李耀偉 朱晨晨 王志琪 彭蘭 張序晴 曾嶸 任衛(wèi)瓊 鄧凱文

〔摘要〕 附子為溫陽(yáng)之要藥，在中醫(yī)臨床中用于治療不同程度的虛寒證疾病。歷代醫(yī)書(shū)均記載附子有毒或有大毒，臨床使用附子時(shí)，多通過(guò)炮制和配伍以解毒。為闡明中醫(yī)臨床運(yùn)用附子在確保其安全的同時(shí)，如何實(shí)現(xiàn)療效最大化，本文首先對(duì)含有附子的經(jīng)方進(jìn)行了文獻(xiàn)總結(jié)與歸納，在此基礎(chǔ)上探討附子在發(fā)揮不同程度的溫陽(yáng)作用時(shí)，與解毒方法之間的關(guān)聯(lián)，以總結(jié)其規(guī)律。

〔關(guān)鍵詞〕 附子;溫陽(yáng);減毒增效;毒效關(guān)系

〔中圖分類號(hào)〕R28? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.06.024

〔Abstract〕 Radix Aconiti Lateralis Praeparata is an essential medicine for warming Yang， and is used in the clinical practice of traditional Chinese medicine （TCM） to treat different degrees of diseases with deficiency-cold syndrome. Medical books of all dynasties recorded that Radix Aconiti Lateralis Praeparata was toxic or hypertoxic. When Radix Aconiti Lateralis Praeparata was used clinically， it was usually detoxified through processing and combination. In order to elucidate how to maximize the efficacy of Radix Aconiti Lateralis Praeparata and ensure its safety in TCM clinical practice， this paper summarized and concluded the literature of the prescriptions containing Radix Aconiti Lateralis Praeparata， and thereby discusses the relationship between different-degree warming Yang function of Radix Aconiti Lateralis Praeparata and detoxification methods to summarize its rules.

〔Keywords〕 Radix Aconiti Lateralis Praeparata; warming Yang; toxicity reducing and efficacy enhancing; toxicity-efficacy relationship

附子辛、甘，大熱，具有回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛的功效，在中醫(yī)臨床中用于治療不同程度的虛寒證疾病[1]。臨床使用時(shí)，因患者的虛寒程度不同，故附子在治療中發(fā)揮的溫陽(yáng)作用程度也不一致?，F(xiàn)有文獻(xiàn)資料表明，附子發(fā)揮不同程度的溫陽(yáng)作用時(shí)，其用法、炮制以及在方劑中的配伍有一定的規(guī)律性，提示附子的溫陽(yáng)作用很可能與其使用時(shí)的解毒方法有關(guān)[2-3]。

目前，探尋附子藥理作用、作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)研究往往以烏頭堿類物質(zhì)及其變化為切入點(diǎn)[4-5]，而對(duì)烏頭類生物堿與附子的溫陽(yáng)作用及解毒之間的關(guān)聯(lián)性研究較少。故而本文以仲景方中含有附子的方劑作為研究對(duì)象，探究附子發(fā)揮不同溫陽(yáng)作用時(shí)與解毒方法之間的聯(lián)系，以期為指導(dǎo)附子合理使用提供依據(jù)。

1 藥物毒性和附子毒與效

1.1? 古代對(duì)附子毒性的認(rèn)識(shí)

古代對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)可分為3種。第一種，毒即是藥。這種認(rèn)識(shí)雖然不夠成熟，但仍然對(duì)中醫(yī)藥理論產(chǎn)生了較為久遠(yuǎn)的影響，如明代張景岳在《類經(jīng)》中寫(xiě)到：“凡能除病者，皆可稱為毒藥”，按此觀點(diǎn)，附子回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛之功效便是其毒性[6]。隨著中醫(yī)藥理論的發(fā)展，古代醫(yī)家對(duì)藥物毒性的認(rèn)識(shí)更加深入，將藥物的毒性分為廣義和狹義兩個(gè)層次。第二種認(rèn)識(shí)是藥物本身所具有的偏性即為毒性，此乃廣義的毒?！额惤?jīng)》云：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之偏也?！币虼酥兴幎拘詮膹V義而言就是藥物具有的四氣五味中的一種或多種屬性，即其偏性，故而附子辛、甘、大熱之性便是其偏性，即其廣義的毒性[7]。第三種認(rèn)識(shí)是藥物的毒性是對(duì)人體所產(chǎn)生的不良影響及損害，即藥物的狹義之毒?！侗静莩缭分杏涊d服附子可引發(fā)癰毒，爛五臟[8]，這種對(duì)身體的損傷即是附子狹義的毒性。

