張珈寧 任天星 李浩鵬 白康康 劉雨菲 袁發(fā)滸

【摘 要】抑郁癥是最常見的精神疾病之一，影響高達7%的人口?，F(xiàn)有幾種與抑郁癥病理機制相關(guān)的假說，包括單胺缺乏，應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)，神經(jīng)元可塑性缺陷，炎癥，遺傳基因多態(tài)性和家族史等。目前，有越來越多的證據(jù)支持腸道微生物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，特別那些與壓力有關(guān)的反應(yīng)，近幾十年來，歐洲和其他地區(qū)的飲食模式經(jīng)歷了成分上的巨變——紅肉，高脂肪食物和精制糖的攝入量顯著增加。另一方面，地中海飲食習(xí)慣的人群患抑郁率較低，最近的研究表明，地中海飲食可能具有抗抑郁作用，所以本文主要分析腸道在抑郁癥中的作用機制以及膳食營養(yǎng)素是如何通過腸道影響抑郁癥的。

1 機制：腦腸微生物通訊

有人認為腸道微生物與大腦之間的交流是一個盲區(qū)，我們對它的理解有限。然而，這可能被視為對當(dāng)前知識狀態(tài)的過度悲觀分析。我們知道，腦-腸-微生物群軸是一種雙向通信系統(tǒng)，即腸道微生物能夠與大腦進行通信，而大腦也可以與腸道進行交流。盡管幾十年來腦-腸通訊一直是研究的主題，但在最近才提出將腸道微生物作為這種背景下的重要載體進行探索。

信號傳遞的機制是復(fù)雜的，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和代謝途徑。臨床前研究表明，迷走神經(jīng)是外周腸道微生物與中樞介導(dǎo)的行為效應(yīng)之間的基本神經(jīng)傳播途徑，正如迷走神經(jīng)切除術(shù)后，中樞鼠李糖乳桿菌（JB1）效應(yīng)的消除所證明的那樣。流行病學(xué)研究表明，接受迷走神經(jīng)切斷術(shù)治療消化性潰瘍的患者隨其年齡的增長，患帕金森病的風(fēng)險降低。腸道微生物群還通過改變前體水平來調(diào)節(jié)大腦單胺類物質(zhì)，如血清素。例如，長雙歧桿菌菌株35624已被證明可增加血漿色氨酸的水平，從而影響中樞五羥色胺。色氨酸是血清素的氨基酸前體，人腦的儲存能力有限，因此需要從外圍不斷供應(yīng)。這種供應(yīng)源自飲食和一些可以合成該分子的腸道雙歧桿菌。

許多腸道細菌可以合成和釋放神經(jīng)遞質(zhì)。乳桿菌和雙歧桿菌屬產(chǎn)生γ-氨基丁酸;隱孢子蟲，芽孢桿菌和酵母菌屬產(chǎn)生去甲腎上腺素;念珠菌，鏈球菌，隱孢子蟲和腸球菌屬可以產(chǎn)生五羥色胺;芽孢桿菌可以產(chǎn)生多巴胺;而乳桿菌可以產(chǎn)生乙酰膽堿。這些腸道來源的神經(jīng)遞質(zhì)可以穿過腸壁的粘膜層，盡管它們不太可能直接影響大腦的化學(xué)反應(yīng)。即使他們進入血流（尚未證實），他們也不能穿過血腦屏障。因此，它們對大腦功能的影響最有可能通過局部作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)生。短鏈脂肪酸（SCFA），包括乙酸，丙酸和丁酸，是腸道微生物活動的代謝產(chǎn)物，是一種豐富的能源。它們可以通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮中樞作用。

腦腸通訊的另一種途徑是免疫系統(tǒng)——通過細胞因子發(fā)出信號。在腸道水平產(chǎn)生的這種分子可以通過血流傳播到大腦。然而，在正常的生理情況下，它們不會越過血腦屏障，但是有越來越多的證據(jù)支持它們發(fā)出的信號穿過血腦屏障并影響大腦區(qū)域，如下丘腦室旁核和室周缺乏血腦屏障的器官。如果細胞因子白介素1和白介素6的血漿水平通過感染升高或以其他方式激活核心應(yīng)激系統(tǒng)，則引起皮質(zhì)醇的釋放。這被認為是壓力系統(tǒng)最有效的激活機制，并且與抑郁癥等疾病密切相關(guān)。

