心房顫動(房顫)是臨床常見心律失常，非瓣膜性房顫(NVAF)的介入治療已取得明顯進(jìn)步，但導(dǎo)管消融遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率高，降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)不足。左心耳封堵作為微創(chuàng)介入治療可替代口服抗凝藥物預(yù)防NVAF患者栓塞，減少抗凝藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹導(dǎo)管消融聯(lián)合左心耳封堵一站式治療NVAF的研究進(jìn)展。

1 一站式治療發(fā)展歷程

一站式治療即導(dǎo)管消融和左心耳封堵一次性住院完成，達(dá)到卒中預(yù)防和癥狀治療的聯(lián)合干預(yù)。房顫可使卒中風(fēng)險(xiǎn)提高5倍，約15%的卒中與房顫有關(guān)[1]。抗凝藥物可降低房顫患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但存在不足：(1)維生素K拮抗劑(VKA)治療窗狹窄，劑量需頻繁監(jiān)測調(diào)整，出血風(fēng)險(xiǎn)高，受食物影響大[2-3]；(2)Xa因子抑制劑在降低出血率方面存在爭議，可引起間質(zhì)性肺炎、腎損傷與食管損傷等[4]。導(dǎo)管消融是恢復(fù)和維持房顫患者竇性心律的有效手段，但改善卒中的依據(jù)不足[5]。即使消融后房顫無復(fù)發(fā)，多數(shù)指南仍建議采取預(yù)防栓塞治療[6-7]。左心耳封堵可替代口服抗凝藥物預(yù)防栓塞，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡率[8-9]。因此，理論上導(dǎo)管消融聯(lián)合左心耳封堵一站式治療NVAF，既可恢復(fù)竇性心律，又可在不服用抗凝藥物的情況下降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。

2012年，荷蘭的Swaans等[10]首次探討了一站式治療NVAF的可行性，指出置入Watchman封堵器并不妨礙再次射頻消融。對于CHADS2評分>1分的高卒中風(fēng)險(xiǎn)NVAF患者，一站式治療是可行的，與單一介入干預(yù)相比，一站式治療可減少卒中風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生活質(zhì)量[11]。此后相繼有多項(xiàng)研究證明了一站式治療的可行性[12-18]，形成了先消融后封堵、先封堵后消融兩種一站式治療聯(lián)合順序 (見表1)。

表1 導(dǎo)管消融聯(lián)合左心耳封堵一站式治療非瓣膜性房顫的研究

注：A為先射頻消融后左心耳封堵；B為先左心耳封堵后射頻消融；C為先冷凍球囊消融后左心耳封堵

左心耳封堵的安全終點(diǎn)主要包括嚴(yán)重出血、心包積液、設(shè)備栓塞等。Swaans等[10]的研究中共納入30例采用先消融后封堵一站式治療的NVAF患者，術(shù)后僅3例出現(xiàn)輕微出血，未出現(xiàn)心包積液等主要安全終點(diǎn)事件。Wintgens等[17]納入來自多中心的349例NVAF患者，僅4.4%的患者在先消融后封堵一站式治療后出現(xiàn)輕微腹股溝血腫和心包積液。這些研究表明先消融后封堵一站式治療的安全性。Lakkireddy等[12]納入來自多中心的138例NVAF患者，開展了先封堵后消融一站式治療的前瞻性觀察研究，術(shù)后隨訪3個(gè)月，僅7例患者出現(xiàn)輕微殘余漏(1～5 mm)，提示先封堵后消融一站式治療也是安全的。