1.2? 附子毒性的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)藥物毒性的定義更偏向于狹義的毒性?，F(xiàn)代研究表明，附子可抑制呼吸中樞而導(dǎo)致呼吸困難[9];可影響神經(jīng)元細(xì)胞代謝使之缺氧而導(dǎo)致頭暈乏力、身體發(fā)麻，甚至出現(xiàn)休克[10];可損傷心肌細(xì)胞導(dǎo)致心率失常，嚴(yán)重者可因此死亡[11];可導(dǎo)致胎兒畸變，還可損傷腎臟功能，其主要毒性可歸結(jié)為對(duì)心臟、腎臟、胚胎以及神經(jīng)系統(tǒng)功能的損傷[12]。目前的研究主要以附子中的烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿的含量作為衡量其毒性的指標(biāo)[13]，但其毒性的作用機(jī)制尚未完全明確。

2 仲景對(duì)附子溫陽(yáng)功效的應(yīng)用

醫(yī)圣張仲景是使用附子的集大成者，多將其用于治療外感內(nèi)傷及危急重癥，在其著作《傷寒論》[14]和《金匱要略》[15]中，含有附子的方劑共計(jì)三十七首，充分說(shuō)明附子的毒與效是可以把控的。仲景通過(guò)不同的配伍和用法治療不同的疾病，對(duì)后世附子的應(yīng)用具有良好的指導(dǎo)作用。因此本文通過(guò)分析這兩本著作中含有附子的方劑（統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1），以總結(jié)在發(fā)揮不同程度的溫陽(yáng)作用時(shí)，附子的減毒規(guī)律。

2.1? 散寒除濕止痛

人體氣血皆依賴陽(yáng)氣以溫煦推動(dòng)，當(dāng)人體陽(yáng)氣不足，不能衛(wèi)外，則易受寒濕之邪侵襲。寒邪最易傷人陽(yáng)氣，其性收引可使氣機(jī)收斂，腠理毛竅閉塞，筋脈收縮甚至攣急，其性凝滯可使氣血停滯凝結(jié);故而使陽(yáng)氣不能布達(dá)而感到寒冷，氣血不得通行周身，不通則痛，故而傷于寒多痛。寒邪侵犯人體時(shí)易伴隨濕邪，亦可引動(dòng)人體內(nèi)之痰飲水濕，濕邪之性重濁黏滯，阻礙氣血輸布，使得陽(yáng)氣不能布達(dá)，且濕邪為病，日久纏綿易耗傷人體陽(yáng)氣。寒濕之邪均屬陰邪，《黃帝內(nèi)經(jīng)》[16]云：“陰勝則陽(yáng)病”，故仲景常用附子以溫補(bǔ)人體陽(yáng)氣，使得陽(yáng)氣達(dá)于外以驅(qū)逐寒邪，充于內(nèi)增強(qiáng)氣化以除濕，氣血得陽(yáng)氣溫運(yùn)暢行全身而痛止。代表方劑有桂枝附子湯、甘草附子湯等，而其方中使用的為炮附子且需久煎，并配伍以不同的藥物，如甘草、生姜等。

2.2? 補(bǔ)火助陽(yáng)

