朱岳鑫 黃雨思 陳慧婷 張蕾 李旸 鄒子元 曾慶春 許頂立

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)單用抗血小板治療方案對(duì)比雙聯(lián)抗血小板治療方案治療經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVI）后短期并發(fā)癥的有效性和安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)中心、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)及中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，檢索時(shí)限為自建庫(kù)時(shí)起至2019年1月，收集單用抗血小板治療方案對(duì)比雙聯(lián)抗血小板治療方案治療TAVI后短期并發(fā)癥有效性（術(shù)后30 d全因死亡率、30 d腦卒中發(fā)生率及30 d心肌梗死發(fā)生率）與安全性（術(shù)后30 d出血事件發(fā)生率）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）與觀察性研究，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取后并采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0（RCT）和紐卡斯?fàn)?渥太華（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表（觀察性研究）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入3項(xiàng)RCT和7項(xiàng)隊(duì)列研究，合計(jì)3 188 例患者。Meta分析結(jié)果顯示，單用抗血小板治療組患者TAVI后30 d全因死亡率[OR=0.48，95%CI（0.32，0.73），P<0.001]、30 d出血事件發(fā)生率[OR=0.43，95%CI（0.30，0.59），P<0.001]顯著低于雙聯(lián)抗血小板治療組的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組患者術(shù)后30 d腦卒中發(fā)生率[OR=0.63，95%CI（0.38，1.06），P=0.08]、30 d心肌梗死發(fā)生率[OR=1.09，95%CI（0.46，2.59），P=0.85]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：?jiǎn)斡每寡“逯委煼桨笇?duì)比雙聯(lián)抗血小板治療方案可降低TAVI后30 d全因死亡率和30 d出血事件發(fā)生率。

關(guān)鍵詞 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)；抗血小板；阿司匹林；氯吡格雷；雙聯(lián)；單用；Meta分析

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Single or Dual Antiplatelet Therapy for Short-term Complications after Transcatheter Aortic Valve Implantation

ZHU Yuexin，HUANG Yusi，CHEN Huiting，ZHANG Lei，LI Yang，ZOU Ziyuan，ZENG Qingchun，XU Dingli（State Key Laboratory of “Organ Failure Prevention and Treatment”， the First College of Clinical Medicine， Southern Medical University/Dept. of Cardiovascular Medicine， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate effectiveness and safety of single antiplatelet therapy （SAPT） versus dual antiplatelet therapy （DAPT） on short-term complications after transcatheter aortic valve implantation （TAVI）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane clinical controlled trials registry， Web of Science， CNKI， Wanfang database， CBM and Chinese Clinical Trial Registry， RCTs and observational studies about effectiveness （all-cause mortality， incidence of stroke and incidence of myocardial infarction 30 days after operation） and safety （the incidence of bleeding events at 30 days after operation） of SAPT versus DAPT on short-term complications of TAVI were collected during the date of database establishment to Jan. 2019. After data extraction of included studies and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0 （for RCT） and the Newcastle-Ottawa Scale （NOS） （for observational studies）， Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 3 RCTs and 7 cohort studies were included， involving 3 188 patients. Results of Meta-analysis showed that the incidence of all-cause mortality 30 days after operation [OR=0.48， 95% CI （0.32， 0.73）， P<0.001] and the incidence of bleeding events 30 days after operation [OR=0.43， 95%CI （0.30， 0.59）， P<0.001] in SAPT group were significantly lower than DAPT group， with statistical significance. There was no statistical significance in the incidence of stroke 30 days after operation [OR=0.63， 95%CI （0.38， 1.06） ， P=0.08] or the incidence of myocardial infarction 30 days after operation [OR=1.09， 95%CI （0.46， 2.59）， P=0.85] between 2 groups. CONCLUSIONS： Compared with DAPT， SAPT can decrease the incidence of all-cause mortality 30 days after TAVI and the incidence of bleeding events 30 days after TAVI.

