竇瑞雨，張紅勝，張楠，孫睿，劉一，范占明*

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院小兒心臟中心，北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029；*通訊作者 范占明 fanzm120@ 126.com

先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓（congenital heart disease associated with pulmonary arterial hypertension，PAH-CHD）是體-肺分流型先天性心臟病引起的肺動脈壓力升高，是我國肺動脈高壓最常見的原因之一，在成人先天性心臟病患者中約5%～10%出現(xiàn)PAH[1-2]。PAH-CHD隨著肺血管阻力及肺動脈壓力升高，右心室后負(fù)荷增加，進(jìn)而引起右心衰竭，晚期甚至引起左心室結(jié)構(gòu)和功能重塑，最終因心力衰竭致死，盡管給予臨床治療，其1年內(nèi)病死率仍達(dá)10%～15%[3-4]。

心肌纖維化與受損后的心肌重塑有關(guān)，也是引起心律失常的原因，而心肌延遲強化（late gadolinium enhancement，LGE）是評估局灶性心肌纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，新興的T1 mapping技術(shù)是定量分析彌漫性心肌纖維化的重要標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。本研究采用LGE、T1 mapping技術(shù)對PAH-CHD患者左心室結(jié)構(gòu)、功能重塑進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年6月—2018年10月于北京安貞醫(yī)院行心臟磁共振（CMR）檢查、臨床診斷為PAH-CHD的35例患者，年齡（36.7±16.7）歲；包括房間隔缺損19例，室間隔缺損10例，動脈導(dǎo)管未閉2例，完全型心內(nèi)膜墊缺損2例，房間隔缺損并部分型肺靜脈異位引流1例，主動脈縮窄1例。PAHCHD患者中根據(jù)有/無LGE分為陽性組（23例）和陰性組（12例）。LGE陽性者中有12例在CMR檢查24 h內(nèi)獲得血細(xì)胞比容（hematocrit，Hct），且LGE區(qū)局限在右心室前、下室間隔插入點納入A組，選擇年齡匹配的23例健康志愿者為B組，年齡（32.2±11.4）歲。PAH-CHD患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床及影像學(xué)檢查排除其他心肺疾病史；②經(jīng)右心導(dǎo)管檢查平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或經(jīng)超聲心動圖診斷者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心律不齊、有對比劑過敏史、腎功能不全及磁共振檢查禁忌證者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2019024X），檢查前患者簽署知情同意書。

1.2 CMR成像方法 采用3.0T MRI掃描儀（Siemens Verio），32通道表面相控陣心臟線圈及胸前導(dǎo)聯(lián)心電門控技術(shù)，檢查前進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。掃描序列：①心臟電影成像：采集四腔心、短軸位，掃描參數(shù)：視野（FOV）286 mm×340 mm，矩陣216×256，TR 3.40 ms，TE 1.70 ms，時間分辨率40 ms，層厚8 mm。②LGE成像：采用相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)快速小角度激發(fā)序列， 經(jīng)肘正中靜脈注射對比劑（馬根維顯，拜耳先靈公司）；流速3.0 ml/s，用量0.2 mmol/kg，延遲10～15 min后采集三層短軸位（基底段、中央段及心尖段）及一層四腔心；掃描參數(shù)：FOV 260 mm×350 mm，矩陣260×256，TR 4.1 ms，TE 1.56 ms，反轉(zhuǎn)角35°，層厚8 mm，反轉(zhuǎn)恢復(fù)時間（TI）280 ms。③T1 mapping成像（MOLLI序列）：成像層面與LGE相同；掃描參數(shù)：FOV 260 mm×350 mm，矩陣144×256，TR 2.6 ms，TE 1.12 ms，反轉(zhuǎn)角35°，層厚10 mm，加速因子2，對比劑增強前采集模式為5（3）3，即采用2個180°反轉(zhuǎn)脈沖，第1個反轉(zhuǎn)脈沖之后，連續(xù)在5個心動周期（舒張期）各采集1張圖像，等待3個心動周期后再施加第2個反轉(zhuǎn)脈沖后的3個心動周期各采集1張圖像，最終得到8個不同TI的圖像。增強后采集模式為4（1）3（1）2，即3個180°反轉(zhuǎn)脈沖，第1個反轉(zhuǎn)脈沖后連續(xù)采集4張圖像，等待1個心動周期后施加第2個反轉(zhuǎn)脈沖后再采3張圖像，再等待1個心動周期后施加第3個反轉(zhuǎn)脈沖后采集2張圖像。

