別在75%卵黃和Triton-WR 1339 400mg/kg的小鼠中建立了兩種高脂血癥動物模型。給予動物以兩種劑量從山楂中提取的金絲桃苷或熊果酸。測量血清中總膽固醇（TCH）、TG、高密度脂蛋白（HDL）和超氧化物歧化酶（SOD）活性。與對照組相比，所有給藥組的TCH水平均顯著降低，而HDL和SOD活性升高;總膽固醇/高密度脂蛋白（TC/HDL）的比例也降低。這種作用可以減輕高脂血癥中氧自由基（OFR）誘導的血管內皮的損傷，從而預防動脈粥樣硬化[20-21]?？傮w來說，黃酮類化合物具有顯著的抗高脂血癥作用，增強高脂血癥模型大鼠的血管功能，其機制可能與血清中一氧化氮（NO）水平升高和內皮素（ET）合成減少有關[22-23]。

3?抗慢性心力衰竭

中醫(yī)認為，心力衰竭的根本問題是長久的心氣虛弱，導致心臟變得太弱，無法移動血液和運輸液體，導致血液“淤滯”和過多的液體滯留[24]。慢性心力衰竭是嚴重的進行性的心血管病變。山楂的提取物被用作輔助治療。基于其正性肌力、抗心律失常、血管擴張和心臟保護作用[25-26]的研究，山楂的療效在各種臨床試驗中得到證實[27]。在許多臨床試驗中，確定了山楂提取物對于定義為NYHA功能II類的慢性心力衰竭患者的治療有效，沒有觀察到嚴重的副作用。慢性心力衰竭的各種癥狀之一是外周水腫。這種癥狀不僅是由于心臟預壓增加而導致的改變靜水壓力，而且也是由于內皮屏障功能障礙的炎癥相關的發(fā)生引起的。

在另一項臨床試驗中，山楂提取物WS 1442是將具有標準化為18.75%低聚原花青素（OPC）的花的山楂葉（干提取率=4～6.6∶1，提取溶劑：乙醇45%）的提取物可有效治療慢性穩(wěn)定紐約心臟協(xié)會III級心力衰竭患者。WS 1442治療效果最重要的成分是OPC。山楂能夠調節(jié)和改善心血管系統(tǒng)的作用，因為它增強了心肌收縮力和擴張冠狀動脈，減輕了心律、心肌耗氧量和外周阻力。冠狀動脈擴張的機制與β-腎上腺素能受體有關。由于其在藥理學實驗中的良好測試結果，山楂的類黃酮可能是用于慢性心力衰竭的新的替代植物藥物[28]。

4?抗高血壓作用

高血壓是缺血性心臟病、腎臟疾病和腦血管意外的主要危險因素[29]。雖然遺傳和環(huán)境因素有利于這種復雜的疾病，但過量的活性氧已經(jīng)成為中樞共同的途徑，不同的影響可能就會引起和加劇高血壓。高血壓的治療對于醫(yī)療保健專業(yè)人員來說是一項具有挑戰(zhàn)性的工作[30]，山楂是具有一定希望的藥用植物之一[31]。高血壓主要使用各種合成藥物治療，包括血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑和β-腎上腺素能受體拮抗劑。然而，高血壓患者對使用草藥控制血壓的興趣一直很高漲[32]。山楂已被證明可以降低大鼠L-NAME誘發(fā)的高血壓[33]、正常血壓大鼠[34]、放松的血壓預收縮大鼠主動脈[35-36]、腸系膜動脈[37-39]、豬冠狀動脈[26]和人乳腺內動脈環(huán)[38，40]的血壓。有研究表明，通過增加血管平滑肌中的細胞內鈣，降低NO和前列環(huán)素的生物利用度，并且增加中樞交感神經(jīng)流出，氧化應激有助于高血壓的病理生理[29]。本研究表明，提取物增加了內皮衍生的NO，如通過增加內皮依賴性乙酰膽堿的松弛所表明的。因此，提取物的降壓作用可能部分歸因于氧化應激的降低，這可能導致NO的生物利用度增加。山楂物種的血壓降低或血管舒張作用歸因于NO釋放增加，氧化應激和促炎細胞因子減少。另一個研究表明，山楂的提取物可以在小鼠、兔和貓中緩慢降低血壓，其機制與擴張的外周血管有關，活性成分是黃烷醇二聚體或多聚體。關于復合高血壓和高脂血癥大鼠，以1.5、2.25g/（kg·d）的劑量提取的山楂提取物可以維持大鼠的血壓[41]。