2 一站式治療聯(lián)合順序

2.1 先消融后封堵

目前，研究主要集中于先導(dǎo)管消融后左心耳封堵一站式治療。Calvo等[13]的研究納入35例患者，消融和封堵成功率達(dá)97%，術(shù)后隨訪3個(gè)月，所有患者均達(dá)到成功封堵的標(biāo)準(zhǔn)，隨訪13個(gè)月時(shí)，78%的患者無心律失常復(fù)發(fā)，97%的患者停用抗凝藥物。所有患者未出現(xiàn)血栓和封堵器栓塞，僅3例患者圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重心包積液并發(fā)癥，提示圍手術(shù)期并發(fā)癥是一站式聯(lián)合治療的主要風(fēng)險(xiǎn)。 Alipour等[14]對62例一站式治療NVAF患者進(jìn)行了3年非隨機(jī)前瞻性研究，結(jié)果顯示95%的患者封堵效果良好，58%的患者無房顫復(fù)發(fā)，78%的患者停用口服抗凝藥物，年卒中發(fā)生率為1.7%，與預(yù)估評分結(jié)果相比降低74%。Phillips等[15]在一項(xiàng)5年的隨訪研究中，納入92例導(dǎo)管消融術(shù)后置入Watchman左心耳封堵器的NVAF患者，封堵成功率為94%，術(shù)后12個(gè)月成功封堵率為100%，完全封堵率為86%，所有患者殘余漏<2 mm，卒中發(fā)生率為0.5%，無陣發(fā)性房顫率達(dá)83%，患者術(shù)后均停用抗凝藥物。Wintgens等[17]在一項(xiàng)多中心回顧性研究中共納入349例NVAF患者，術(shù)后6周成功封堵率為98.9%，隨訪35個(gè)月，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率僅為3.2%，1例患者發(fā)生缺血性卒中，溶栓治療后因顱內(nèi)出血死亡，1例術(shù)后第37天發(fā)生心包積液，行引流術(shù)。該研究中患者的年出血率為1.1%，低于基于失血分?jǐn)?shù)預(yù)期的3.74%；年卒中率為0.9%，低于預(yù)期的3.2%，盡管房顫復(fù)發(fā)率高達(dá)51%，但先消融后封堵一站式治療NVAF可顯著降低卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)。

Fassini等[16]對35例房顫患者行先冷凍球囊消融術(shù)后左心耳封堵，其中25例使用ACP封堵器，10例使用Watchman封堵器。術(shù)后(24±12)個(gè)月隨訪顯示，患者心律轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律率72%，成功封堵率86%，5例患者存在殘余漏(<5 mm)，1年后僅3例患者存在殘余漏(<5 mm)；術(shù)后隨訪2年，無患者出現(xiàn)栓塞及裝置相關(guān)并發(fā)癥。該研究提示，對于有卒中高風(fēng)險(xiǎn)或抗血栓藥物禁忌的NVAF患者，冷凍球囊消融聯(lián)合不同封堵器的一站式治療是安全可行的。

2.2 先封堵后消融

2015年，Heeger等[19]報(bào)道了8例左心耳封堵術(shù)后(7例使用的封堵器為Watchman，1例為Amplatzer)行導(dǎo)管消融術(shù)的患者，探討了先封堵后消融的可行性與有效性，該術(shù)式成功率為100%，無圍手術(shù)期并發(fā)癥。術(shù)后113～1 006 d隨訪顯示，所有患者均未出現(xiàn)殘余漏和封堵器脫落，無卒中和出血，63%NVAF患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，提示兩種封堵器的置入均不影響后續(xù)導(dǎo)管消融術(shù)的進(jìn)行。Lakkireddy等[12]在一項(xiàng)多中心非隨機(jī)前瞻性研究中，納入138例行先封堵后消融一站式治療的持續(xù)性NVAF患者，隨訪1年，52%的患者無房顫或心動過速復(fù)發(fā)，相對于單一消融術(shù)，一站式治療可顯著降低房顫或心動過速的復(fù)發(fā)率。同時(shí)，先封堵后消融一站式治療可使更多NVAF患者無需使用抗凝藥物，對于一站式治療術(shù)后房顫復(fù)發(fā)患者，再次消融仍有效。先封堵后消融一站式治療NVAF不僅安全可行，且有助于提高導(dǎo)管消融的成功率。

