王金東　周田田　陳曉芹　王百靈　崔維珍

[摘要] 目的 探討喹硫平聯(lián)合顱磁刺激治療老年癡呆精神行為癥狀的臨床效果。 方法 選取2012年10月～2018年6月青島市精神衛(wèi)生中心接收的老年性癡呆伴有不同程度精神行為癥狀患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（50例）和研究組（50例），對(duì)照組與研究組均給予常規(guī)治療，其中對(duì)照組給予喹硫平治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，連續(xù)治療12周。評(píng)價(jià)并比較兩組的臨床療效，比較兩組患者治療前后的認(rèn)知功能（MoCA）、生活能力（ADL）、智力狀態(tài)（SIL）及精神行為癥狀（NPI），比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 研究組的臨床總有效率為92.00%，明顯高于對(duì)照組的76.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療后兩組MoCA、SIL評(píng)分均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療后兩組ADL、NPI評(píng)分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 喹硫平聯(lián)合顱磁刺激治療老年癡呆精神行為癥狀臨床效果確切，可明顯改善患者的精神行為癥狀、認(rèn)知功能、智力狀態(tài)及生活能力，安全性較高，為臨床治療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 喹硫平;顱磁刺激;老年癡呆;精神行為癥狀;效果

[中圖分類號(hào)] R749.16? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（b）-0046-04

Clinical effect of Quetiapine combined with cranial magnetic stimulation on psychobehavioral symptoms of senile dementia

WANG Jindong1? ?ZHOU Tiantian1? ?CHEN Xiaoqin2? ?WANG Bailing1? ?CUI Weizhen1

1.Department of Geriatrics， Qingdao Mental Health Center， Shandong Province， Qingdao? ?266034， China; 2.Department of Material Dependence， Qingdao Mental Health Center， Shandong Province， Qingdao? ?266034， China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of Quetiapine combined with transcranial magnetic stimulation in the treatment of mental and behavioral symptoms of senile dementia. Methods From October 2012 to June 2018， 100 patients of senile dementia with different degrees of mental and behavioral symptoms who were treated in Qingdao Mental Health Center were selected. They were divided into control group （50 cases） and study group （50 cases） by random number table method. Patients in both groups were given conventional treatment， the control group was treated with Quetiapine， and the study group was treated with repetitive transcranial magnetic stimulation on the basis of control group， both two groups were treated for 12 weeks. The clinical efficacy of the two groups was evaluated and compared. The cognitive function （MoCA）， life ability （ADL）， intelligence state （SIL） and mental and behavioral symptoms （NPI） of the two groups before and after treatment was compared. The adverse reactions of the two groups during treatment were compared. Results The total clinical effective rate was 92.00% in the study group， which was significantly higher than 76.00% in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the scores of MoCA and SIL in the two groups were higher than those before treatment， and the study group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the scores of ADL and NPI in the two groups were lower than those before treatment， and the study group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Quetiapine combined with transcranial magnetic stimulation is effective in the treatment of mental and behavioral symptoms of senile dementia. It can significantly improve the mental and behavioral symptoms， cognitive function， intelligence state and living ability of the patients. It has a high security， and it can provide a reference for clinical treatment.

[Key words] Quetiapine; Transcranial magnetic stimulation; Senile dementia; Mental and behavioral symptoms; Effect