5?抗心肌缺血和再灌注損傷作用

缺血性中風是全球死亡和殘疾的主要原因，特別是發(fā)展中國家[42]，目前，最有效的治療策略是立即恢復腦血流量。然而，當血液供應恢復時，再灌注可能會損傷大腦，導致臨床結果不良和一系列病理生理事件，如炎癥、細胞凋亡、氧化應激、谷氨酸興奮毒素、鈣超載和線粒體功能障礙[43-46]。雖然溶栓劑用于治療臨床上的缺血性中風，但其狹窄的治療窗口和其他安全問題限制了其應用。因此，探索預防和治療缺血性中風至關重要。從山楂葉中分離出的總黃酮能夠降低心律失常的程度，并減少由于局部缺血和缺氧引起的心臟細胞損傷后乳酸脫氫酶的突發(fā)大小。此外，總黃酮能夠增強內源性氧氣清除系統(tǒng)，減少脂質過氧化，顯示它對減輕心肌缺血有影響[47]。

6?保護心血管健康

山楂提取物已被用于心血管健康的營養(yǎng)補救劑，主要是由于其表現(xiàn)出抗炎、抗氧化、變力和冠狀血管擴張劑的作用[48]。因此，這些提取物可以改善內皮功能障礙和動脈粥樣硬化相關疾病[49]。心血管保護作用歸因于山楂黃酮類化合物，提取物實際上富含低聚原花青素，在干葉提取物中的含量達到17.3%～20.1%[50-51]。此外，山楂提取物WS 1442已經(jīng)顯示通過抑制肌質/內質網(wǎng)Ca?2+?ATP酶（SERCA）和激活1，4，5-三磷酸（IP3）途徑來增加內皮鈣水平，防止凝血酶誘導的血管屏障功能障礙和隨后的水腫形成[52]。許多臨床試驗已經(jīng)證明，山楂提取物可以是治療NYHA功能Ⅱ類充血性心臟衰竭的有用工具。它也似乎能夠改善脂質代謝[53]。山楂提取物的推薦日劑量為160～900mg（相當于30～169mg表兒茶素或3.5～19.8mg類黃酮），必須服用兩劑或三劑以達到治療效果。在一項隨機臨床試驗的科克倫薈萃分析中得出，與安慰劑相比，山楂治療對最大工作量[WMD（Watt）5.35，95%CI 0.71～10.00，P<0.02，n=380]的生理結果，運動耐量[WMD（Watt x min）122.76，95%CI 32.74～212.78，n=98]和壓力心率產(chǎn)物，心臟氧消耗指數(shù)[WMD（mmHg/min）-19.22，95%CI-30.46～7.98，n=264]更有益。此外，氣短和疲勞也得到改善（WMD-5.47，95%CI-8.68～2.26，n=239）[54]。

這些結果通過對隨機臨床試驗的進一步薈萃分析進行了證實，該評估用了量化的山楂提取物或安慰劑治療的600多位患者的數(shù)據(jù)，活性組的受試者顯示生理結果參數(shù)的改善，特別是在最大工作量（MWL），左心室射血分數(shù)（LVEF）和壓力心率產(chǎn)品增（PHRPI）在50W萬能運動。此外，LVEF的結果與基線無關，而MWL和PHRPI顯示與基線嚴重程度相關。心臟衰竭患者的典型癥狀如減少運動耐力、勞累性呼吸困難、虛弱、疲勞和心悸，隨著積極治療和基線癥狀更嚴重的受試者，其改善情況更多[55]。副作用報告輕度、短暫、不常見，它們包括輕度皮疹、頭痛、出汗、頭暈和胃腸道癥狀。

7?結論

長期以來，山楂一直用于治療CVD、消化不良、感染和癌癥。黃酮被認為是其主要的生物活性成分，但沒有關于山楂的毒性和安全性的足夠的系統(tǒng)數(shù)據(jù)，因此，應更多地研究山楂的毒性和藥代動力學。雖然許多實驗結果驗證了，當山楂單獨使用時，可以顯示出顯著的藥理作用，但重要的是根據(jù)疾病病理生理學的現(xiàn)代概念調查與其他草藥結合的針茅的藥理作用和分子機制。此外，藥物靶向指導和生物活性指導的化學成分的分離和純化以及隨后的藥理作用評估將促進山楂生物活性成分的發(fā)展。詳細調查藥理學、作用分子機制和系統(tǒng)生物學將有助于確定哪些成分有助于其藥理作用及開發(fā)利用。◇

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Research Advancements on Effects of Hawthorn Against Cardiovascular System Diseases

WU Zhan-yi，YOU Lu，LIU Su-wen，CHANG Xue-dong

（Department of Food Engineering，Hebei Normal University of Science and Technology，Qinhuangdao 066604，China）

Abstract：Research advancements of effects of hawthorn on the treatment and the prevention of cardiovascular disease care were reviewed.

Keywords：hawthorn;cardiovascular system disease;pharmacological effect

（責任編輯?李婷婷）