KEYWORDS Transcatheter aortic valve implantation； Antiplatelet； Aspirin； Clopidogrel； Dual； Single； Meta- analysis

由于患者對(duì)于藥物治療無(wú)明顯獲益，重度鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄目前唯一的治療方法是主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。2014年，美國(guó)指南推薦經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（Transcatheter aortic valve implantation，TAVI）作為有外科手術(shù)禁忌的中、高危患者的外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（Surgical aortic valve implantation，SAVI）的替代方法，由此TAVI得到廣泛應(yīng)用。同時(shí)，TAVI的術(shù)后并發(fā)癥也因此得到廣泛關(guān)注。Meredith A等[1]的臨床研究顯示TAVI術(shù)后30 d全因死亡率可達(dá) 4.2%～7%，30 d出血事件發(fā)生率高達(dá)22.6%，30 d腦卒中事件發(fā)生率高達(dá)5.9%，這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。因此，為預(yù)防缺血性事件和腦卒中等并發(fā)癥，2014年美國(guó)指南推薦在TAVI后6個(gè)月內(nèi)聯(lián)合使用阿司匹林及氯吡格雷[2-3]。雖然目前有部分Meta分析比較了TAVI后單用或雙聯(lián)抗血小板治療方案，但納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled test，RCT）數(shù)量少且樣本量小，所得結(jié)論參考價(jià)值有限。為此，本研究采用Meta分析的方法，對(duì)TAVI后不同抗血小板方案治療的TAVI后短期并發(fā)癥有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的中文或英文RCT或觀察性研究。

1.1.2 研究對(duì)象 TAVI后接受抗血小板治療的患者，所納入患者的國(guó)籍、年齡、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 單用組患者采用單一抗血小板方案，雙聯(lián)組患者采用雙聯(lián)抗血小板方案。其中，單用抗血小板方案為單一使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶等抗血小板藥物，雙聯(lián)抗血小板方案為聯(lián)合使用兩種抗血小板藥物進(jìn)行抗血小板治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為：①30 d全因死亡率。次要結(jié)局指標(biāo)為：②30 d出血事件發(fā)生率（包括致命性出血、大出血、小出血）；③30 d腦卒中發(fā)生率[包括大卒中、小卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attack，TIA）] ；④30 d心肌梗死（Myocardial infarction，MI）發(fā)生率。結(jié)局指標(biāo)的定義參考瓣膜學(xué)術(shù)聯(lián)盟（Valve academic research consortium，VACR）中的相關(guān)定義[4]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者接受SAVI；②隨訪時(shí)間<30 d；③病例報(bào)告、臨床觀察、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述；④以同一群體為研究對(duì)象的文章；⑤無(wú)法獲得原始數(shù)據(jù)的臨床研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)中心、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)及中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。中文檢索詞包括：“經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入”“經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換”“抗血小板”“阿司匹林”“氯吡格雷”“噻氯吡啶”“死亡” “出血”“腦卒中”“心肌梗死”。英文檢索詞包括：“Transcatheter aortic valve implantation” “Heart valve prosthesis implantation” “Transcatheter aortic valve replacement，“Platelet aggregation inhibitors” “Antiplatelet clopidogrel” “Aspirin” “Acetylsalicylic acid” “Thienopyridine” “Mortality” “Death”“Bleeding” “Stroke” “Myocardial infarction”。運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍運(yùn)算符等制定檢索式。檢索時(shí)限均為建庫(kù)時(shí)起至2019年1月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由兩名數(shù)據(jù)收集人員使用事先制訂好的數(shù)據(jù)收集表格獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括文章題目、作者、發(fā)表時(shí)間、隊(duì)列人數(shù)、患者基線數(shù)據(jù)、用藥方案、結(jié)局指標(biāo)等。若從研究中不能獲得全部數(shù)據(jù)及研究詳情，則聯(lián)系原始研究者索取資料。如有異議，由第三名檢索員進(jìn)行判斷。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行評(píng)價(jià)，共包括7個(gè)方面：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者采用盲法；④對(duì)研究結(jié)果評(píng)估者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，包括干預(yù)前基線水平測(cè)量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況以及有否對(duì)失訪原因進(jìn)行說(shuō)明；⑥選擇性報(bào)道研究結(jié)果，即對(duì)于陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道；⑦其他偏倚來(lái)源，包括試驗(yàn)早停、基線不平衡等偏倚。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述7項(xiàng)作出“低度偏倚”“高度偏倚”和“不清楚偏倚”的判斷[5]。

