婁真帥，李 倩

(皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院急診科，安徽 蕪湖 241001)

急性酒精中毒(acute alcohol intoxication，AAI)是急診科常見病，因短時間內(nèi)攝入過量的酒精(乙醇)或酒類飲料，引起的機體的機能異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)由興奮轉為抑制的狀態(tài)，又稱急性乙醇中毒。隨著國民經(jīng)濟與生活水平的提高與我國傳統(tǒng)酒文化的傳播，飲酒人數(shù)逐年增加，急性酒精中毒發(fā)病率也逐年上升[1]。重度酒精中毒患者可出現(xiàn)昏迷、微循環(huán)灌注不足(血壓下降、脈搏細弱)、代謝紊亂(酸中毒、低血鉀、低血糖)、重要臟器(心、肝、腎、肺等)急性功能不全等表現(xiàn)[2]。意識障礙患者可因嘔吐而引發(fā)誤吸，以至窒息甚至危及生命。因此，臨床一線醫(yī)生需及時選擇一種有效治療方案，在短時間內(nèi)恢復患者意識、解除中毒癥狀，保護重要臟器的功能，降低其嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率。納美芬作為新一代高特異性、高選擇性的阿片受體拮抗藥，具有促進蘇醒、解除呼吸抑制、保護神經(jīng)等作用[3]。醒腦靜注射液是由多味中藥提取而成，主要成分包括麝香、冰片、郁金、梔子等，具有清熱解毒，涼血活血，開竅醒腦等作用，可用于酒毒攻心，頭痛嘔惡，昏迷抽搐等情況[4]。

雖然有研究納美芬聯(lián)合醒腦靜治療急性酒精中毒的臨床研究，但其干預措施和結局指標不一，質(zhì)量良莠不齊，經(jīng)過檢索中、外各數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，尚沒有發(fā)現(xiàn)納美芬聯(lián)合醒腦靜治療急性酒精中毒的相關系統(tǒng)評價，因此，為進一步明確納美芬聯(lián)合醒腦靜治療急性重度酒精中毒的療效，本研究納入納美芬聯(lián)合醒腦靜治療急性酒精中毒的RCT進行Meta分析，以期為臨床治療急性酒精中毒提供更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 檢索策略 計算機檢索萬方、知網(wǎng)、維普、PubMed、EMBASE、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索年限為建庫時間至2018年11月12日。采用主題詞和關鍵詞進行檢索，中文檢索詞包括“急性酒精中毒、急性乙醇中毒、納美芬、醒腦靜、隨機對照實驗”等，英文檢索詞包括：“Alcoholism、alcoholic intoxication、Naloxone、Xingnaojing injection、randomized controlled trial、RCT”等分別做主題詞和自由詞進行檢索，并使用相關自由詞組合，進行全面檢索，同時手工檢索專業(yè)學術會議文集并追溯相關文獻的參考文獻。

1.1.2 檢索步驟 確定文獻庫，分別檢索中文文獻庫(醫(yī)學文獻庫常用的為知網(wǎng)、萬方、維普等)和外文文獻庫(常用的有PubMed、EMBASE、Cochrane Library)，確定檢索詞(常用主題詞和關鍵詞)，中文主題詞和關鍵詞為“急性酒精中毒、急性乙醇中毒、納美芬、醒腦靜、隨機對照實驗”；英文主題詞及關鍵詞為“Alcoholism、alcoholic intoxication、Naloxone、Xingnaojing injection、randomized controlled trial、RCT”，同時聯(lián)合手工檢索。將檢索結果進行匯總整理。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1.2.1.1 研究類型 研究類型為RCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。文獻語種限中、英文。發(fā)表年限截止至2018年11月12日。

1.2.1.2 研究對象 有明確過量飲酒史患者；呼吸、嘔吐物中有乙醇氣味；出現(xiàn)酒精中毒的臨床表現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)有共濟失調(diào)、意識障礙(昏睡、昏迷)等癥狀；其國籍、種族不限。

1.2.1.3 干預措施 觀察組為使用西醫(yī)常規(guī)+納美芬+醒腦靜藥物治療，對照組使用西醫(yī)常規(guī)+納美芬治療或其他阿片受體拮抗劑藥物，兩組除上述治療外，均不合并使用其他類型解酒藥物，兩組其他西醫(yī)常規(guī)支持治療措施基本一致。

1.2.1.4 結局指標 藥物治療后意識障礙(如昏睡、昏迷)轉意識清醒狀態(tài)的時間；意識障礙等酒精中毒癥狀消失的時間；臨床療效性指標有效率；不適反應(頭暈頭痛、嘔吐、全身乏力)發(fā)生率。