人體或因年老體衰，或因病致虛，陽(yáng)氣進(jìn)一步耗損，則可累及臟腑。對(duì)于臟腑陽(yáng)虛，中醫(yī)臨床一般選用藥效平和而持久的方劑以治療疾病、改善體質(zhì)。仲景針對(duì)不同的臟腑陽(yáng)虛皆有使用附子的方劑，如桂枝加附子湯、麻黃細(xì)辛附子湯等溫腎陽(yáng)以固表陽(yáng)，治療太少兩感之表證;理中丸加附子可溫脾腎之陽(yáng)虛治療運(yùn)化失司所致的腹痛、嘔吐、泄瀉等證;真武湯、腎氣丸等用于治療腎陽(yáng)虛衰所致的陽(yáng)虛水泛、五更泄瀉等證。而在這些方劑中，均選用炮附子，并配伍以不同的藥物，如甘草、生姜等。在發(fā)揮補(bǔ)火助陽(yáng)功效時(shí)，因附子作用范圍比較寬泛，故而在使用時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確辨證，選擇合適的方劑治療，以發(fā)揮其溫陽(yáng)功效。

2.3? 回陽(yáng)救逆

回陽(yáng)救逆是附子發(fā)揮溫陽(yáng)功效最強(qiáng)的層次，或因外邪太甚，如寒邪直中少陰，損傷心腎之陽(yáng)，人體陽(yáng)氣不能抵抗而大量亡失;或因失治誤治，如傷寒表證汗下失度，津液大虛，陽(yáng)氣隨之而脫;或因人年老體虛或疾病耗傷，累及全身，陽(yáng)氣極度衰微則轉(zhuǎn)變?yōu)橥鲫?yáng)證。對(duì)于此類陰盛陽(yáng)衰、陽(yáng)氣暴脫的危急重癥，仲景在《傷寒論》中創(chuàng)立了干姜附子湯急救，以大辛大熱之生附子急溫心腎之陽(yáng)，輔以辛熱之干姜溫脾陽(yáng)，二者皆為辛熱之品，純陽(yáng)無(wú)陰，合而峻補(bǔ)元陽(yáng)以挽救垂絕之陽(yáng)，即所謂“附子無(wú)姜不熱”。正如《本草求真》[17]所云：“干姜……合以附子同用，則能回陽(yáng)立效?！倍诙冗^(guò)危險(xiǎn)期后，以四逆湯等善后，方以姜附伍以甘緩之甘草，一方面，附子有毒且與干姜配伍，其性過(guò)于燥烈，不宜久服，故以甘草解毒并緩解其峻烈之性;另一方面合以姜附辛甘化陽(yáng)，以和緩之勢(shì)溫補(bǔ)陽(yáng)氣而改善陽(yáng)氣虛衰之證。

3 附子發(fā)揮不同溫陽(yáng)功效時(shí)的解毒

3.1? 煎煮

用于回陽(yáng)救逆時(shí)，仲景選用四逆湯和白通湯等方，其煎煮方法為加水三升，煮取一升二合，分溫二服;用于急救的干姜附子湯，煎煮方法為加水三升，煮取一升，頓服。根據(jù)文獻(xiàn)研究，漢代一升相當(dāng)于現(xiàn)代的200 mL，一合相當(dāng)于現(xiàn)代的20 mL，而煎藥耗水量與時(shí)間關(guān)系大約為10 min左右損失200 mL水[18-19]。故以此推算，用于回陽(yáng)救逆的干姜附子湯、四逆湯等，仲景選用生附子入藥，煎煮時(shí)需加水三升，即用水量約為600 mL，最終煎取一升或一升二合，即約200～240 mL，則煎煮時(shí)間為18～20 min左右。用于補(bǔ)火助陽(yáng)和散寒除濕止痛時(shí)，選用桂枝加附子湯、桂枝芍藥知母湯、附子湯、真武湯等，煎煮時(shí)用水1 200 mL～1 600 mL，煎取400～600 mL左右，其煎煮時(shí)間約為40～50 min。

龔又明等[20]研究表明：烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿在50 ℃下即可發(fā)生水解，100 ℃條件下30 min即可完全水解。由此推測(cè)，附子發(fā)揮溫陽(yáng)作用的程度與煎煮時(shí)間及烏頭類生物堿的分解呈負(fù)相關(guān)。