按照紐卡斯?fàn)?渥太華（Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表對(duì)觀察性研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，共包括8個(gè)方面：①暴露隊(duì)列代表性；②非暴露隊(duì)列的選擇；③暴露的確認(rèn)方法；④研究開(kāi)始時(shí)有無(wú)結(jié)局指標(biāo)；⑤隊(duì)列間可比性；⑥結(jié)局評(píng)價(jià)的充分性；⑦隨訪時(shí)間是否足夠；⑧隨訪充分性，針對(duì)每篇觀察性隊(duì)列研究做出1～10分的評(píng)價(jià)，>7分可判斷為低偏倚[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

根據(jù)PRISMA指南使用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析[7]。用q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)異質(zhì)性，并以I 2統(tǒng)計(jì)量的大小進(jìn)行判斷，計(jì)算方法為倒方差法（Inverse variance，IV）。I 2≤25%則認(rèn)為異質(zhì)性可忽略，25%

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

最終納入10項(xiàng)研究[8-17]，其中包括3項(xiàng)RCT[8-10]，7篇隊(duì)列研究[11-17]，合計(jì)3 188例患者。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

納入的3項(xiàng)RCT均對(duì)患者的基線情況做了報(bào)道，其中有2項(xiàng)RCT報(bào)道了具體的隨機(jī)方法[9-10]，有1項(xiàng)RCT未報(bào)道具體的隨機(jī)方法[8]；3項(xiàng)RCT研究均描述了分配隱藏和對(duì)資料收集和分析人員進(jìn)行盲法方案，均對(duì)缺失結(jié)果數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行了描述[8-10]；2項(xiàng)RCT未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行盲法[9-10]；其他偏倚來(lái)源納入的RCT文獻(xiàn)均未提及[8-10]。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2、圖3。

納入的7項(xiàng)隊(duì)列研究均選擇了代表性強(qiáng)的露隊(duì)列、非露隊(duì)列都來(lái)自相同總體、有可靠的記錄表明了暴露的確認(rèn)方法、結(jié)局評(píng)價(jià)使用了檔案連鎖法、隨訪時(shí)間都足夠、無(wú)失訪記錄[11-17]；僅有1項(xiàng)隊(duì)列研究在研究開(kāi)始時(shí)無(wú)結(jié)局指標(biāo)[16]；4篇隊(duì)列研究只控制了部分影響因素[12-14，17]。隊(duì)列研究的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 30 d全因死亡率 3項(xiàng)RCT[8-10]、3項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[11，15-16]、3項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[13-14，17]（共計(jì)3 100例患者）報(bào)道了TAVI術(shù)后 30 d全因死亡率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.74，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單用組患者30 d全因死亡率顯著低于雙聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=0.48，95%CI（0.32，0.73），P<0.001]。

根據(jù)不同研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，3項(xiàng)研究（421例患者）為RCT[8-10]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.75，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者30 d全因死亡率指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.73，95%CI（0.28，1.89），P=0.51]；3項(xiàng)研究（632例患者）為前瞻性隊(duì)列研究[11，15-16]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.47，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者30 d全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.65，95%CI（0.33，1.29），P=0.22]；3項(xiàng)研究（2 047例患者）為回顧性隊(duì)列研究[13-14，17]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單用組患者30 d全因死亡率顯著低于雙聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.33，95%CI（0.18，0.60），P<0.001]。3個(gè)亞組間存在輕度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.22，I 2=34.1%），故亞組間應(yīng)分開(kāi)討論，詳見(jiàn)圖4。