1.3 圖像后處理 圖像傳入后處理工作站（Argus and Syngo，Siemens），由2名高年資主治醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行圖像分析及測量，取平均值作為測量值。①載入短軸位電影圖像后，軟件自動勾畫左心室舒張末期/收縮末期心內(nèi)膜、心外膜，如欠準(zhǔn)確需人工調(diào)整。手動勾畫右心室舒張末期/收縮末期心內(nèi)膜（流出道計入右心室）；輸入身高、體重校正后自動計算心功能參數(shù)，包括右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左心室舒張末期容積（LVEDV）、收縮末期容積（LVESV）、每搏輸出量（LVSV）、心輸出量（LVCO）。②2位觀察者協(xié)商確定LGE發(fā)生與否和累及的心肌節(jié)段。③手動測量相同層面的原始T1值（T1pre）、增強后T1值（T1post）：A組感興趣區(qū)（ROI）選擇右心室室間隔插入點（right ventricle insertion point，RVIP）的LGE區(qū)和室間隔中部、側(cè)壁心肌中層，B組選擇相應(yīng)心肌節(jié)段（圖1）。根據(jù)公式（1）計算細(xì)胞外容積（extracellular volume，ECV）。 ECV=（1-Hct）（1/T1post-1/T1pre）/（1/血池post-1/血池pre）（1）其中，血池post為增強后左心室血池T1值，血池pre為原始左心室血池T1值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件，計量資料采用表示。不符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；A、B兩組間各節(jié)段心肌的 T1值、ECV比較采用獨立樣本t檢驗。采用Spearman秩相關(guān)分析心功能參數(shù)與LGE的相關(guān)性；以LGE作為診斷心肌纖維化標(biāo)準(zhǔn)，行受試者工作特征（ROC）曲線分析T1pre值、T1post值、ΔT1值（增強后T1縮短值）、ECV診斷效能，并計算曲線下面積（AUC），確定截斷值。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LGE特征及心功能分析 PAH-CHD患者中23例發(fā)生LGE，均出現(xiàn)在基底段或中央段RVIP區(qū)心肌中 層，其中3例彌漫延伸至室間隔中部呈心肌中層線樣LGE（圖2）。LGE陽性組中16例RVEF<40%；9例左心室射血分?jǐn)?shù)減低（LVEF<40%），6例LVEF≥50%；其中7例患者RVEF、LVEF均<40%為高?；颊撸枰璋l(fā)生心力衰竭致死。LGE陽性組與陰性組RVEF、LVEF差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而LVEDV、LVESV、LVSV、LVCO差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）；RVEF、LVEF與LGE呈負(fù)相關(guān)（r=-0.411、r=-0.432，P<0.05），LVEDV、LVESV、LVSV、LVCO與LGE無相關(guān)性（P>0.05）（表2）。

圖1 T1 mapping成像T1值測量。A為增強前，前RVIP、下RVIP、室間隔中部、側(cè)壁T1pre值測量。B為增強后，與A相同心肌節(jié)段的T1post值測量

圖2 LGE。A.前、下RVIP區(qū)典型的心肌中層三角形LGE（箭），B.向室間隔中部蔓延的心肌中層線樣LGE（箭）

表1 LGE陽性組與陰性組的心功能參數(shù)比較（±s）

表1 LGE陽性組與陰性組的心功能參數(shù)比較（±s）

注：RVEF：右心室射血分?jǐn)?shù)；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LVEDV：左心室舒張末期容積；LVESV：左心室收縮末期容積；LVSV：左心室每搏輸出量；LVCO：左心室心輸出量

分組 RVEF（%）LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）LVSV（ml）LVCO（L/min）陰性組（n=12）43.71±12.20 54.28±15.76 102.16±50.77 48.48±32.11 53.64±27.95 4.02±2.56 5.65±9.06 U值 69.00 65.50 113.00 96.00 115.00 132.00 陽性組（n=23）32.03±13.58 41.71±16.72 126.26±74.40 P值 0.016 0.010 78.46±60.20 47.87±26.41 0.400 0.151 0.440 0.851