老年癡呆是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，有起病隱匿和進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)[1]。臨床上常有記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行功能障礙及精神行為異常等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者日常生活[2]。隨著我國(guó)人口老齡化的加深，其發(fā)生率逐年遞增，目前患病人數(shù)已超過(guò)800萬(wàn)，其病情也會(huì)隨著患者年齡的增長(zhǎng)而加重，給社會(huì)和患者家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[3]。目前臨床上常采用經(jīng)典抗精神藥或膽堿酯酶抑制劑等治療，但患者易出現(xiàn)心律不齊、錐體外系癥狀等不良反應(yīng)，安全性不佳。喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物，在國(guó)外有報(bào)道其對(duì)癡呆精神行為癥狀有效，不良反應(yīng)較少[4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是新型神經(jīng)電生理技術(shù)，可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的動(dòng)作電位，調(diào)控電生理平衡及腦組織代謝，具有無(wú)創(chuàng)、痛度低、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，可明顯改善精神分裂癥、老年癡呆癥患者的臨床癥狀[5]。目前對(duì)于單純藥物治療或是不同頻率的rTMS研究較多，對(duì)于藥物與rTMS聯(lián)合治療研究很少，本研究通過(guò)探討喹硫平聯(lián)合rTMS治療老年癡呆精神行為癥狀的臨床效果，以期為臨床治療提供方案，現(xiàn)做如下報(bào)道：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年10月～2018年6月青島市精神衛(wèi)生中心接收的老年性癡呆伴有不同程度精神行為癥狀的患者100例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照美國(guó)第4版《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中制定的有關(guān)老年癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且存在進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能減退，年齡>60歲;②阿爾茨海默病的病理行為量表（behavioral pathology in Alzheimer′s disease rating scale，BEHAVE-AD）[7]分值≥8分，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[8]分值10～26分;③經(jīng)CT、MRI檢查顱內(nèi)無(wú)可見(jiàn)器質(zhì)性病變者;④入院前未服用過(guò)其他抗精神病藥物者;⑤患者及其家屬知情同意并簽署同意協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙或全身性疾病者;②嚴(yán)重顱腦外傷者;③存在癲癇病史與顱腦術(shù)史者;④患者體內(nèi)有金屬異物或其它植入體內(nèi)任何電子裝置者;⑤伴有聽(tīng)力、視力異常及不配合治療者;⑥臨床資料不全者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組（50例）和研究組（50例），其中對(duì)照組男30例，女20例;年齡60～80歲，平均（72.40±6.27）歲;病程2～10年，平均（5.16±2.97）年。研究組男31例，女19例;年齡61～79歲，平均（71.23±5.95）歲;病程2～10年，平均（5.75±2.48）年。兩組患者性別、年齡及病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已獲青島市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)節(jié)血糖、控制血壓等常規(guī)治療，其中對(duì)照組每晚睡前口服喹硫平片（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20120912，規(guī)格：25 mg），初始劑量為25 mg/次，1次/d，并每日增加劑量，幅度為25～50 mg，增加藥物劑量至350 mg/次，1次/d，并依照患者病情嚴(yán)重程度適當(dāng)調(diào)整劑量，連續(xù)治療12周。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用rTMS治療，采用Magpro R30刺激儀（丹麥Medtronic公司），指導(dǎo)患者全身放松并躺于治療椅上，操作者將刺激探頭安裝于患者顱左右額葉前部背外側(cè)區(qū)，刺激的強(qiáng)度設(shè)置為80%運(yùn)動(dòng)閾值，頻率為5 Hz，刺激量為1200脈沖，0.5 h/次，每周3次，隔天1次，連續(xù)治療12周，共計(jì)36次。

1.3 療效判定

采用BEHAVE-AD評(píng)分評(píng)價(jià)臨床療效[7]，顯效：行為認(rèn)知功能改善顯著，病理行為減分率>60%;有效：行為認(rèn)知功能有所好轉(zhuǎn)，病理行為減分率>30%～60%;無(wú)效：行為認(rèn)知功能無(wú)變化，病理行為減分率≤30%或未下降，總有效=顯效+有效+好轉(zhuǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后的認(rèn)知功能、生活能力、智力狀態(tài)及精神行為癥狀。

采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)分量表（Montreal Cognitive Assessment scale，MoCA）[9]分別于治療前后評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能，包含注意力、執(zhí)行力、定向力、語(yǔ)言功能、計(jì)算水平、記憶能力、抽象思維、視空間能力8個(gè)條目，總計(jì)30分，<26分為認(rèn)知功能受損，若患者受教育年限大于12年則總分加1分，評(píng)分越高，認(rèn)知功能越優(yōu);采用日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）[10]評(píng)價(jià)兩組患者的生活能力，分為基本及工具性日常生活內(nèi)的20個(gè)項(xiàng)目，采用4級(jí)評(píng)分法，分值越低，日常生活能力越好;采用MMSE[8]評(píng)價(jià)兩組患者的智力狀態(tài)（SIL），包含記憶、語(yǔ)言及視覺(jué)等7項(xiàng)能力，總計(jì)30分，分值越高智力越好;采用神經(jīng)精神量表（NPI）[11]檢測(cè)精神行為癥狀，包含暴躁、妄想、幻覺(jué)、易激惹、食欲異常、失控、行為異常等12項(xiàng)條目，分值越低精神行為癥狀越佳。

1.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

比較兩組治療期間出現(xiàn)的嗜睡、頭昏、體重增加、興奮激越、便秘、心電圖變化等不良反應(yīng)發(fā)生情況;分別于治療前后檢查心、腦電圖、肝腎功能及血常規(guī)等基本指標(biāo)有無(wú)變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組的臨床總有效率為92.00%（46/50），明顯高于對(duì)照組的76.00%（38/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

治療前，兩組患者的MoCA、ADL、SIL及NPI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后兩組MoCA、SIL評(píng)分均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療后兩組ADL、NPI評(píng)分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組均未出現(xiàn)體重增加、興奮激越、便秘等癥狀，對(duì)照組出現(xiàn)視物模糊3例、嗜睡2例、頭昏3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%（8/50）;研究組出現(xiàn)視物模糊1例、嗜睡1例、頭昏2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%（4/50）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.511，P = 0.218）。兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)輕微，1 h后癥狀自行緩解，研究結(jié)果不受影響，治療后兩組患者各項(xiàng)身體常規(guī)檢查指標(biāo)無(wú)變化。

