董興剛 安增梅

摘要 糖尿病已經(jīng)是導致我國慢性腎臟病的第一位原因，但是迄今為止仍無治療糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）的有效藥物，近40年來臨床采用雷公藤治療DN取得可喜成果，雷公藤多苷（Tripterygiumwilfordii Glycosides，TWG）治療DN蛋白尿、降低尿蛋白的程度比血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI）更加有效，TWG亦可與ACEI聯(lián)合用于DN的治療。在一定的劑量范圍內，TWG的療效隨用藥劑量的增加而增強，但由于TWG的毒性問題，應注意其使用劑量、療程。

關鍵詞 糖尿病腎病;雷公藤多苷;血管緊張素轉換酶抑制劑;中藥治療;綜述;蛋白尿;慢性腎臟病;隨機對照

Abstract Diabetes mellitus is a leading cause of chronic kidney disease in China，but so far there is no effective drug for the treatment of diabetic nephropathy（DN）.Nearly 40 years of clinical use of Radix Tripterygii Wilfordii in the treatment of DN has achieved gratifying results.When treating DN proteinuria with tripterygium wilfordii glycosides（TWG），its degree of reducing proteinuria is more effective than that of angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）.TWG can also be combined with ACEI for the treatment of DN.In a certain dose range，the therapeutic effect of TWG is enhanced with the increase of dosage.However，due to the toxicity of TWG，the dosage and course of treatment should be paid attention to.

Key Words Diabetic nephropathy; Tripterygium wilfordii glycosides; Angiotensin converting enzyme inhibitor; Treatment of Chinese materia medica; Review; Proteinuria; Chronic kidney disease; Randomized controlled

中圖分類號：R255.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.064

近年來，我國的糖尿病的發(fā)病率急速增加，根據(jù)北京大學附屬第一醫(yī)院[1]報道2010—2015年間入住我國全國范圍的住院患者中，糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）和慢性腎小球腎炎住院人數(shù)百分比分別為1.10%和0.75%，該結果表明，糖尿病已經(jīng)是導致我國慢性腎臟病的第1位原因。DN是糖尿病患者最重要的并發(fā)癥之一。目前已成為終末期腎臟病的第1位病因。由于其存在復雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到終末期腎臟病，往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手，因此加強對DN的防治研究非常重要。

1 雷公藤治療DN的臨床應用現(xiàn)狀

近40年來采用雷公藤治療DN取得可喜成果，經(jīng)查閱文獻，自1979—2017年可供分析的臨床治療觀察資料共370余篇，其中10篇已作了Meta分析[1-10]，相關16篇[11-26]以隨機對照研究為主的論文現(xiàn)作一分析，DN均符合WHO（1999年）糖尿病診斷標準及中華中醫(yī)藥學會腎病分會制定的DN診斷標準進行診斷[3-4]。在1996—2017年研究的跨度里，系統(tǒng)觀察了648例DN，一般需治療1～3個療程（每8周為1個療程），分別采用各種制劑的雷公藤，見表1，其中580例（89.5%）單獨應用雷公藤制劑，68例（10.5%）合并應用中藥煎劑或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等。治療結果：其中553例取得不同程度的療效，總有效率為85.3%，顯效265例，顯效率40.9%，通常1～2周見效，1～2個月達到顯著療效，觀察期2～5年不等。治療后患者主觀癥狀，客觀體征及相關實驗室檢查均有不同程度的改善。見表1。

1.1 癥狀及體征的改善情況 治療后患者的水腫、泡沫尿、乏力、腰酸、高血壓等主客觀癥狀均有不同程度改善，高血壓的改善可能與患者同時服用降壓藥物也相關。見表2。

1.2 一般實驗室指標的改善情況 治療后尿蛋白陽性、尿糖陽性、尿隱血陽性和鏡下紅細胞增多等均有較好的改善。見表3。

1.3 主要實驗室指標的改善情況 治療后24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2-MG、血漿白蛋白的異常均具有較好的改善。治療后空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清肌酐、血尿素氮、血胱抑素C、低密度脂蛋白的異常均無明顯影響。見表4。

1.4 關于雷公藤治療DN療效的Meta分析 為了系統(tǒng)評價雷公藤多苷治療DN的療效及安全性，使用RevMan5.0.7軟件進行Meta分析用雷公藤制劑單獨或聯(lián)合其他藥物治療DN的文獻[7]，共12個隨機對照試驗[17，27-37]，含DN患者862例，Meta分析結果顯示：雷公藤多苷在降低DN患者24 h尿蛋白、24 h尿白蛋白排泄率上優(yōu)于常規(guī)治療;雷公藤多苷對DN患者血肌酐水平、內生肌酐清除率的影響與常規(guī)治療比較，差異無統(tǒng)計學意義;雷公藤多苷對DN患者血脂、血壓的影響因納入研究較少，論證強度較低，不能確定;治療期間尚未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。結論是雷公藤多苷可能是一種相對安全和有效治療DN的藥物。

