王銘儀 藥華

心外膜脂肪(epicardial adipose tissue，EAT)是內(nèi)臟脂肪組織的一種。由于其特殊的解剖定位、代謝特性以及臨床可測(cè)性，越來越多的學(xué)者針對(duì)其開展了基礎(chǔ)與臨床研究。缺血性卒中(ischemic stroke，IS)是由1 支或多支顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈局灶性閉塞或狹窄引起的，動(dòng)脈粥樣硬化和心房顫動(dòng)均是是其重要危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化在歐美人群中約占所有IS 原因的10%，而在亞洲人群中可高達(dá)30%～40%，在中國(guó)人群中的比例為33%～50%[1-2]。另外，心房顫動(dòng)與IS 也關(guān)系密切，2018年，我國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，心房顫動(dòng)患者的卒中患病率為9.5 %，顯著高于非心房顫動(dòng)患者的卒中患病率(2.3 %)[3]。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化和心房顫動(dòng)引起IS的風(fēng)險(xiǎn)，目前臨床上尚無公認(rèn)的評(píng)估指標(biāo)，但是已有研究表明，EAT 與這兩大危險(xiǎn)因素具有相關(guān)性[4]。超聲測(cè)量的心外膜脂肪厚度(epicardial fat thickness，EFT)是臨床上容易獲得的無創(chuàng)參數(shù)。筆者將對(duì)超聲測(cè)量EFT 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)以及IS 的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1.心外膜脂肪概述

EAT 是位于臟層心包與心肌之間的特殊內(nèi)臟脂肪組織，占心臟重量的20 %，覆蓋成年人心臟表面的80 %，多見于房室間溝和室間溝，沿冠狀動(dòng)脈主要分支分布[5]。值得注意的是，脂肪組織與心肌之間并沒有筋膜，提示心肌與心外膜脂肪之間可能存在旁分泌和血管分泌的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。EAT來源于中胚層，由冠狀動(dòng)脈分支提供血供，區(qū)別于心包脂肪組織，后者位于心包臟層以外以及心包壁層的外表面，起源于原始胸間充質(zhì)，由非冠狀動(dòng)脈供血[6]。

EAT 的生理作用還未完全闡明，但現(xiàn)在普遍認(rèn)為其既有保護(hù)作用，也有不利影響[7]。EAT 的生理功能主要體現(xiàn)在三方面：代謝、產(chǎn)熱和機(jī)械保護(hù)[8-9]。EAT 能夠?qū)τ坞x脂肪酸進(jìn)行富集與代謝，對(duì)心肌細(xì)胞的功能起到重要作用[10-11]，因?yàn)樾呐K的能量主要是由脂肪酸的氧化提供的[10]。同時(shí)，EAT有著與棕色脂肪組織相似的作用，能為心肌直接提供熱量[12]。EAT 的機(jī)械緩沖作用為心肌和血管正常搏動(dòng)與變構(gòu)提供保障[6]。但是，如果機(jī)體處于代謝性疾病、腹型肥胖、胰島素抵抗等狀態(tài)，心外膜脂肪細(xì)胞長(zhǎng)期能量正平衡使脂肪細(xì)胞肥大，脂肪組織表型轉(zhuǎn)變和功能發(fā)生異常，一些細(xì)胞因子被大量釋放，如TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-6、抵抗素、脂聯(lián)素及內(nèi)脂素等[13]。而這些細(xì)胞因子能夠通過心肌組織以及血管壁進(jìn)行直接擴(kuò)散進(jìn)而導(dǎo)致心臟脂肪發(fā)生變性[8]，機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性低度炎癥狀態(tài)，最終導(dǎo)致心臟及血管功能發(fā)生異常。

2.超聲測(cè)量EFT的方法

Iacobellis 等[14]在 2003年，首次應(yīng)用超聲測(cè)量 EFT，對(duì)BMI 在22～47 kg/m2的健康成年人，在胸骨旁左心室長(zhǎng)軸及短軸切面上測(cè)量的右心室游離壁收縮末期最大EFT 在1.9～15.7 mm 之間，與MRI 所測(cè)量的相同切面、相同部位的EFT以及心外膜脂肪容積之間都有良好的相關(guān)性。由于MRI 在舒張末期測(cè)量EFT，因此也有研究者建議超聲也應(yīng)該在舒張末期測(cè)量，其與MRI 有更好的相關(guān)性[15]。王翔等[16]應(yīng)用超聲對(duì)冠心病及非冠心病患者右心室前壁、右心室游離壁及心尖部三個(gè)不同部位收縮末期的心外膜脂肪厚度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)冠心病患者收縮期末期右心室前壁EFT 厚于右心室游離壁及心尖部，而非冠心病患者三個(gè)部位EFT 沒有差異。因此推薦在超聲上，宜在右心室前壁以及收縮末期進(jìn)行心外膜脂肪組織厚度的測(cè)量，因?yàn)榇颂巿D像更為清晰，測(cè)量更加容易(圖1～2)。但值得注意的是，無論是收縮末期還是舒張末期測(cè)量，EFT 在不同年齡、不同性別及不同種族間均有差異。因此，確立針對(duì)不同時(shí)相、不同人群的EFT 截?cái)嘀祵⒂欣跍?zhǔn)確篩查高危人群。