3.2? 炮制

炮制是緩解藥物毒性的常用方法，統(tǒng)計(jì)方劑中有29次使用炮附子。臨床常用的附子炮制法以下3種：藥典法（沙燙法）、蒸制法和炒制法。文獻(xiàn)表明以上3種方法均能有效降低雙酯型生物堿的含量，其降解率最高可達(dá)88.6%[21]。上述炮制方法的主要減毒環(huán)節(jié)有：（1）直接降低烏頭類生物堿：通過(guò)浸泡、漂洗，附子所含的多種水溶性生物堿被破壞、流失，其總生物堿含量可下降80%以上;（2）結(jié)構(gòu)改變：烏頭堿類成分其結(jié)構(gòu)上8位乙?；恢脫Q為脂肪酰基而變成酯型生物堿;（3）分解：烏頭堿在加工炮制過(guò)程中逐步水解為醇胺類烏頭原堿類生物堿，雙酯型生物堿含量降低而單酯型生物堿含量增高[22]。而張仲景以生附子回陽(yáng)救逆，并未使用炮附子。據(jù)此推論，附子回陽(yáng)救逆的物質(zhì)基礎(chǔ)可能為其所含的雙酯型生物堿，特別是烏頭屬類生物堿，這既與文獻(xiàn)報(bào)道的烏頭屬類生物堿既是有毒成分也是有效成分相符[23]，也與附子的偏性即其“毒性”，是其溫陽(yáng)功效之基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)一致。

3.3? 藥對(duì)配伍

3.3.1? 附子干姜? 張仲景用附子回陽(yáng)救逆時(shí)，以生附子干姜為主要藥對(duì)。實(shí)驗(yàn)研究表明，附子與干姜合煎可明顯增加藥液中烏頭堿的含量[24];而生附子與干姜合煎，烏頭堿含量升高程度最為明顯[25];此結(jié)果可佐證附子回陽(yáng)救逆的主要物質(zhì)是烏頭堿。有研究認(rèn)為，干姜之所以能使藥液中烏頭堿含量增加，是因?yàn)槠渲泻械母叻肿踊衔锟梢孕纬赡z體溶液一方面減少烏頭堿在煎煮過(guò)程中的分解，同時(shí)具有一定的增溶作用[26]。然而也有實(shí)驗(yàn)表明，干姜水溶性組分在增加附子中烏頭堿類生物堿的溶出的同時(shí)，不僅明顯降低次烏頭堿的含量，而且烏頭堿和次烏頭堿的總量也減少，這可能是附子干姜配伍減毒增效的機(jī)制之一[27]。因此，對(duì)于如何科學(xué)指導(dǎo)附子干姜的配伍，還需要更深入的研究和探索。

3.3.2? 附子甘草? 在仲景含有附子方劑中，配伍甘草的就有二十二方。甘草，味甘能緩，多用于調(diào)和藥性和解毒?，F(xiàn)代研究主要以附子甘草合煎液中雙酯型生物堿的含量和甘草有效成分在體內(nèi)對(duì)附子毒性的拮抗作用來(lái)探討附子甘草配伍的科學(xué)內(nèi)涵[28]。

目前，多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)附子和甘草的合煎液中雙酯型生物堿的含量要顯著低于附子的單煎液[29]。有研究者認(rèn)為，甘草中所含的甘草酸含多個(gè)羧基，可與附子中的多種生物堿（包括烏頭堿）發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)生成沉淀，從而降低藥液中雙酯型生物堿的含量[30]。但是，也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甘草酸、甘草次酸與附子同煎，會(huì)使煎液中的雙酯型生物堿含量增高，而附子與甘草的合煎液中雙酯型生物堿含量明顯降低[31]，這提示甘草中可解附子之毒的成分也可能與甘草酸或甘草次酸無(wú)關(guān)。另有研究表明，甘草中的甘草黃酮也含有多個(gè)羥基，可與附子中的生物堿發(fā)生沉淀反應(yīng)，也可能是一種解毒機(jī)制[32]。

除了降低烏頭堿的含量之外，甘草還可通過(guò)影響烏頭堿類物質(zhì)在體內(nèi)的代謝。甘草酸在體內(nèi)水解產(chǎn)生的葡萄糖醛酸可與含有羥基的烏頭堿發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為低毒或無(wú)毒的葡萄糖醛酸絡(luò)合物，經(jīng)尿液排出而發(fā)揮解毒作用。有學(xué)者采用Caco-2細(xì)胞模型，研究附子甘草配伍后其有毒成分在體內(nèi)的代謝情況，結(jié)果表明配伍甘草后次烏頭堿的表觀滲透系數(shù)明顯減小，證實(shí)甘草確實(shí)有在體內(nèi)拮抗烏頭堿類物質(zhì)毒性的作用[33]。