表2 心功能參數(shù)與LGE的Spearman相關(guān)分析結(jié)果

2.2 左心室各節(jié)段心肌的T1值、ECV分析 A組患者均經(jīng)右心導(dǎo)管檢診斷：中至重度PAH（平均肺動脈均>50 mmHg），局限在前、下RVIP區(qū)總共檢出44個心肌節(jié)段發(fā)生LGE。A、B兩組在LGE區(qū)、臨近區(qū)的T1pre值、T1post值、ECV差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組在遠(yuǎn)離區(qū)T1post值、ECV差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而T1pre值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.396）（表3）。

2.3 T1值、ECV診斷心肌纖維效能分析 以LGE作為心肌纖維化診斷的標(biāo)準(zhǔn)，T1pre值、ΔT1值、ECV的AUC分別為0.998、0.767、0.753，T1pre值截斷值為1366.60 ms（敏感度：0.977，特異度：0.978）。T1post的AUC為0.024（95%CI0.000～0.050），無診斷心肌纖維化的價值（表4，圖3）。

表3 A組與B組LGE區(qū)、臨近區(qū)、遠(yuǎn)離區(qū)心肌節(jié)段的T1值、ECV比較（±s）

表3 A組與B組LGE區(qū)、臨近區(qū)、遠(yuǎn)離區(qū)心肌節(jié)段的T1值、ECV比較（±s）

注：T1pre為初始T1值，T1post為增強后T1值，ECV為細(xì)胞外容積，RVIP為右心室室間隔插入點；A組測量46個RVIP節(jié)段；臨近區(qū)選取室間隔中部（Sep）、遠(yuǎn)離區(qū)選取側(cè)壁（Lat）：A組24個心肌節(jié)段，B組選取相同位置的46個心肌節(jié)段

分組 T1pre（ms）RVIP Sep Lat T1post（ms）ECV（%）RVIP Sep Lat RVIP Sep Lat A組 1624.36±159.59 1310.2±91.71 1266.27±56.00 344.91±100.86 499.4±91.73 508.8±103.35 67.20±33.42 33.1±12.66 30.37±8.34 25.04±3.46 t值 14.81 2.65 0.85 -11.54 -3.20 -2.87 8.37 3.49 3.77 B組 1245.26±66.87 1257.28±73.39 1251.25±75.99 555.21±66.93 P值 ＜0.001 0.010 0.396 557.99±70.9 70.12±73.5 25.72±3.64 26.20±3.62 ＜0.001 0.002 0.005 ＜0.001 0.001 ＜0.001

表4 T1值、ECV值診斷LGE的ROC曲線分析

圖3 T1pre值、T1post值、ΔT1值及ECV診斷LGE的ROC曲線

3 討論

PAH-CHD早期右心室代償性心肌肥厚、心腔擴大，失代償后發(fā)生右心衰竭，預(yù)后與右心功能密切相關(guān)，伴有左心衰竭者預(yù)后更差[7-8]。PAH引起左心衰竭的原因尚不明確，可能隨著右心室壓力高于左心室后，室間隔凸向左心室側(cè)，甚至收縮末期出現(xiàn)矛盾運動，造成左心室容量減低；也可能與復(fù)雜的左心室心肌應(yīng)力改變引起心肌重構(gòu)等因素有關(guān)。

心肌纖維化是以正常心肌組織中出現(xiàn)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)膠原過度沉積為主要特點，是心肌損傷、心肌重構(gòu)的重要表現(xiàn)和引起心功能不全、心律失常的原因。LGE是細(xì)胞外非特異性釓對比劑過多聚集在擴張細(xì)胞外間隙，廓清延遲而表現(xiàn)為高信號，是目前評價局灶性纖維化的標(biāo)準(zhǔn)。PAH患者典型的LGE位于前、下RVIP區(qū)心肌中層“三角形”延遲強化[9]。本研究中發(fā)現(xiàn)PAH-CHD患者LGE發(fā)生部位、形態(tài)與上述研究相同；但除在RVIP區(qū)出現(xiàn)LGE 外，還有3例患者LGE向室間隔中部蔓延，呈心肌 中層線樣LGE；而遠(yuǎn)離RVIP區(qū)的左心室心肌未發(fā)現(xiàn)LGE，因此在PAH-CHD發(fā)生不可逆的心肌纖維化可累及整體間隔壁心肌。有研究[10]證實LGE與肺動脈壓力、右心室重塑和患者預(yù)后相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)LGE陽性組中RVEF、LVEF均低于陰性組，RVEF、LVEF與LGE呈負(fù)相關(guān)，因此LGE會引起LVEF及RVEF減低。LGE陽性組中7例患者RVEF、LVEF同時低于40%，病情危重，需要警惕心臟惡性事件發(fā)生；而2例患者處于RVEF、LVEF均≥50%，需要積極干預(yù)治療心肌纖維化，預(yù)防心功能惡化。