2.2.2 30 d出血事件發(fā)生率 3項(xiàng)RCT[8-10]、3項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[11，15-16]、4項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[12-14，17]（3 100例患者）報(bào)道了TAVI后 30 d出血事件發(fā)生率，各研究間存在輕度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.09，I 2=40%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單用組患者30 d出血事件發(fā)生率顯著低于雙聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.43，95%CI（0.30，0.59），P<0.001]。

根據(jù)研究類(lèi)型不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，3項(xiàng)研究（421例患者）為RCT[8-10]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.35，I 2=5%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者30 d出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.59，95%CI（0.30，1.15），P=0.12]；3項(xiàng)研究（632例患者）為前瞻性隊(duì)列研究[11，15-16]，各研究間存在輕度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.21，I 2=35%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單用組患者30 d出血事件發(fā)生率顯著低于雙聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.33，95%CI（0.17，0.62），P=0.007]；4項(xiàng)研究（2 191例患者）為回顧性隊(duì)列研究[12-14，17]，各研究間存在中度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.09，I 2=54%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單用組患者30 d出血事件發(fā)生率顯著低于雙聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.43，95%CI（0.26，0.71），P=0.001]。3個(gè)亞組間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.46，I 2=0），詳見(jiàn)圖5。

為進(jìn)一步分析各臨床研究間異質(zhì)性的來(lái)源，根據(jù)出血事件類(lèi)型不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，7項(xiàng)研究（2 457例患者）報(bào)道了致命性出血結(jié)局[8-11，13，15，17]，各研究間存在輕度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.24，I 2=25%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單用組患者致命性出血結(jié)局發(fā)生率顯著低于雙聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.70，95%CI（0.51，0.96），P=0.03]；7項(xiàng)研究（2 457例患者）報(bào)道了大出血結(jié)局[8-11，13，15，17]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.36，I 2=9%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單用組患者大出血結(jié)局發(fā)生率顯著低于雙聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.51，95%CI（0.37，0.71），P<0.001]；6 項(xiàng)研究（2 235例患者）報(bào)道了小出血結(jié)局[9-11，13，15，17]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.37，I 2=7%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單用組患者小出血結(jié)局發(fā)生率顯著低于雙聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.40，95%CI（0.25，0.63），P<0.001]。亞組內(nèi)均無(wú)明顯異質(zhì)性，但亞組間存在中度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I 2=53.7%），說(shuō)明30 d出血結(jié)局率的不同亞型結(jié)局可能是異質(zhì)性來(lái)源，詳見(jiàn)圖6。

2.2.3 30 d腦卒中發(fā)生率 3項(xiàng)RCT[8-10]、3 項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[11，15-16]及2項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[13，17]（2 606例患者）報(bào)道了30 d腦卒中發(fā)生率。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.82，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者30 d腦卒中發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.63，95%CI（0.38，1.06），P=0.08]。

根據(jù)研究類(lèi)型不同及30 d腦卒中發(fā)生率的不同亞型結(jié)局進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，在3個(gè)不同研究類(lèi)型（RCT、前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究）及不同亞型結(jié)局（大卒中、小卒中、TIA）的亞組內(nèi)，各研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者各個(gè)結(jié)局指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且各個(gè)亞組分析中亞組間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，詳見(jiàn)圖7、圖8。

2.2.4 30 d心肌梗死發(fā)生率 3項(xiàng)RCT[8-10]、2項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[15-16]及2項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[14，17]（1 699例患者）報(bào)道了30 d心肌梗死發(fā)生率。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.70，I 2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組患者30 d心肌梗死發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.09，95%CI（0.46，2.59），P=0.85]。

根據(jù)研究類(lèi)型不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，在3個(gè)不同研究類(lèi)型（RCT、前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究）的亞組內(nèi)，各研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者30 d心肌梗死發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且亞組間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.34，I 2=6.3%）[8-10，14-17]，詳見(jiàn)圖9。

