張素娟 陳志海 崔仲奇 董茜 韓曉濤 張偉 宋毓青 吳其明

布魯氏菌病是由布魯氏菌屬引起的人畜共患病[1]，人和動物普遍易感，可侵犯全身多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣。人類布魯氏菌病自20 世紀(jì)90年代中期以來在中國重新出現(xiàn)，2015年記錄的病例數(shù)最多[2-3]。這可能是由于中國畜牧業(yè)的動態(tài)增長，增加了人類感染的機(jī)會。此外，國家傳染病監(jiān)測系統(tǒng)報(bào)告人類布魯氏菌病的發(fā)病率也有增加[4]。布魯氏菌心內(nèi)膜炎(Brucella endocarditis BE)是一種罕見但危及生命的布魯氏菌病并發(fā)癥[5]，且其發(fā)病尚不清楚。因此本研究回顧性分析總結(jié)北京地壇醫(yī)院收治的布魯氏菌心內(nèi)膜炎患者臨床特征及內(nèi)外科治療情況并對患者進(jìn)行了隨訪，以期提高對該病的診療水平。

資料與方法

1.病例來源 采用計(jì)算機(jī)病案管理系統(tǒng)檢索2008年10月至2018年12月，在我院住院診斷布氏桿菌病患者共811 例，其中確診布魯菌感染性心內(nèi)膜炎患者共 6 例(0.7%)。其中男性 4 例，女性 2例；年齡 25～65 歲，平均年齡 49.6 歲。

2.研究方法 采用回顧性方法分析布魯菌感染性心內(nèi)膜炎患者的一般資料(包括性別、年齡、居住地、發(fā)病地)，流行病學(xué)史，是否存在基礎(chǔ)心臟病。同時(shí)收集患者的臨床表現(xiàn)(首發(fā)癥狀、熱程、伴隨癥狀、診療經(jīng)過等)，實(shí)驗(yàn)室檢查，超聲心動圖，治療情況及是否外科手術(shù)等。所有出院患者長期電話隨訪，收集患者治療及轉(zhuǎn)歸情況。

3.BE 的診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均符合改良Duke感染性心內(nèi)膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。致病菌微生物：6例患者初期血培養(yǎng)均為布氏桿菌陽性，布氏桿菌凝集試驗(yàn)均為陽性。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)記錄。

結(jié) 果

1.一般臨床資料 2008年1月至 2018年12月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院院共收治布魯菌感染性心內(nèi)膜炎6 例，其中男性4 例，女性2 例，年齡25～65 歲，5 例否認(rèn)基礎(chǔ)心臟病病史，1 例診斷冠心病，陳舊心肌梗死，且超聲發(fā)現(xiàn)存在主動脈瓣狹窄。流行病學(xué)史方面，其中3 例長期養(yǎng)羊，其中2 例有明確病羊接觸史，2 例接觸過牛羊，1 例無接觸牛羊史，但來自疫區(qū)。6 例患者中1 例來自新疆，2 例來自內(nèi)蒙古，3 例來自河北農(nóng)村，見表1。

2.臨床表現(xiàn) 6 例患者均因間斷發(fā)熱就診，5 例首診為發(fā)熱，1 例首診為腰痛。病史2 周～8 個月，主要表現(xiàn)為均有發(fā)熱、就診前熱程4～240 d 不等，熱峰在 38.3 ～39.3 ℃。其中 4 例伴有明顯胸悶、浮腫、憋氣等心功能不全表現(xiàn)，1 例病程中出現(xiàn)明顯胸痛、1 例合并心悸。2 例合并腰痛，其中1 例腰痛患者確診合并布魯氏菌脊柱炎。其他伴隨癥狀包括：惡寒、頭痛、全身肌肉關(guān)節(jié)痛、大汗、乏力等。6 例患者查體均可聞及病理性雜音，2 例合并脾梗塞，1 例合并腦栓塞，2 例合并急性腎衰竭，1 例合并肺炎、1例合并睪丸炎，1 例合并血尿，見表2。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者血培養(yǎng)均有布氏菌生長。所有患者布氏菌凝集試驗(yàn)均為陽性。6 例患者血沉均升高，WBC 明顯增高 1 例，WBC 減少 3 例，其中4 例伴有貧血，2 例伴有DLT 減少。所有患者C 反應(yīng)蛋白(64.3±42.1)mg/L，均升高；血沉(36.5±8.0)mm/h，均升高；BNP (1 102.9±878.1)ng/L，均升高，見表3。