2 抑郁癥與腸道的關(guān)系

越來越多的證據(jù)表明，抑郁癥等一些精神疾病可能與腸道生態(tài)失調(diào)有關(guān)，即微生物失調(diào)。

萊特 （Lyte）等人發(fā)現(xiàn)，以微小的亞臨床劑量口服灌胃病原體空腸彎曲桿菌，會導(dǎo)致嚙齒動物的焦慮型行為。最近發(fā)表的流行病學(xué)分析支持腸道感染和焦慮之間的聯(lián)系。布魯赫以前瞻性地確定腸道感染與遠期焦慮癥發(fā)作之間的關(guān)系。在研究人群中，有2577名受試者有腸道感染，4239名患者隨后開始出現(xiàn)焦慮癥。試驗表明，腸道感染與隨后的焦慮癥的比值比顯著增加有關(guān)。這項主要的流行病學(xué)研究為腸道感染與焦慮發(fā)展之間的聯(lián)系提供了可靠的證據(jù)。Mahony等人在大鼠抑郁癥的母體分離模型中研究了腸道微生物群。他們報告了這些動物皮質(zhì)酮的升高，以及促炎細胞因子的增加和腸道微生物多樣性的減少。在愛爾蘭進行的一項研究中，抑郁患者皮質(zhì)醇輸出增加，糞便微生物豐富度降低，令人驚訝的是，當(dāng)大鼠接受抑郁患者的人源化微生物群時，與健康對照相比，他們從行為和免疫的角度發(fā)展為抑郁表型。

3 飲食與抑郁癥

3.1飲食與微生物群

低質(zhì)量的飲食可能會導(dǎo)致抑郁癥中可以觀察到微生物群的改變。減少膳食多樣性與減少必需營養(yǎng)素的攝入量可以減少特定微生物生長底物的可用性，這可能導(dǎo)致抑郁癥的腸道生態(tài)失調(diào)。近幾十年來，歐洲和其他地區(qū)的飲食模式經(jīng)歷了重大的成分變化，紅肉，高脂肪食物和精制糖的攝入量增加。飲食的這種“西化”加上久坐的生活方式導(dǎo)致腸道微生物群的改變，這可能至少部分地導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)病率增加，例如心血管疾病，肥胖癥，炎性腸病和抑郁癥。如果我們要提高食物的營養(yǎng)價值并積極影響心理健康，我們需要更全面地了解食物和微生物群之間的生物相互作用。許多人類研究已經(jīng)評估了飲食對腸道微生物群的影響，但它們受到控制潛在混雜變量的困難的限制，尤其是生活方式行為。研究受到以下事實的限制：微生物群是從糞便樣品中測序的，其不提供各種腸區(qū)域中微生物群的細節(jié)?？紤]到這些限制，我們學(xué)到了一些與飲食模式和微生物群組成有關(guān)的有用教訓(xùn)。

3.2地中海飲食

越來越多的證據(jù)認為低質(zhì)量飲食是導(dǎo)致嚴(yán)重抑郁癥的一個危險因素。流行病學(xué)研究表明，地中海飲食人群的抑郁癥患病率較低。富含水果，蔬菜，谷物和魚類等成分的飲食似乎可以預(yù)防抑郁癥，而高度加工食物和含糖量高的食物則容易導(dǎo)致抑郁。

但是，以上這些結(jié)論所依據(jù)的數(shù)據(jù)在很大程度上是觀察性的。缺乏適當(dāng)控制的研究。地中海飲食的積極影響可能是通過腸道微生物群-腦軸介導(dǎo)的，但也尚未得到明確證實。

澳大利亞最近的一項研究使用隨機對照試驗設(shè)計來研究飲食計劃治療重度抑郁癥的療效。結(jié)合膳食支持，側(cè)重于使用改良后的地中海飲食來改善飲食質(zhì)量，與社會支持控制條件進行比較。招募了67名滿足重度抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)并且評分為75或更低的患者，在膳食篩查工具中可能得分為104，這一分數(shù)表明基線飲食不良。如果患者接受抗抑郁藥物治療或接受心理治療，他們需要在進入研究前至少2周進行相同的治療。飲食干預(yù)組在基線和12周之間的抑郁評分顯著高于社會支持對照組。總體而言，該試驗的結(jié)果表明改善飲食可能是治療抑郁癥的有用策略，或者至少作為常規(guī)療法的輔助手段。