3.心外膜脂肪與動(dòng)脈粥樣硬化

近年來，許多臨床研究證實(shí)了利用超聲測(cè)量的EFT 與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[17-19]。雖然確切的機(jī)制還沒有完全闡明，但越來越多的證據(jù)支持EAT 能夠推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展和影響斑塊脆弱性的作用[20]。

圖1 收縮期左心室長(zhǎng)軸切面EFT 測(cè)量

圖2 收縮期左心室短軸切面EFT 測(cè)量

Chaowalit 等[21]首次在139 例冠心病患者中證實(shí)了EFT與冠心病的發(fā)生具有相關(guān)性。Eroglu 等[22]的研究認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈正常者相比，冠心病患者EFT 顯著增加，且 EFT 與冠心病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死患者的EFT 逐級(jí)增加。

Meenakshi 等[23]的研究亦發(fā)現(xiàn)，經(jīng)胸超聲測(cè)量的EFT 與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。對(duì)于除冠狀動(dòng)脈以外的動(dòng)脈粥樣硬化，EFT 可能同樣具有預(yù)測(cè)價(jià)值。Nelson等[15]對(duì)356 例同時(shí)行超聲心動(dòng)圖檢查和CT 評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化積分的患者進(jìn)行研究，兩組的鈣化積分并無顯著區(qū)別，但相比于 EFT ＜ 5.0 mm 的患者，EFT ≥ 5 mm 的患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊更明顯，同樣，在使用MRI 測(cè)量心外膜脂肪時(shí)發(fā)現(xiàn)，完全非鈣化斑塊的患者心外膜脂肪的體積顯著小于有斑塊負(fù)擔(dān)的患者[24]。因此可以利用超聲心動(dòng)圖測(cè)量的EFT對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷進(jìn)行判斷。

超聲測(cè)量的EFT 和頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度均是冠心病的危險(xiǎn)因子[25-26]。但與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度相比，EFT 預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的敏感性及特異性略高。以EFT ＞6 mm 為閾值預(yù)測(cè)冠心病的敏感性為90.1%，特異性為86.2%；若以頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度＞0.85 mm 為閾值預(yù)測(cè)冠心病的敏感性為87.3%，特異性為82.8%。且冠心病患者EFT 與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度呈正相關(guān)，與年齡、BMI、血壓、血糖、血脂無明顯相關(guān)性[27]。

4.心外膜脂肪與心房顫動(dòng)

近年來，隨著對(duì)心外膜脂肪組織病生理作用機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)心外膜脂肪厚度的增加尤其是心房周圍EFT 的增加參與了心房顫動(dòng)進(jìn)展的過程。

目前認(rèn)為，左心房后脂肪組織可能參與心肌結(jié)構(gòu)和電生理的重構(gòu)，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[4，28]。由于 EAT 可直接向心肌內(nèi)浸潤(rùn)，因此易導(dǎo)致心房重構(gòu)，進(jìn)而引起傳導(dǎo)阻滯或差異性傳導(dǎo)[29-30]。另外，在EAT 的解剖位置上有心內(nèi)自主神經(jīng)走行，因此EAT 的異?？赡軙?huì)引起自主神經(jīng)功能的紊亂[31]。EAT 的旁分泌與血管分泌功能也與心房顫動(dòng)的發(fā)生密切相關(guān)。Venteclef 等[32]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪可能通過分泌脂肪纖維因子(如激活素A)促進(jìn)心肌纖維化，并在在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)激活素 A 可以促進(jìn)膠原合成。Salgado-Somoza 等[33]發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪活性氧含量明顯高于皮下脂肪組織，其繼發(fā)于氧化應(yīng)激的炎癥反應(yīng)可損傷心肌，引起心肌重構(gòu)。Haemers 等[34]則發(fā)現(xiàn)，EAT 的纖維化主要由CD8+ T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。因此，EAT 對(duì)代謝與免疫的影響，會(huì)直接參與到心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展。