Du等[18]于2018年報(bào)道了82例患者一站式治療房顫的對比性研究。其中，先封堵后消融患者52例，先消融后封堵患者30例，封堵成功率分別為92.3% 和 90.0%，均未發(fā)現(xiàn)>5 mm的急性或慢性殘余漏，平均隨訪(11.2±7.3)個(gè)月，房顫未復(fù)發(fā)率分別為75%和70%，兩種治療方式并未對房顫復(fù)發(fā)率和封堵成功率產(chǎn)生顯著影響。該研究指出先封堵后消融治療具有較多優(yōu)點(diǎn)：(1)有助于降低設(shè)備殘余漏的風(fēng)險(xiǎn)；(2)減少消融后食管超聲(TEE)探針造成的食管損傷；(3)LAAC輸送鞘可用于后續(xù)消融中引入圓形定位導(dǎo)管，降低長支撐套管的成本；(4)減少醫(yī)源性房間隔缺損的風(fēng)險(xiǎn)。Lakkireddy等[12]的研究也提示，先封堵可提高后續(xù)消融的成功率。對一站式治療兩種順序的比較，還需進(jìn)一步研究。

3 一站式治療適應(yīng)證

大量研究表明，導(dǎo)管消融維持竇性心律的效果優(yōu)于抗心律失常藥物治療。2014年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/心律學(xué)會(HRS)明確指出，導(dǎo)管消融是控制存在藥物不耐受和藥物不應(yīng)性的陣發(fā)性房顫患者心律的理想選擇，并將有藥物不耐受和藥物不應(yīng)性的持續(xù)性或永久性房顫納入導(dǎo)管消融適應(yīng)證[6]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)/心胸外科學(xué)會(EACTS)房顫治療指南提示，導(dǎo)管消融可有效恢復(fù)和維持陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫患者的竇性心律，雖然關(guān)于持續(xù)性、永久性房顫患者導(dǎo)管消融安全性與有效性的報(bào)道較少，但與抗心律失常藥物相比，導(dǎo)管消融可降低房顫復(fù)發(fā)率[7]。NVAF患者卒中風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)5%，NVAF引起的卒中90%源于左心耳血栓栓塞[1]。2012 ESC房顫治療指南指出左心耳封堵適用于預(yù)防NVAF或?qū)诜鼓幬锎嬖陂L期禁忌且有高卒中風(fēng)險(xiǎn)患者的腦血管意外。2016年ESC/EACTS房顫治療指南指出，對于抗凝藥物存在長期禁忌的房顫患者或有心臟和胸外科手術(shù)史的房顫患者，可考慮左心耳封堵預(yù)防腦血管意外。這些指南均推薦采用左心耳封堵預(yù)防NVAF患者卒中，而大量前瞻性研究也顯示左心耳封堵相較于傳統(tǒng)抗凝藥物預(yù)防NVAF卒中的非劣性。因此，理論上一站式治療適用于存在藥物不耐受、藥物不應(yīng)性和卒中風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)性或永久性房顫患者。

Swaans等[10]首次將抗心律失常藥物治療無效且CHADS2評分>1分或?qū)KA有禁忌的NVAF患者納入一站式治療范疇。此后的研究中，一站式適應(yīng)證主要包括：(1)房顫類型屬于陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性；(2)CHADS2評分均>1分；(3)CHA2DS2-VASc評分均>2分；(4)存在抗凝藥物治療無效和禁忌證，治療后出血、腦血管意外等。這些研究提示，相較于單一治療，一站式治療適應(yīng)證更加廣泛。Fassini等[16]的研究結(jié)果顯示，對持續(xù)性房顫患者進(jìn)行先冷凍球囊消融后封堵一站式治療是有效可行的。Reissmann等[20]的研究表明，盡管冷凍球囊消融有助于提高心肺隔離的效率，手術(shù)時(shí)間較短，對于陣發(fā)性房顫有與射頻消融相同的療效和安全性，但對于持續(xù)性房顫，射頻消融仍是首選。