3 討論

老年癡呆常表現(xiàn)為行為紊亂、妄想癥等精神行為癥狀，其語(yǔ)言、記憶能力等認(rèn)知功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，對(duì)患者的智力及日常生活產(chǎn)生極大影響[12]。目前，研究認(rèn)為該病產(chǎn)生與大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)受損、腦代謝異常及神經(jīng)遞質(zhì)等聯(lián)系緊密，其常見(jiàn)的精神行為異常與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)密切聯(lián)系，與乙酰膽堿、5-羥色胺及多巴胺遞質(zhì)功能變化等有關(guān)[13]，因此發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。目前，對(duì)于老年癡呆患者精神行為異常時(shí)，常采用抗精神病藥物治療，但經(jīng)典藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，易造成影響。喹硫平是新型非典型抗精神病藥，具有用量小、耐受性好的特點(diǎn)，能減輕患者暴躁、妄想及攻擊行為，但少部分患者易出現(xiàn)困倦、頭暈、便秘等不良反應(yīng)[14]。rTMS是使用重復(fù)序列規(guī)律性脈沖，對(duì)患者左、右前額葉背外側(cè)進(jìn)行有效刺激，促進(jìn)腦源性神經(jīng)因子表達(dá)，改善腦組織能量代謝，并可增加腦內(nèi)相關(guān)受體通道的開(kāi)放頻率，改善突觸遞質(zhì)傳導(dǎo)及腦血流供應(yīng)，減少腦細(xì)胞死亡，改善患者臨床癥狀，因其屬于非侵入性物理治療，對(duì)患者損傷少，安全性較高[15]。本研究將非典型抗精神病藥喹硫平與rTMS聯(lián)合治療老年癡呆精神行為癥狀，探討其臨床療效。

本研究顯示，研究組的臨床總有效率為92.00%，明顯高于對(duì)照組的76.00%（P < 0.05），提示喹硫平聯(lián)合rTMS治療老年癡呆精神行為癥狀臨床效果顯著，提示喹硫平口服吸收率高，機(jī)體代謝好，能與腦內(nèi)5-羥色胺受體及D1、D2受體有效結(jié)合，并阻斷D4受體，促進(jìn)體內(nèi)乙酰膽堿的釋放，對(duì)老年癡呆中的陽(yáng)性、陰性癥狀均有顯著效果，可明顯減少機(jī)體椎體外系反應(yīng)，且藥物劑量由小漸增，可保證患者耐受，發(fā)揮療效[16]。rTMS增強(qiáng)大腦皮質(zhì)興奮性，調(diào)節(jié)突觸可塑性，增強(qiáng)線粒體供能，改善大腦皮質(zhì)神經(jīng)元與突觸的聯(lián)系，大腦皮質(zhì)中的靶位皮質(zhì)血流量增加與代謝速率加快，患者的精神行為癥狀得到明顯改善[17-18]，因此二者合用療效更佳。結(jié)果顯示，治療后研究組MoCA、SIL評(píng)分高于對(duì)照組;ADL、NPI評(píng)分低于對(duì)照組（P < 0.05），提示喹硫平與rTMS聯(lián)用后患者的認(rèn)知功能、生活能力明顯提高，智力狀態(tài)及精神行為癥狀明顯改善，且比單純應(yīng)用藥物治療效果更佳，提示rTMS能夠改善患者的認(rèn)知功能，這與劉艷華等[19]研究結(jié)果一致，是因rTMS直接作用于大腦皮質(zhì)，調(diào)節(jié)腦血流供應(yīng)，對(duì)參與記憶編碼過(guò)程中的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)修補(bǔ)，提高患者記憶、語(yǔ)言及生活能力;rTMS可刺激伏隔核、紋狀體及海馬等多巴胺釋放，改善腦血流、血氧供應(yīng)，提高大腦皮質(zhì)功能，恢復(fù)腦損傷，改善患者智力及精神行為癥狀。喹硫平拮抗腦內(nèi)多巴胺受體，導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放增強(qiáng)，改善患者生活能力及認(rèn)知功能[20]，二者聯(lián)用可提高突觸間隙乙酰膽堿的濃度，提高患者的學(xué)習(xí)、記憶、智力狀態(tài)。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示喹硫平與rTMS聯(lián)用安全性高，rTMS治療可對(duì)服用喹硫平引起的嗜睡、頭昏等不良反應(yīng)有改善作用，這可能是因?yàn)閞TMS直接作用于大腦皮質(zhì)，改善大腦皮質(zhì)血液流速及與突觸之間的動(dòng)作電位平衡，減輕不良反應(yīng)[21]。

綜上所述，喹硫平聯(lián)合顱磁刺激治療老年癡呆精神行為癥狀臨床效果確切，可明顯改善患者精神行為癥狀、認(rèn)知功能、智力狀態(tài)及生活能力，安全性較高，為臨床治療提供參考，但本研究存在樣本量過(guò)少問(wèn)題，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，以期為臨床實(shí)踐提供更有力的數(shù)據(jù)支持。

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