Forsyth及其同事的另一項研究得出了類似的結(jié)論。此外，越來越多的證據(jù)支持這樣的觀點，即飲食影響健康的方式一般是由腸道微生物群調(diào)節(jié)。如果我們假設(shè)地中海飲食對預(yù)防和抑郁癥的治療有效，那么這種飲食的哪些成分會調(diào)節(jié)這些影響呢？

3.3多不飽和脂肪酸

大腦富含脂質(zhì)，主要有復(fù)雜的極性磷脂，鞘脂，神經(jīng)節(jié)苷脂和膽固醇[27]。它們涉及神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)和生理學(xué)。腦中的甘油磷脂含有高比例的多不飽和脂肪酸（PUFA），其衍生自必需脂肪酸，亞油酸和α-亞麻酸。腦中的主要多不飽和脂肪酸是二十二碳六烯酸（DHA），來自ω3脂肪酸，α-亞麻酸?；ㄉ南┧岷投妓南┧峋鶃碜驭?脂肪酸，亞油酸。

Omega-3脂肪酸來源于魚油，并且有相當(dāng)多的流行病學(xué)證據(jù)表明，飲食中富含魚類的人，心血管疾病發(fā)病率低于其他飲食。最近，人們關(guān)注的焦點是ω-3脂肪酸對抑郁癥的影響。研究表明，魚類消費量較高的國家抑郁率較低。然而，最近幾十年的許多歐洲國家中，ω-3多不飽和脂肪酸的攝入量隨著ω-6多不飽和脂肪酸攝入量的增加而下降。Hibbeln是最早展示ω-3多不飽和脂肪酸在心理健康中的重要性的人之一：在一項跨國研究中，他發(fā)現(xiàn)全球魚類消費與抑郁癥患病率呈顯著負相關(guān)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者血漿中ω-6 /ω-3比值發(fā)生改變，紅細胞磷脂改變。在死后腦組織中，抑郁癥患者的眶額皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了較低的DHA水平。

Nemets及其同事研究了22名對抗抑郁治療無效的抑郁癥患者[35]。 該研究設(shè)置平行組，雙盲設(shè)計，其中二十碳戊酸（EPA）或安慰劑被添加到正在進行的抗抑郁藥中。 在治療的第3周，發(fā)現(xiàn)ω-3與安慰劑相比具有顯著作用。 Peet等。 研究了70例抗抑郁治療中EPA的作用[36]。 患者隨機接受安慰劑或EPA，劑量為每天1，2或4克，持續(xù)12周。 他們在整個過程中繼續(xù)服用抗抑郁藥。 接受EPA的52名患者中有46名和接受安慰劑的18名患者中的14名完成了12周的研究。 每天1g組顯示出比安慰劑組顯著更好的結(jié)果。

DHA的結(jié)果尚無定論。 36名患有嚴(yán)重抑郁癥的受試者接受DHA（2 g/d）治療6周，與安慰劑治療組相比，蒙哥馬利 - 阿斯伯格抑郁評定量表評分沒有差異。許多沒有適當(dāng)控制的開放標(biāo)簽研究報告了它的益處。鑒于缺乏安慰劑對照，需要謹慎對待這些結(jié)果。

3.4益生菌

我們一直都知道發(fā)酵食品對健康有益處，但直到最近才將這種益處擴展至心理健康方面。目前對益生菌的療效進行了許多聲明，但是大多數(shù)沒有通過嚴(yán)格的安慰劑對照研究證實。心理生物被定義為當(dāng)攝入足量時具有積極的心理健康益處的細菌。

已經(jīng)建立益生菌益處的一個治療領(lǐng)域是常見的胃腸病癥IBS。幾項安慰劑對照研究表明，雙歧桿菌在治療該病癥方面非常有效。鑒于高達40%的IBS患者伴有抑郁癥并且許多雙歧桿菌具有抗炎活性，益生菌與抑郁癥是相關(guān)的。

使用益生菌治療抑郁癥的主要原因在于它們抑制抑郁癥促炎成分的潛能。益生菌/心理生物能改變這種異常免疫學(xué)嗎？結(jié)果顯示，IBS中的雙歧桿菌將平衡從促炎細胞因子轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡准毎蜃拥姆磻?yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過雙歧桿菌治療，抗炎IL-10增加，促炎性IL-12活性降低。據(jù)報道，嗜酸乳桿菌也有類似的發(fā)現(xiàn)。