2.2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 以30 d全因死亡率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果倒漏斗圖的散點(diǎn)基本呈對(duì)稱分布，進(jìn)行Egger’s線性回歸法檢驗(yàn)，所得P均大于0.05，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖10。

2.2.6 敏感性分析 更換不同模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型的結(jié)果差異不大，說(shuō)明小樣本對(duì)結(jié)果的影響小，結(jié)果穩(wěn)定，詳見(jiàn)表3。

按NOS評(píng)分高低依次單獨(dú)剔除1篇隊(duì)列研究，結(jié)局均無(wú)翻轉(zhuǎn)，說(shuō)明各單項(xiàng)研究對(duì)總效應(yīng)無(wú)明顯影響，結(jié)果穩(wěn)健。然后從回顧性隊(duì)列研究開(kāi)始依次逐篇剔除NOS評(píng)分最低的研究，當(dāng)剔除最后一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究時(shí)，TAVI后30 d全因死亡率 [OR=0.67，95%CI（0.39，1.18），P=0.58]開(kāi)始出現(xiàn)明顯改變，表明回顧性研究可能因存在混雜因素對(duì)結(jié)果造成影響[13]，但逐篇剔除所有隊(duì)列研究后對(duì)30 d腦卒中發(fā)生率及30 d心肌梗死發(fā)生率的結(jié)果無(wú)明顯影響，說(shuō)明結(jié)果比較穩(wěn)健。