4.超聲心動圖表現(xiàn) 6 例感染性心內(nèi)膜炎患者均為經(jīng)胸超聲心動圖檢查，超聲心動圖發(fā)現(xiàn)均累及主動脈瓣。3 例(50%)發(fā)現(xiàn)心瓣膜內(nèi)贅生物。其中1 例為主動脈瓣環(huán)贅生物形成并巨大瓣周漏；1 例主動脈瓣右、無冠瓣贅生物18 mm×9.1 mm、瓣葉損害，明顯增厚鈣化；1 例主動脈瓣增厚伴回聲增強(qiáng)并關(guān)閉不全(中-重度)主動脈瓣無冠瓣贅生物，11 mm×11 mm 高回聲。另外3 例未見明確贅生物，但可見瓣膜毀損并關(guān)閉不全。其中2 例為主動脈瓣脫垂并關(guān)閉不全，合并二、三尖瓣重度關(guān)閉不全；1 例主動脈瓣中度狹窄伴重度關(guān)閉不全合并二、三尖瓣重度關(guān)閉不全。4 例出現(xiàn)左心增大，4 例合并少至中量心包積液，3 例合并明顯左心功能減低，見表4。

表1 患者基本臨床資料

表2 患者臨床表現(xiàn)

表3 患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料

表4 超聲心動圖表現(xiàn)及治療隨訪

5.治療和轉(zhuǎn)歸 (1)抗菌治療：所有患者均在院外接受了抗菌治療，療效欠佳。急性期4 例給予四聯(lián)抗菌治療，即多西環(huán)素、利福平的基礎(chǔ)上加用氟喹諾酮類(左氧氟沙星或莫西沙星)和三代頭孢菌素(頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉)聯(lián)合抗菌方案。1 例給予多西環(huán)素、利福平加三代頭孢菌素(頭孢曲松)三聯(lián)抗菌治療。1 例給予多西環(huán)素加利福平二聯(lián)抗菌治療。其中1 例因持續(xù)腎功能異常，有加重趨勢，停用左氧氟沙星。1 例因轉(zhuǎn)氨酶升高，停用利福平。1 例因利福平影響華法林藥效，停用利福平改為利福布汀。慢性期維持治療4 例給予利福平+多西環(huán)素，1例給予左氧氟沙星+多西環(huán)素，1 例患者心臟驟停復(fù)蘇后自動出院。主動脈瓣置換手術(shù)術(shù)后，無并發(fā)癥患者抗感染療程至少4 個月，合并瓣周漏者維持抗感染療程建議至少抗菌治療1年。1 例主動脈瓣置換術(shù)后仍有發(fā)熱，維持抗菌治療12 個月以上。

(2)外科手術(shù)及隨訪：6 例患者中5 例接受主動脈瓣置換術(shù)，其中1 例同時(shí)行二、三尖瓣成形術(shù)。1例病程中出現(xiàn)心臟驟停復(fù)蘇后自動出院。術(shù)后隨訪中2 例出現(xiàn)主動脈瓣瓣周漏。其中1 例患者主動脈機(jī)械瓣膜置換術(shù)前未確診布魯菌感染，給予三代頭孢抗炎治療，術(shù)后3 個月出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，復(fù)查超聲心動圖示主動脈瓣環(huán)贅生物形成并巨大瓣周漏伴心力衰竭，后給予頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉+左氧氟沙星+利福平+多西環(huán)素四聯(lián)抗菌治療50 余天，再次行主動脈瓣置換術(shù)，術(shù)后維持利福平+多西環(huán)素滿一年后停藥。電話隨訪3年未再出現(xiàn)發(fā)熱，心功能穩(wěn)定。1 例主動脈瓣置換術(shù)后4 個月超聲發(fā)現(xiàn)主動脈瓣瓣周漏，因瓣周漏較小，未影響心功能繼續(xù)保守治療，目前抗感染治療已1年，病情穩(wěn)定。其余3 例患者隨訪中未出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥，見表4。