有幾種用于藥物開發(fā)的抑郁癥動物模型。使用母系分離模型，發(fā)現(xiàn)長雙歧桿菌35624使行為正?；⒔档推べ|(zhì)酮水平。這可能表明特異性雙歧桿菌菌株具有抗抑郁作用。

在最近的一項研究中，Benton及其同事使用安慰劑對照設(shè)計來檢驗益生菌對健康社區(qū)受試者情緒的影響。招募了一百三十二名平均年齡為62歲的受試者。在三周的時間內(nèi)，他們每天食用含有益生菌或安慰劑的牛奶。在基線和治療10和20天后評估情緒。那些將他們的情緒評為基線最差的人在研究結(jié)束時一般都體現(xiàn)了益生菌帶來的改善。安慰劑沒有注意到這種改善。

評估了妊娠期和產(chǎn)后給予鼠李糖乳桿菌HN001對產(chǎn)后抑郁和焦慮癥狀的影響。 212名女性被隨機分配到HN001，211名被隨機分配到安慰劑組。接受HN001治療的女性在產(chǎn)后期間抑郁和焦慮得分顯著降低。結(jié)果強烈支持這樣的觀點，即心理生物可以防止產(chǎn)后癥狀的出現(xiàn)。這是迄今為止文獻中最好的人類干預(yù)研究。

3.5益生元/纖維素

益生元是由微生物群代謝的纖維，能夠提高雙歧桿菌等有益細菌的水平。益生元存在于芹菜，菊芋，大蒜等蔬菜中。許多小型臨床對照試驗評估了某些益生元對心理效果的療效，結(jié)果令人滿意。 Schmidt及其同事證明，在健康志愿者中，補充半乳糖寡糖（GOS）益生元3周能刺激雙歧桿菌生長，這顯著減少了皮質(zhì)醇反應(yīng)的激活，這種壓力相關(guān)的激素與焦慮和抑郁有很強的聯(lián)系。

這些結(jié)果表明，通過益生元攝入塑造微生物群組成可能會影響行為結(jié)果。在人類中，益生元補充反式GOS不僅可以增強雙歧桿菌的生長，改善腹脹癥狀，而且可以顯著降低IBS患者的焦慮評分。

高纖維飲食與抑郁癥癥狀出現(xiàn)較少有關(guān)。當(dāng)通過纖維來源進行分析時，總纖維含量較高的飲食（每天超過27克），蔬菜和面包/谷物（主要是全谷物）的纖維含量分別降低了42%，46%和41%有抑郁癥狀發(fā)生的可能性。在一項針對美國成年人的研究中，大量攝入全谷物與較低的抑郁評分正相關(guān)，并且日本女性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，全谷物攝入量與抑郁評分呈負相關(guān)。

3.6多酚

多酚是植物中廣泛存在的生物活性分子。它們大致分為黃酮類和非黃酮類。 紅葡萄酒中發(fā)現(xiàn)的白藜蘆醇具有強效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。在抑郁癥的動物模型中，已經(jīng)顯示可以減少抑郁型行為，同時減弱皮質(zhì)酮和促炎細胞因子的釋放。它還具有通過去乙?；钙鹱饔玫目寡趸钚?，已知其被微生物群代謝并影響腸道中的厚壁菌/擬桿菌比例。多酚天然產(chǎn)物中姜黃素具有多種生物學(xué)和藥理學(xué)特性。與安慰劑組相比，發(fā)現(xiàn)姜黃素可降低抑郁患者的唾液皮質(zhì)醇水平。最近的數(shù)據(jù)也表明對增加腸道微生物多樣性的影響。

3.7蛋白質(zhì)

地中海飲食傳統(tǒng)上攝入適量的紅肉，大量攝入紅肉可能會產(chǎn)生促炎作用。 最近對肉類消費的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與消費相關(guān)的抑郁風(fēng)險略高。高度加工的肉類可能會產(chǎn)生特別負面的影響。

4 展望

抑郁癥是一種多因素導(dǎo)致的疾病，需要綜合多種因素加以治療?？梢韵胂螅磥淼木癫W(xué)家和心理治療師會開出特殊的飲食處方來解決精神疾病患者的特定營養(yǎng)不足，平衡腸道菌群，減少慢性炎癥，優(yōu)化藥理學(xué)和心理治療的效果。

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