3 討論

流行病學(xué)顯示過(guò)去世界范圍內(nèi)瓣膜疾病最主要的病因是風(fēng)濕性心瓣膜疾病，然而近代以來(lái)，尤其在發(fā)達(dá)國(guó)家，鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病在瓣膜病的病因中開(kāi)始占據(jù)主導(dǎo)地位[17]。在美國(guó)，年齡>75歲的人群中，有約5%的人患有中度或者重度主動(dòng)脈瓣狹窄，并且未經(jīng)治療的嚴(yán)重癥狀性主動(dòng)脈瓣狹窄的預(yù)后十分差[17]。目前，主動(dòng)脈瓣狹窄（Aortic valve stenosis，AS）的傳統(tǒng)治療方案包括藥物治療和外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。然而，藥物治療對(duì)于鈣化性AS患者的預(yù)后無(wú)顯著改善，在2017年美國(guó)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（AHA/ACC）指南中明確指出，對(duì)于D階段的AS的外科手術(shù)高?；颊?，推薦進(jìn)行SAVI或 TAVI 手術(shù)治療，對(duì)外科手術(shù)危險(xiǎn)程度為中度危險(xiǎn)的D階段的AS患者，TAVI 是 SAVI的合理替代治療。然而，TAVI術(shù)后的并發(fā)癥（如腦卒中、心肌梗死等）嚴(yán)重影響患者術(shù)后的長(zhǎng)期存活，因此，術(shù)后預(yù)防性用藥對(duì)于避免術(shù)后并發(fā)癥有重要意義。在預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的抗血小板治療方案的推薦中，2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲胸心外科學(xué)會(huì)（ESC/EACTS）指南推薦的方案為：TAVI后先使用雙聯(lián)抗血小板方案治療 3～6 個(gè)月后轉(zhuǎn)為終生使用單用抗血小板藥物（推薦等級(jí)Ⅱa、C）；而2017年美國(guó)AHA/ACC指南推薦的方案則為：在TAVI后6個(gè)月內(nèi)內(nèi)聯(lián)合使用阿司匹林及氯吡格雷，之后再改為單用抗血小板治療[2-3]。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于30 d全因死亡率臨床結(jié)局，RCT和前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示TAVI后單用組和雙聯(lián)組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而，回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示TAVI后單用組患者相比于雙聯(lián)組有更低的30 d全因死亡率；對(duì)于30 d出血事件發(fā)生率臨床結(jié)局，本研究結(jié)果顯示單用組有更低的30 d出血事件發(fā)生率，進(jìn)一步進(jìn)行出血事件亞型的亞組分析結(jié)果顯示，在致命性出血、大出血和小出血3個(gè)臨床結(jié)局中，單用組均顯著優(yōu)于雙聯(lián)組。對(duì)于30 d腦卒中發(fā)生率及30 d心肌梗死發(fā)生率臨床結(jié)局，本研究結(jié)果顯示兩組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過(guò)敏感性分析可知，30 d全因死亡率不同類(lèi)型臨床研究結(jié)果不一致主要與回顧性隊(duì)列研究有關(guān)，經(jīng)過(guò)分析，可以發(fā)現(xiàn)該影響主要與D’Ascenzo F等[13]的回顧性隊(duì)列研究有關(guān)，這篇回顧性隊(duì)列研究的NOS評(píng)分結(jié)果顯示隊(duì)列間可比性均為僅控制了部分影響因素，因此可能因?yàn)橐牖祀s因素而帶來(lái)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致回顧性隊(duì)列研究與RCT及前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果不一致。因此，本研究結(jié)果與汪浩等[18]和Hassell ME等[19]的Meta分析結(jié)果一致，即單用組與雙聯(lián)組TAVI后30 d全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是可以肯定的是，雙聯(lián)組相比于單用組不能顯著降低患者術(shù)后30 d全因死亡率[18-19]。然而，對(duì)于單用抗血小板治療方案能否降低全因死亡率仍需要進(jìn)一步的大型臨床研究來(lái)證實(shí)。在30 d出血事件發(fā)生率的臨床結(jié)局中，單用組顯著優(yōu)于雙聯(lián)組，而30 d腦卒中發(fā)生率和30 d心肌梗死發(fā)生率比較，單用組與雙聯(lián)組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一研究結(jié)果可能與術(shù)后缺血性事件的病因有關(guān)，在過(guò)去，普遍認(rèn)為缺血性事件發(fā)生與血栓形成及脫落有關(guān)，因此推薦術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板治療方案，如阿司匹林和氯吡格雷通過(guò)抑制環(huán)氧必酶Ⅰ（COX-Ⅰ）和CYP2Y12受體而抑制血小板凝集從而最大化預(yù)防缺血性事件發(fā)生。然而，目前部分最新研究認(rèn)為腦卒中和心肌梗死的發(fā)生可能更多地與手術(shù)操作導(dǎo)致已經(jīng)形成的血栓脫落有關(guān)而不是由術(shù)后血栓形成有關(guān)。 研究結(jié)果顯示，TAVI后腦卒中和心肌梗死的發(fā)生與圍手術(shù)期的手術(shù)治療方式密切相關(guān)，同時(shí)認(rèn)為自膨脹瓣膜和瓣膜型號(hào)過(guò)大是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；同時(shí)經(jīng)心尖入路、手術(shù)持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)和瓣膜置入深度是TAVI后心肌損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20-21]。然而術(shù)后抗血小板治療對(duì)減少此類(lèi)病因的并發(fā)癥發(fā)生無(wú)明顯作用，同時(shí)又因雙聯(lián)抗血小板治療抗血小板聚集作用更強(qiáng)，導(dǎo)致其比單用抗血小板治療存在更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。TAVI后出血事件率可高達(dá)22.6%，這嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后[1]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道雙聯(lián)組中有68.6%的患者出現(xiàn)了術(shù)后血小板減少，且術(shù)后血小板減少為致命性出血的危險(xiǎn)因素。同時(shí)致命性出血為全因死亡率的高危因素，因此雙聯(lián)抗血小板治療方案可能會(huì)導(dǎo)致患者致命性出血等出血事件發(fā)生率增加而增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，單用抗血小板治療方案可能更加適合作為T(mén)AVI術(shù)后短期的治療方案[22-23]。同時(shí)，人種間的心臟瓣膜解剖結(jié)構(gòu)及部分基線數(shù)據(jù)特征不一致，黃種人的血管更細(xì)，因此可能有更高的瓣膜嚴(yán)重鈣化發(fā)生率。并且，解剖結(jié)構(gòu)的差異也可能導(dǎo)致不同人種采用相同的手術(shù)方式卻出現(xiàn)不同的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。瓣膜嚴(yán)重鈣化也可能導(dǎo)致手術(shù)過(guò)程中脫落更多的鈣化栓子，從而增加腦卒中等缺血性事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[24]。因此需要更多國(guó)內(nèi)的臨床研究為國(guó)內(nèi)抗血小板方案的制訂提供循證證據(jù)。