討 論

布魯氏菌病是由布魯氏菌屬引起的人畜共患病，仍然是目前最普遍的動物源性傳染病之一。我國布魯菌病今年有上升趨勢，波及范圍不斷擴(kuò)大，發(fā)病從牧區(qū)轉(zhuǎn)向非牧區(qū)，從農(nóng)村轉(zhuǎn)向城市[2-3]。本研究中病例3 例來自內(nèi)蒙古、新疆新疆維吾爾自治區(qū)等牧區(qū)，3 例來自河北農(nóng)村，均因病情嚴(yán)重輾轉(zhuǎn)來本院治療。與患病動物或動物源食品的直接和間接接觸是人類感染的主要來源[4]，但近期也發(fā)現(xiàn)人與人之間的傳播[7]。本研究中有3 例養(yǎng)羊，其中2 例明確有病羊接觸史；1 例有食用羊肉史，1 例旅行中接觸羊，另外1 例來自牧區(qū)，但無明確接觸牛羊史。這提示對于來自布魯氏菌病疫情高發(fā)地區(qū)患者要詳細(xì)詢問流行病學(xué)史，為診斷提供線索。

布魯菌感染性心內(nèi)膜炎屬少見疾病。本研究中發(fā)現(xiàn)布魯菌導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率為0.7%。Buzgan 等研究在1 028 例土耳其布魯菌病患者中，心內(nèi)膜炎發(fā)病率亦為0.7%。國內(nèi)外有關(guān)布魯菌導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率不盡相同，發(fā)病率在0.5%～6.9%[8-10]。但是由于布魯菌感染性心內(nèi)膜炎早期診斷困難且對心臟瓣膜的毀損嚴(yán)重，導(dǎo)致其病死率高[11]。

布魯菌病是一種全身多系統(tǒng)疾病，常見癥狀包括疲勞、發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛和出汗等。布魯菌病臨床表現(xiàn)多樣，常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、肝腫大，以及脊椎炎，附睪-睪丸炎，神經(jīng)血管表現(xiàn)(包括腦膜炎和腦炎)等，且疾病持續(xù)時(shí)間長增加了預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。心血管系統(tǒng)受累雖然較少見，但最嚴(yán)重，其中心內(nèi)膜炎最常見也是最主要的致死原因，自身瓣膜和人工瓣膜均可受累[13]。本研究中5 例為自身瓣膜受累，1 例為人工瓣膜受累并出現(xiàn)巨大瓣周漏。本研究中所有患者均有發(fā)熱，這與國內(nèi)羅玲等[14]報(bào)道的一致。5 例(83.3%)首發(fā)癥狀為發(fā)熱，首發(fā)癥狀至確診最長時(shí)間為7 個月。4 例(66.7%)患者合并胸悶、浮腫、憋氣等心功能不全表現(xiàn)，這提示對于發(fā)熱合并心功能不全表現(xiàn)的患者，應(yīng)警惕心內(nèi)膜炎感染。6 例患者查體均可聞及病理性雜音。本研究中發(fā)現(xiàn)其中1 例首診為腰痛患者確診合并布魯氏菌脊柱炎，1 例合并睪丸炎，2 例合并腎衰竭。提示對于合并脊柱系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等多系統(tǒng)感染表現(xiàn)的患者應(yīng)注意篩查布魯菌感染。本研究白細(xì)胞減少3 例，明顯增高1 例，其中4 例伴有貧血，2例伴有血小板減少。所有患者C 反應(yīng)蛋白、血沉均升高。所有患者B 型腦鈉肽水平均升高。