12篇文獻的隨機對照研究中，雷公藤多苷組458例，其中有不同程度療效的420例;對照組治療對象404例，其中有不同程度療效的311例，提示雷公藤聯(lián)合治療的優(yōu)越性。見表5。

1.5 激素的應用問題 本文系統(tǒng)觀察的DN中，有580例（89.5%）未用激素，合并應用激素者68例（10.5%），在入選的病例中，病情或蛋白尿治療不佳時，激素原劑量不變，加用雷公藤觀察，待病情穩(wěn)定后逐步遞減或停用激素。激素應用、遞減、增量及停用情況：在68例合并應用激素的DN患者中，經(jīng)治療后有41例（60.3%）停用激素，24例（35.3%）遞減激素，實際約96%的病例自應用雷公藤后遞減了激素，3例未能獲得遞減。

雷公藤制劑和糖皮質激素比較，在血糖控制方面存在明顯優(yōu)勢;和環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素等比較，不良反應相對較小，安全性高。故在滿足用藥指征、排除禁忌證的前提下，雷公藤制劑是治療蛋白尿的理想選擇。

1.6 不良反應 雷公藤多苷的不良反應主要是骨髓抑制、肝損害及性腺損害等。未發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷引起DN患者嚴重不良反應的報道。肝功能異常是治療中最常見的不良反應，一般常出現(xiàn)轉氨酶輕度升高，不超過正常值的2.5倍，發(fā)生率為5%～8%，在減量或加服保肝藥后可恢復;個別可能出現(xiàn)轉氨酶嚴重升高，超過正常值的2.5倍，停用雷公藤多苷并給予保肝藥物治療后也可恢復正常。患者可出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道反應，發(fā)生率為2%～12%，均能耐受無需減量，可自行緩解或給予對癥治療。多數(shù)臨床研究未出現(xiàn)患者白細胞變化，個別實驗出現(xiàn)1～2例白細胞下降，停藥后可恢復正常。雷公藤多苷可使女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，發(fā)生率最高可超過50%，但服用調經(jīng)中藥后月經(jīng)均恢復。雷公藤制劑存在對肝腎功能、生殖系統(tǒng)、骨髓的毒性作用，故使用雷公藤期間需注意保護肝腎、生殖及血液系統(tǒng)。

2 討論

雷公藤治療DN取得了較好的臨床療效，尤其在減少尿蛋白排泄方面具有顯著療效;雷公藤可以單獨運用，也可以聯(lián)合激素或其他免疫抑制劑運用，雷公藤多苷治療DN蛋白尿，降低尿蛋白的程度比ACEI、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）更加有效[38]。雷公藤多苷也用于DN腹膜透析患者，能有效地減少尿蛋白。雷公藤多苷亦可與ACEI或ARB聯(lián)合用于DN的治療。

在一定的劑量范圍內，雷公藤多苷的療效隨用藥劑量的增加而增強。但由于雷公藤多苷的毒性問題，應注意其使用劑量、療程。上世紀80年代，早期雷公藤多采用生藥10～30 g/d水煎劑，之后用雷公藤多苷片60 mg/d，到了上世紀90年代，胡偉新等[39]首先提出以雙倍劑量的雷公藤多苷片（2 mg/kg/d）治療，結果發(fā)現(xiàn)雙倍劑量的雷公藤多苷片可迅速緩解（4周內）腎病綜合征癥狀和蛋白尿，包括激素無效病例;在雙倍劑量雷公藤多苷片方案后，又有間隙療法，即4周雙倍劑量后改2 mg/kg/d，服2周停2周，交替進行，用這種“頓挫”方式進行維持治療，可降低復發(fā)率、減少不良反應。文獻[40-41]顯示雷公藤多苷單用或與ACEI、ARB合用的常用劑量為60～120 mg/d，療程以3～6個月為主。

雷公藤多苷的治療機制是通過其抗炎作用，抑制炎性反應細胞和炎性反應因子，從而改善腎臟病理變化，保護足細胞，減少尿蛋白[41-42]。雷公藤多苷治療DN的療效已被多個臨床實驗證實。但是，目前已有的臨床研究樣本數(shù)較少，隨訪時間較短。如果能夠通過大樣本、多中心、高質量、隨訪時間長的臨床研究進一步驗證其有效性和安全性，雷公藤多苷可能成為治療DN的常規(guī)藥物。

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（2018-03-08收稿 責任編輯：芮莉莉）