本研究的不足如下：（1）抗血小板方案的使用時(shí)間也對(duì)長(zhǎng)期（>30 d）的出血事件率和全因死亡率有一定的影響，Ahmad Y等[25]研究顯示，由于目前指南推薦3個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療方案，因此較多醫(yī)院選擇3個(gè)月作為雙聯(lián)抗血小板治療的使用時(shí)間，僅有 5% 的機(jī)構(gòu)在TAVI后只使用1個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療方案。然而，本研究?jī)H以TAVI后30 d的臨床結(jié)局作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，只考慮抗血小板方案的短期療效和安全性，無(wú)法預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，因此具有一定的不足；（2）缺乏更多的大型RCT為臨床實(shí)踐提供高質(zhì)量的證據(jù)；（3）納入的臨床研究均為國(guó)外的研究，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)患者TAVI后抗血小板風(fēng)險(xiǎn)；（4）在分析過(guò)程納入了部分回顧性研究，不可避免地存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)結(jié)果須謹(jǐn)慎解讀。

綜上所述，短期單用抗血小板治療相比于雙聯(lián)抗血小板治療既不增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)在降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)方面更有優(yōu)勢(shì)，并且在預(yù)防腦卒中和心肌梗死發(fā)生方面與雙聯(lián)抗血小板治療無(wú)明顯差異?；谝陨辖Y(jié)果，單用抗血小板治療可能更加適合作為T(mén)AVI后短期治療方案。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] MEREDITH AM IT，WALTERS DL，DUMONTEIL N，et al. Transcatheter aortic valve replacement for severe symptomatic aortic stenosis using a repositionable valve system：30-day primary endpoint results from the REPRISE Ⅱ study[J]. J Am Coll Cardiol，2014，64（13）：1339-1348.

[ 2 ] BAUMGARTNER H，F(xiàn)ALK V，BAX JJ，et al. 2017 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease[J]. Rev Esp Cardiol（Engl Ed），2018，71（2）：110.

[ 3 ] NISHIMURA RA，OTTO CM，BONOW RO，et al. 2017 AHA/ACC focused update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the management of patients with valvular heart disease：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice guidelines[J]. Circulation，2017，135（25）：e1159- e1195.

[ 4 ] KAPPETEIN AP，HEAD SJ，GENEREUX P，et al. Updated standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation：the valve academic research consortium-2 consensus document[J]. J Thorac Cardiovasc Surg，2013，145（1）：6-23.

[ 5 ] HIGGINS JPT，GREEN S，EDITOR. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[J/OL].[2019-01-02]. http：//handbook.cochrane.org/.

[ 6 ] WELLS GSB，O’CONNELL D，PETERSON J，et al. The Newcastle-Ottawa scale（NOS）for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses[J/OL].[2019- 01-03]. http：//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp.

[ 7 ] MOHER D，SHAMSEER L，CLARKE M，et al. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols（PRISMA-P）2015 statement[J]. Syst Rev，2015.DOI：10.1186/2046-4053-4-1.

[ 8 ] RODES-CABAU J，MASSON JB，WELSH RC，et al. Aspirin versus aspirin plus clopidogrel as antithrombotic treatment following transcatheter aortic valve replacement with a balloon-expandable valve：the ARTE（aspirin versus aspirin+clopidogrel following transcatheter aortic valve implantation）randomized clinical trial[J]. JACC Cardiovasc Interv，2017，10（13）：1357-1365.

[ 9 ] STABILE E，PUCCIARELLI A，COTA L，et al. SAT-TAVI（single antiplatelet therapy for TAVI）study：a pilot randomized study comparing double to single antiplatelet therapy for transcatheter aortic valve implantation[J]. Int J Cardiol，2014，174（3）：624-627.