4 一站式治療中的導(dǎo)管消融

4.1 射頻導(dǎo)管消融

肺靜脈隔離是經(jīng)導(dǎo)管消融治療房顫的基石，傳統(tǒng)點(diǎn)對點(diǎn)射頻電流傳輸是當(dāng)前消融治療房顫的主要手段。研究表明，消融術(shù)后1年內(nèi)房顫消除率為50%～60%[21-24]。Weerasooriya等[25]5年的隨訪結(jié)果表明，消融術(shù)后5年僅29%的NVAF患者無房顫復(fù)發(fā)。Swanss等[10]在對先消融后封堵一站式治療的研究中發(fā)現(xiàn)，70%NVAF患者1年后無房顫癥狀或無房顫復(fù)發(fā)，并指出手術(shù)時(shí)間和X射線透視次數(shù)與單一手術(shù)無顯著差異。Calvo等[13]隨訪13個(gè)月發(fā)現(xiàn)，78%NVAF患者無房顫復(fù)發(fā)。Alipour等[14]隨訪25～45個(gè)月發(fā)現(xiàn)，58%的NVAF患者無房顫復(fù)發(fā)，其中23例為陣發(fā)性房顫，11例為持續(xù)性房顫，2例為永久性房顫。Phillips等[15]隨訪1年發(fā)現(xiàn)，77%NVAF患者無房性心動過速或房顫復(fù)發(fā)，83%陣發(fā)性NVAF患者、74%持續(xù)性NVAF患者以及64%永久性NVAF患者無房顫復(fù)發(fā)。在2018年的一項(xiàng)多中心回顧性研究中，患者隨訪34.5個(gè)月，49%NVAF患者無房性心動過速復(fù)發(fā)。這些研究提示，先消融后封堵一站式治療的無房顫復(fù)發(fā)率明顯高于單一消融術(shù)。Lakkireddy等[12]開展了先封堵后消融一站式治療研究，隨訪1年，52%的NVAF患者無房性心動過速或房顫復(fù)發(fā)。因此，一站式治療的無房性心動過速或房顫復(fù)發(fā)率不劣于單一消融術(shù)。

4.2 冷凍球囊導(dǎo)管消融

與導(dǎo)管消融相比，冷凍球囊消融用于房顫肺靜脈隔離的優(yōu)勢有：(1)不易出現(xiàn)導(dǎo)管移位，增加手術(shù)的安全性；(2)減少傳導(dǎo)組織永久性損傷的發(fā)生率；(3)對細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)影響甚微，減少血栓、左房食管瘺及肺靜脈狹窄等的發(fā)生率。Kuck等[19]在射頻消融與冷凍球囊消融的隨機(jī)性對比研究中納入769例藥物治療無效的陣發(fā)性房顫患者，結(jié)果顯示射頻消融在效率和安全性方面不劣于冷凍球囊消融，與射頻消融相比，冷凍球囊消融縮短了手術(shù)時(shí)間和左心房停留時(shí)間；隨訪結(jié)果提示冷凍球囊消融的重復(fù)消融、直流電復(fù)律和再住院率明顯低于射頻消融。Reissmann等[20]的研究結(jié)果顯示，對于陣發(fā)性NVAF，冷凍球囊消融也不劣于射頻消融。Fassini等[16]對35例冷凍球囊消融后實(shí)施左心耳封堵的患者隨訪(24±12)個(gè)月，結(jié)果顯示房性心律失常轉(zhuǎn)復(fù)率72%，顯著高于單一射頻消融50%～60%的轉(zhuǎn)復(fù)結(jié)果。