6 例感染性心內(nèi)膜炎患者超聲心動圖發(fā)現(xiàn)均累及主動脈瓣。3 例(50%)發(fā)現(xiàn)心瓣膜內(nèi)贅生物。另外3 例(50%)未見明確贅生物，但可見瓣膜毀損并關(guān)閉不全，合并二、三尖瓣重度關(guān)閉不全。4 例(66.7%)出現(xiàn)左心增大，4 例合并少至中量心包積液，3 例合并明顯左心功能減低。賈斌等[15]報(bào)道的10 例布魯菌感染性心內(nèi)膜患者中所有10 例布魯氏菌心內(nèi)膜炎患者均有胸悶和氣短。心功能不全5 例(50%)，主動脈瓣累及占80%。布魯菌感染性心內(nèi)膜最常見侵襲主動脈瓣，導(dǎo)致瓣膜贅生物形成并引起瓣膜毀損和主動脈瓣關(guān)閉不全。Cascio 等[11]系統(tǒng)回顧了46 例布魯氏主動脈受累的流行病學(xué)和臨床特征，其中18 例累及升主動脈(其中16 例為布魯氏心內(nèi)膜炎)，通過詳細(xì)的病史、盡早診斷及主動脈成像技術(shù)的幫助將有助于更好地提供診療方案。病變主要發(fā)生在主動脈瓣的原因尚不明確，布魯氏菌是否對主動脈瓣有更強(qiáng)的侵襲性需要進(jìn)一步研究證實(shí)。因此對于發(fā)熱來診的患者若臨床未見明顯感染灶，即使既往無心臟病病史也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行超聲心動圖和血培養(yǎng)以除外感染性心內(nèi)膜炎的可能，尤其對于同時(shí)存在貧血、栓塞的患者。對于經(jīng)胸心臟超聲不能明確診斷的患者，必要時(shí)經(jīng)食道心臟超聲對于確診感染性心內(nèi)膜炎非常必要[16]。

布魯菌屬于兼性胞內(nèi)寄生的革蘭陰性球桿菌，其生長緩慢、常規(guī)培養(yǎng)皿中無法生長，因此血培養(yǎng)特異性較低，屬于培養(yǎng)陰性感染性心內(nèi)膜炎的少見病原體[17]。布氏桿菌凝集試驗(yàn)是診斷該病的特異性血清學(xué)檢查。本研究中有3 例患者早期發(fā)熱，血培養(yǎng)未見布魯菌感染。隨病情進(jìn)展復(fù)查血培養(yǎng)均為布魯菌陽性。所有患者布氏桿菌凝集試驗(yàn)均為陽性。隨著疾病持續(xù)時(shí)間的增加，標(biāo)準(zhǔn)試管凝集試驗(yàn)和血培養(yǎng)的陽性率均會逐漸下降。因此對于臨床高度懷疑布魯菌感染的亞急性和慢性病例，尤其曾應(yīng)用抗生素的患者，應(yīng)該考慮更高靈敏度的測試提高診斷的陽性率，比如酶聯(lián)免疫吸附試(ELISA)，抗-布魯桿菌免疫捕獲凝集試驗(yàn)、實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)系統(tǒng)檢測，抗人球蛋白試驗(yàn)(Coomb’s 試驗(yàn))、骨髓培養(yǎng)等檢測[18-20]。

本研究中，4 例(83.3%)患者均充分抗感染治療后行主動脈瓣置換術(shù)，其中1 例同時(shí)行二、三尖瓣成形術(shù)。1 例患者因未充分抗感染，瓣膜置換術(shù)后3個月出現(xiàn)人工瓣膜感染并巨大瓣周漏，充分抗感染治療后再次行主動脈瓣置換術(shù)，術(shù)后聯(lián)合抗感染治療維持1年。1 例患者在主動脈瓣置換后4 個月發(fā)現(xiàn)瓣周漏，目前繼續(xù)維持抗感染治療已11 個月，仍在隨診中。1 例(16.7%)患者突發(fā)呼吸心跳驟停未能手術(shù)治療，自動出院后死亡。如果沒有有效的抗菌治療和瓣膜置換手術(shù)，布魯氏菌心內(nèi)膜炎的病死率接近80%[11]。