張梅青等[35]發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)患者EFT 明顯高于竇性心律者，但陣發(fā)性心房顫動(dòng)和持續(xù)性心房顫動(dòng)間EFT 沒有差異。針對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)，Acet 等[36]發(fā)現(xiàn)，超聲測(cè)量的EFT 與持續(xù)性和陣發(fā)性非瓣膜性心房顫動(dòng)均顯著相關(guān)，而且持續(xù)性非瓣膜性心房顫動(dòng)患者EFT 高于陣發(fā)性非瓣膜性心房顫動(dòng)患者。Chao 等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦與EFT 有關(guān)。陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者EFT＞6 mm，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者EFT＞6.9 mm 時(shí)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。亦有研究發(fā)現(xiàn)，CT 掃描后手動(dòng)測(cè)量心外膜組織體積(EAT-total)和左心房心外膜組織體積(EAT-LA)與心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件相關(guān)[38]。因此，EAT 有成為預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的潛在可能。

5.心外膜脂肪與IS

近年來，多項(xiàng)研究證明EFT 與動(dòng)脈粥樣硬化和心房顫動(dòng)的密切關(guān)聯(lián)，并對(duì)二者與IS 的相關(guān)性進(jìn)行探討，但多數(shù)研究未能排除冠心病和心房顫動(dòng)患者。Cho 等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，合并心房顫動(dòng)的IS 患者EFT 比沒有合并心房顫動(dòng)的更高，另外，血清游離脂肪酸含量也與合并心房顫動(dòng)的IS 患者的EFT相關(guān)(本研究排除了冠心病患者)。Altun 等[40]對(duì)61 例急性IS 的患者進(jìn)行研究，并且限定這些患者從出現(xiàn)神經(jīng)癥狀到來到急診科就診或搶救的時(shí)間不超過24 h。發(fā)現(xiàn)IS 患者的EFT 比對(duì)照組高，在閾值為4.28 mm 的前提下，受試者工作曲線的曲線下面積為0.84，多元回歸分析得到OR值為3.17，這些發(fā)現(xiàn)提示EFT 是引起IS 的危險(xiǎn)因素，具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值(此研究未排除心房顫動(dòng)和冠心病患者)。AkiL等[41]對(duì)38 例缺血性卒中的患者進(jìn)行研究，只有被診斷為大動(dòng)脈粥樣硬化的患者才被納入病例組。其EFT 比年齡和性別匹配的健康對(duì)照組增加，當(dāng)EFT ≥ 5.35 mm 時(shí)可以預(yù)測(cè)IS 的發(fā)生，本研究排除了心房顫動(dòng)患者。Gürdal 等[42]則對(duì)40 例18～55 歲的排除了心房顫動(dòng)和冠心病的不明原因的IS患者進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)其EFT 比健康對(duì)照組增加，認(rèn)為EFT≥4.6 mm 時(shí)不明原因 IS 的發(fā)生率明顯增加，靈敏度87.5%，特異度81.1%。

賀亞群[43]在其研究中測(cè)量右心室前壁和心尖切跡處的EFT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年齡在60～74 周歲的患者，右心室前壁EFT＞11.54 mm 時(shí)，EFT 與非腔隙性腦梗死(non-lacunar infarction，NLI)的關(guān)聯(lián)性更密切。對(duì)于青年卒中(15～35 歲)，孫雨晴等[44]發(fā)現(xiàn)左心房室溝EFT 預(yù)測(cè)青年卒中的臨床價(jià)值更大。

現(xiàn)有研究表明，利用超聲心動(dòng)圖測(cè)量的EFT 可能對(duì)IS(包括誘因明確與不明確的IS)有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)EFT 亦能作為動(dòng)脈粥樣硬化和心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因子，而二者的不良預(yù)后都與IS 有關(guān)，因此將EFT 作為一項(xiàng)常規(guī)檢查指標(biāo)引入臨床具有一定的可行性，但目前仍需要大樣本研究對(duì)這種預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)一步證實(shí)，同時(shí)確定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的閾值以及超聲測(cè)量方法。

6.小結(jié)與展望

目前，對(duì)于超聲測(cè)量EFT 與IS 的關(guān)系尚處于探索階段。對(duì)于有發(fā)生IS 風(fēng)險(xiǎn)但通過常規(guī)輔助檢查未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性改變的患者，如果能早期利用一些間接指標(biāo)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)人群并進(jìn)行積極干預(yù)，將大大改善患者的預(yù)后與生活質(zhì)量。但現(xiàn)有關(guān)于二者關(guān)系的研究數(shù)量較少，未來需要有更多高質(zhì)量的大樣本研究對(duì)二者關(guān)系進(jìn)一步探索，并針對(duì)不同嚴(yán)重程度和分型的IS 開展對(duì)應(yīng)的研究。