5 一站式治療中的左心耳封堵

Watchman封堵器是唯一獲得歐洲聯(lián)盟質(zhì)量認(rèn)證和美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的封堵器，目前應(yīng)用最廣泛，是臨床研究中使用相對較多的類型[26]。2008年以后，ACP封堵器在歐洲廣泛商業(yè)化，來自多個(gè)中心不同樣本數(shù)的隨訪結(jié)果提示，使用ACP封堵器對NVAF患者進(jìn)行左心耳封堵置入成功率高，隨訪不良事件發(fā)生率低[27-29]。

2012年，Swanss等[10]一站式先消融后封堵治療NVAF的結(jié)果證明了先導(dǎo)管消融后Watchman封堵器封堵相較于單一封堵術(shù)的非劣性，并發(fā)現(xiàn)盡管有30%的NVAF患者房顫復(fù)發(fā)，23%的NVAF患者服用VKA，但在1年隨訪期間無血栓栓塞發(fā)生。此后，有多項(xiàng)關(guān)于一站式治療NVAF中使用Watchman和ACP封堵器的研究，結(jié)果提示一站式治療NVAF中使用Watchman和ACP封堵器行左心耳封堵，置入成功和完全封堵率高，分別可達(dá)100%和86%，術(shù)中與術(shù)后嚴(yán)重安全終點(diǎn)事件發(fā)生率均較低，中期和長期的隨訪結(jié)果均優(yōu)于預(yù)估評分結(jié)果。2015年Calvo等[13]開展了一站式先消融后Watchman或ACP封堵器封堵的前瞻性研究，隨訪3個(gè)月，所有NVAF患者達(dá)到成功封堵標(biāo)準(zhǔn)，兩種封堵器并無顯著差別。

總之，一站式治療NVAF的成功封堵率與療效非劣于單一左心耳封堵術(shù)。但Du等[18]指出，相較于先封堵組，持續(xù)性周邊裝置殘余漏更常見于先消融組。射頻消融導(dǎo)致局部組織水腫，可能是左心耳封堵器周圍發(fā)生殘余漏的潛在原因。對于置入Watchman封堵器的房顫患者，封堵器周圍漏的存在和持續(xù)與增加的血栓栓塞事件之間的關(guān)系仍需對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。此外，先行封堵要盡量選用單純“瓶塞”型封堵器，如Watchman封堵器，以避免因使用“塞子+蓋子”型封堵器(如ACP封堵器)遮擋了左上肺靜脈與左心耳之間的“嵴部”而導(dǎo)致消融徑線不完整。

6 一站式治療并發(fā)癥

導(dǎo)管消融聯(lián)合左心耳封堵一站式治療NVAF的主要并發(fā)癥是心包填塞，由于不正確的房間隔穿刺或裝置操作不當(dāng)可導(dǎo)致左房受傷，發(fā)生心臟移植物栓塞，聯(lián)合治療期間抗凝治療還可能增加出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。盡管一站式治療可減少房顫患者卒中和醫(yī)源性房間隔缺損風(fēng)險(xiǎn)，降低治療成本，改善生活質(zhì)量，但一站式治療中消融的遠(yuǎn)期療效尚不清楚，部分患者置入封堵器后，在消融左上肺靜脈與左心耳交界的嵴部時(shí)存在困難；消融可能導(dǎo)致組織腫脹，左心耳封堵術(shù)后可能出現(xiàn)殘余漏。Phillips等[15]的研究中28例患者在一站式治療后新發(fā)封堵器周圍殘余漏，隨訪6個(gè)月后，18例患者殘余漏消失，12例在隨訪1年后殘余漏減小到1～2 mm，提示新發(fā)殘余漏可能與消融術(shù)后心房組織水腫有關(guān)。Carlson等[30]報(bào)告1例采用一站式治療的患者，在術(shù)后停用抗凝藥物45 d后，出現(xiàn)了設(shè)備栓塞與卒中。單一導(dǎo)管消融術(shù)或左心耳封堵術(shù)會引起較多并發(fā)癥，聯(lián)合手術(shù)能否避免仍不明確。一站式治療的安全性和有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。