布魯氏菌病診療指南(試行)[21]治療原則為早期、聯(lián)合、足量、足療程用藥。在合并心內(nèi)膜炎患者中應(yīng)用多西環(huán)素、利福平的基礎(chǔ)上加用氟喹諾酮類和(或)三代頭孢菌素。必要時(shí)延長療程，以防止復(fù)發(fā)及慢性化。但目前最佳的抗菌藥物組合方案及療程目前尚不確定[21-22]。研究表明[15，23]，抗菌藥物聯(lián)合換瓣手術(shù)治療可明顯降低布氏菌性心內(nèi)膜炎的病死率。單純抗菌藥物治療的布氏菌性心內(nèi)膜炎的患者病死率為32.7%，而接受手術(shù)聯(lián)合抗菌藥物治療的患者的病死率為6.7%。目前關(guān)于布氏菌心內(nèi)膜炎患者的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)仍無明確定論。本研究中病例1 給予聯(lián)合抗感染治療50 余天，體溫正常1 個月后再次行主動脈瓣置換術(shù)，術(shù)后維持利福平+多西環(huán)素，布病抗菌療程滿1年后停藥。病例5，針對布病給予頭孢曲松+左氧氟沙星+多西環(huán)素+利福平應(yīng)用，因考慮利福平影響華法林藥效，停用利福平改為利福布汀，感染控制后維持左氧氟沙星+多西環(huán)素治療，隨診中主動脈瓣置換術(shù)后4 個月出現(xiàn)主動脈瓣瓣周漏，因瓣周漏較小，未影響心功能繼續(xù)保守治療。病理檢查顯示受累瓣膜主要為肉芽腫性炎癥病變，布魯菌引起的心內(nèi)膜炎較其他細(xì)菌性心內(nèi)膜炎更容易形成膿腫，因此合并瓣膜置換術(shù)后瓣周漏等并發(fā)癥的患者應(yīng)延長抗感染時(shí)間。本研究中維持1年，甚至1年以上的多西環(huán)素加利福平或加左氧氟沙星對于控制感染、穩(wěn)定病情可能是合適的療程。病例2 患者發(fā)病1年后反復(fù)因?yàn)榘l(fā)熱、心力衰竭4次住院，先后給予三聯(lián)及四聯(lián)抗菌治療14 個月，感染控制后行主動脈瓣瓣置換術(shù)及二、三尖瓣成形術(shù)。病例3 患者診斷布病，給予利福平聯(lián)合多西環(huán)素治療2 個月余體溫正常，自覺癥狀好轉(zhuǎn)停藥。停藥1月后再次間斷發(fā)熱并出現(xiàn)胸悶、憋氣、浮腫，血培養(yǎng)馬耳他布魯菌，診斷感染性心內(nèi)膜炎，給予頭孢塞肟舒巴坦鈉+左氧氟沙星+利福平+多西環(huán)素抗菌治療，住院期間出現(xiàn)心臟驟停、心源性休克，予搶救及藥物治療效果不佳后自行出院。上述2 例患者的治療提示聯(lián)合抗菌治療及長療程治療(＞6 個月)的重要性。中斷治療或未充分抗感染治療，導(dǎo)致感染未控制或復(fù)發(fā)，加重心力衰竭，嚴(yán)重危及生命。目前國內(nèi)外專家共識及指南[17，24-25]建議活躍期即在抗生素治療期間的患者如伴有心力衰竭或感染無法控制者以及預(yù)防栓塞事件，要考慮外科手術(shù)。

綜上所述，對于長期發(fā)熱、心臟雜音、栓塞、多系統(tǒng)損害等表現(xiàn)時(shí)，需要考慮到布魯菌性心內(nèi)膜炎的可能，盡早完善超聲心動圖及布氏桿菌凝集試驗(yàn)及血培養(yǎng)等病原學(xué)檢查，確診后盡早啟動多藥聯(lián)合抗菌藥物。如果患者合并瓣膜毀損嚴(yán)重及心功能不全感染控制后盡早行瓣膜置換手術(shù)治療，瓣膜置換術(shù)后應(yīng)長期隨訪，根據(jù)患者病情個體化維持抗菌藥物療程。