[10] USSIA GP，SCARABELLI M，MULE M，et al. dual antiplatelet therapy versus aspirin alone in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation[J]. Am J Cardiol，2011，108（12）：1772-1776.

[11] GUREVICH S，OESTREICH B，KELLY RF，et al. Routine use of anticoagulation after transcatheter aortic valve replacement：Initial safety outcomes from a single-center experience[J]. Cardiovasc Revasc Med，2018，19（5 Pt B）：621-625.

[12] ICHIBORI Y，MIZOTE I，MAEDA K，et al. Clinical outcomes and bioprosthetic valve function after transcatheter aortic valve implantation under dual antiplatelet therapy vs. aspirin alone[J]. Circ J，2017，81（3）：397-404.

[13] D’ASCENZO F，BENEDETTO U，BIANCO M，et al. Which is the best antiaggregant or anticoagulant therapy after TAVI？ A propensity-matched analysis from the ITER registry the management of DAPT after TAVI[J]. Euro Intervention，2017，13（12）：e1392-e1400.

[14] CZERWINSKA-JELONKIEWICZ K，ZEMBALA M，DABROWSKI M，et al. Can TAVI patients receive aspirin monotherapy as patients after surgical aortic bioprosthesis implantation？ Data from the Polish registry-POL-TAVI[J]. Int J Cardiol，2017.DOI：10.1016/j.ijcard.2016.11.095.

[15] DURAND E，BLANCHARD D，CHASSAING S，et al. comparison of two antiplatelet therapy strategies in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation[J]. Am J Cardiol，2014，113（2）：355-360.

[16] POLIACIKOVA P，COCKBURN J，DE BELDER A，et al. Antiplatelet and antithrombotic treatment after transcatheter aortic valve implantation：comparison of regimes[J]. J Invasive Cardiol，2013，25（10）：544-548.

[17] FIGINI F，LATIB A，MAISANO F，et al. Managing patients with an indication for anticoagulant therapy after transcatheter aortic valve implantation[J]. Am J Cardiol，2013，111（2）：237-242.

[18] 汪浩，孟凡華，馬翔，等. Meta分析：經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入術(shù)后抗血小板治療的有效性和安全性[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2016，24（9）：515-520.

[19] HASSELL ME，HILDICK-SMITH D，DURAND E，et al. Antiplatelet therapy following transcatheter aortic valve implantation[J]. Heart，2015，101（14）：1118-1125.

[20] VAN MIEGHEM NM，EL FAQUIR N，RAHHAB Z，et al. Incidence and predictors of debris embolizing to the brain during transcatheter aortic valve implantation[J]. JACC Cardiovasc Interv，2015，8（5）：718-724.

[21] SIONTIS GC，JUNI P，PILGRIM T，et al. Predictors of permanent pacemaker implantation in patients with severe aortic stenosis undergoing TAVR：a meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol，2014，64（2）：129-140.

[22] 朱齊豐.經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后止血指標(biāo)變化及術(shù)后血小板減少的相關(guān)因素、預(yù)后分析[D].杭州：浙江大學(xué)，2017.

[23] KIBLER M，MARCHANDOT B，MESSAS N，et al. Primary hemostatic disorders and late major bleeding after transcatheter aortic valve replacement[J]. J Am Coll Cardiol，2018，72（18）：2139-2148.

[24] GIANNINI F，BALDETTI L，GALLONE G，et al. Transcatheter valve replacement in Asia Pacific：current practice and perspectives[J]. J Am Coll Cardiol，2018，72（24）：3189-3199.

[25] AHMAD Y，DEMIR O，RAJKUMAR C，et al. Optimal antiplatelet strategy after transcatheter aortic valve implantation：a meta-analysis[J]. Open Heart，2018，5（1）：e000748.

（收稿日期：2019-01-03 修回日期：2019-02-24）

（編輯：劉明偉）