4 附子溫陽(yáng)作用與解毒方法的關(guān)聯(lián)

從以上論述可見(jiàn)，仲景在使用附子發(fā)揮不同層次的溫陽(yáng)作用時(shí)，其用法是有一定規(guī)律的。在發(fā)揮回陽(yáng)救逆功能時(shí)以生附子干姜藥對(duì)為主，急救時(shí)使用干姜附子湯，急煎頓服;由于附子、干姜組合能夠提高烏頭屬類生物堿的含量，附子、甘草組合能夠降低烏頭屬類生物堿的含量，而干姜附子湯不配伍解毒之甘草，且短時(shí)間煎煮減少烏頭堿的分解，現(xiàn)代研究表明，干姜附子湯可迅速使離體蛙心搏動(dòng)頻率加快、搏動(dòng)幅度增強(qiáng)，而四逆湯產(chǎn)生的效應(yīng)遲于且弱于干姜附子湯[34]，由此說(shuō)明，干姜附子湯回陽(yáng)救逆功效更強(qiáng)烈迅速。因此，可以推斷附子在發(fā)揮回陽(yáng)救逆功效時(shí)可能與其有毒成分烏頭屬類生物堿的含量呈正相關(guān)，印證了附子的“毒”與“效”是相關(guān)的。

當(dāng)陽(yáng)氣來(lái)復(fù)后，即用四逆湯善后治療[35]。方中加入甘草后降低了附子中雙酯型生物堿的含量，而溫陽(yáng)作用也相比于干姜附子湯有所下降，但其作用更加平穩(wěn)、持久。

在發(fā)揮附子補(bǔ)火助陽(yáng)和散寒止痛功效時(shí)，用炮附子并配伍甘草，且通過(guò)久煎來(lái)降低雙酯型生物堿的含量，故而其溫陽(yáng)作用相比于干姜附子湯、四逆湯等方更弱，藥性更為緩和。

綜上所述，附子的溫陽(yáng)作用可能與烏頭堿類物質(zhì)有關(guān)，且附子在方中發(fā)揮的溫陽(yáng)作用程度也與烏頭堿類物質(zhì)含量呈正相關(guān)，故解附子之毒和附子發(fā)揮其溫陽(yáng)作用是呈負(fù)相關(guān)的。因此，臨床使用時(shí)，通過(guò)炮制、煎煮、配伍等方式以調(diào)控附子中毒性成分的含量，很可能正是調(diào)節(jié)其發(fā)揮不同程度溫陽(yáng)作用的基礎(chǔ)。

5 評(píng)述與展望

附子作為溫陽(yáng)要藥，系大辛大熱之品。因其藥性峻猛，且在臨床使用中出現(xiàn)過(guò)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，致使許多醫(yī)家對(duì)其態(tài)度褒貶不一。對(duì)于越嚴(yán)重的陽(yáng)虛證，附子應(yīng)發(fā)揮更強(qiáng)的溫陽(yáng)作用，而現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也顯示在干姜附子湯等方劑中，可檢測(cè)出更高的有毒成分烏頭類生物堿。故而筆者認(rèn)為，附子“溫陽(yáng)”的有效成分很可能是附子中的有毒成分烏頭屬類生物堿，這與中醫(yī)理論中“毒”即為“藥”的認(rèn)識(shí)一致。

復(fù)方是中醫(yī)用藥的主要形式和特色，發(fā)揮復(fù)方中每一味藥的最大功效，是臨床工作者始終追求的目標(biāo)。對(duì)于附子的臨床使用，應(yīng)將臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相結(jié)合，探索總結(jié)附子的用藥規(guī)律，以此為指導(dǎo)，首先明確診斷，以附子相應(yīng)形式（生附子或炮附子）入藥，合理配伍，規(guī)范劑量，以期達(dá)到“增效減毒”的目標(biāo)。

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