LGE診斷心肌纖維化仍存在一定的局限性：首先釓對比劑在擴張的心肌細(xì)胞外間隙達(dá)到一定的閾值后才能表現(xiàn)為LGE，Moon等[11]研究發(fā)現(xiàn)受損心肌中超過15%的膠原纖維成分時有可能顯示LGE，而在心肌纖維化程度較低或早期心肌纖維化不能出現(xiàn)LGE；另外彌漫性心肌纖維化時，LGE因缺乏正常心肌信號作為參照而容易漏診。ECV是一種穩(wěn)定反映心肌纖維化的標(biāo)志物，它反映了細(xì)胞外間質(zhì)容積占整個心肌容積的百分比，能夠早期檢出未出現(xiàn)LGE的受損心肌組織結(jié)構(gòu)改變及彌漫性心肌纖維化[6,12-13]。A組中LGE區(qū)的T1pre值、ECV均高于B組，而T1post值低于B組，結(jié)果與其他類型的PAH相同[14-15]。采用T1pre值診斷LGE曲線下面積（0.998，95%CI0.994～1.000）高于ΔT1值、ECV（0.767、0.753）；T1post值A(chǔ)UC非常小，沒有診斷心肌纖維化的價值，推測原因可能與T1post值受圖像采集時間、心率、腎小球濾過率、代謝率及血細(xì)胞比容等多因素影響有關(guān)。當(dāng)T1pre截斷值為1366.60 ms（敏感度：0.977、特異度：0.978）時，有替代LGE診斷心肌纖維化的可能，這樣有助于縮短CMR檢查掃描時間和避免對比劑過敏事件發(fā)生。

Pereda等[16]在一組PAH-CHD動物實驗中發(fā)現(xiàn)盡管室間隔中部、左心室側(cè)壁未發(fā)生LGE，但T1pre值、ECV高于正常組，經(jīng)病理證實已經(jīng)發(fā)生了心肌纖維化。A組中臨近區(qū)的T1pre值高于B組，但遠(yuǎn)離區(qū)的T1pre值與B組比較無明顯差異，結(jié)合本研究中3例LGE向室間隔中部蔓延，而左心室側(cè)壁未出現(xiàn)LGE，推斷室間隔中部心肌結(jié)構(gòu)改變早于左心室側(cè)壁，或室間隔中部心肌纖維化程度更高。ECV作為穩(wěn)定的評估早期心肌纖維化的指標(biāo)，不受磁場強度、MRI序列、腎功能等因素影響；A組中臨近區(qū)、遠(yuǎn)離區(qū)的ECV均高于B組，盡管LGE局限性在RVIP區(qū)，間隔壁中部及側(cè)壁心肌結(jié)構(gòu)重塑和早期心肌纖維化已經(jīng)發(fā)生。

本研究存在一定的局限性：①未對PAH-CHD患者根據(jù)體肺分流水平和肺動脈壓力進(jìn)行細(xì)化分組；②LGE陰性組中6例檢查當(dāng)日獲取Hct，樣本量相對較小，未對T1 mapping結(jié)果進(jìn)行分析。

總之，PAH-CHD出現(xiàn)LGE后可引起左心室結(jié)構(gòu)、功能重塑，進(jìn)而發(fā)生左心衰竭；T1 mapping技術(shù)能識別和定量評估左心室非LGE區(qū)室壁早期心肌結(jié)構(gòu)改變，且采用T1pre值診斷LGE效能較高，因此在指導(dǎo)臨床個體化干預(yù)治療、提高患者生存率方面有應(yīng)用價值。