1.2.2 排除標準 排除合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙、藥物、化學中毒、外傷及其他中樞神經(jīng)疾病等原因引起的意識障礙患者；同一樣本數(shù)據(jù)多次重復發(fā)表研究；采用其他評價指標，數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)有誤的文獻，聯(lián)系原文作者也不能獲得有效數(shù)據(jù)者；基線不可比或未說明基線可比的文獻，設計方法不準確、可靠性低的文獻；個案報道及綜述類文章；原始文獻試驗設計不嚴謹，無對照文獻和統(tǒng)計方法文章。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價由兩名研究員參照納入與排除標準，獨立選擇并篩選文獻，通過閱讀文獻標題、摘要及全文，獨立篩選文獻、提取相關研究資料(包括作者、發(fā)表年份、實驗組和對照組人數(shù)、干預措施、用法用量、結局指標情況)并評價納入研究的方法學質(zhì)量。研究員之間意見不一致的地方，則討論商榷解決或交由第三方協(xié)助裁定。按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3版推薦的文獻評價標準對納入文獻的方法學質(zhì)量進行評價，并采用Jadad評分標準對納入研究文獻質(zhì)量進行評價。

1.4 統(tǒng)計學處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理。二分類變量用優(yōu)勢比(OR)表示其效應量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)表示其效應量，各效應尺度指標均計算95%可信區(qū)間(95% CI)，異質(zhì)性采用卡方檢驗(檢驗水準為α=0.1)進行檢驗，同時結合I2判斷異質(zhì)性大小，若各研究結果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用固定效應模型進行meta分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.1。用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 文獻檢索及納入結果

2.1 文獻檢索結果初檢出相關研究文獻87篇，分別經(jīng)2名評價員的逐層篩選后，最終納入7個RCT[5-11]，共697例患者。其中觀察組349例，對照組348例，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及篩選結果圖

2.2 納入研究的基本特征與方法學質(zhì)量評價

2.2.1 納入研究的基本特征 7篇RCT均為中文文獻，6篇文獻提到了總有效率，其中5篇文獻[6-8,10-11]描述了有效、顯效及無效的判斷標準。5篇文獻描述了納美芬聯(lián)合醒腦靜對比納美芬治療急性酒精中毒患者的清醒時間[5-8,10]，4篇文獻描述了癥狀消失時間[5-6,10-11]，3篇文獻提到了治療后2h的蘇醒率[7-9]，4篇文獻提到了治療后頭暈頭痛和惡心嘔吐的發(fā)生率[6-9]，3篇文獻提到了治療后全身乏力發(fā)生率[7-9]。7篇納入文獻基本特性主要包括包括作者、發(fā)表年份、實驗組和對照組人數(shù)、干預措施、用法用量、結局指標情況，見表1。

表1 納入文獻的一般資料

注：納：納美芬；醒：醒腦靜；iv：靜脈注射；ivgtt：靜脈滴注。以上各組除上述治療外，均進行了補液、利尿、維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。①有效率②清醒時間③癥狀消失時間④治療2h清醒率⑤頭暈頭痛⑥惡心嘔吐⑦乏力。

2.2.2 方法學質(zhì)量評價 7篇研究文獻均提及隨機分組，只有1篇文獻[6]描述具體隨機分組方法(采用隨機數(shù)字表方式進行隨機分組)，其余試驗均未描述具體隨機方法；7篇文獻均未提及分配隱藏，所有試驗均采用單盲，所有納入文獻數(shù)據(jù)完整，研究病例均完成試驗療程，未報告退出及失訪病例。實驗組和對照組患者在年齡、性別構成比及飲酒量等臨床資料方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。6篇研究文獻[6]描述了病例的具體納入標準(急性酒精中毒標準)，5篇文獻[6-8,10-11]提到了病例的排除標準。所采用的7篇研究文獻結局指標存在一定的變異，但整體依從性、相似性尚可，組間基線可比(P>0.05)，研究文獻質(zhì)量分級均為B級，詳見表2。

表2 納入研究的方法質(zhì)量評價

注：ITT—意向性治療原則；Jadad量表為獨立評價臨床試驗方法質(zhì)量的工具。

3 Meta分析結果

3.1 總有效率共有6篇文章[5-8,10-11]描述了總有效率(顯效+有效)，5篇文獻描述了顯效、有效及無效的判斷標準：顯效：治療1h內(nèi)意識恢復，生命體征恢復平穩(wěn)，癥狀緩解；有效：治療1～4h內(nèi)意識恢復，生命體征恢復平穩(wěn)，癥狀緩解；無效：治療4h后意識障礙仍未恢復正常，生命體征不平穩(wěn)。共612例患者，實驗組和對照組各306例，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.57)，采用固定效應模型(M-H法)進行meta分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=4.58，95%CI2.49～8.41，P<0.001)，見圖2。

圖2 實驗組和對照組總有效率Meta分析森林圖

3.2 意識障礙轉為清醒時間共納入5個RCT，共512例患者，觀察組與對照組各256例，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應模型(M-H法)進行meta分析，結果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.91，95%CI: -0.95～-0.87，P<0.001)，說明觀察組患者意識障礙轉為清醒時間較對照組縮短，見圖3。

圖3 實驗組和對照組蘇醒時間Meta分析森林圖

3.3 酒精中毒癥狀消失時間共納入4篇研究，共432例患者，實驗組和對照組各216例，各研究間異質(zhì)性(I2=99%，P<0.1)較大，經(jīng)過逐個排除法進行異質(zhì)性來源的排查時，發(fā)現(xiàn)邱華雄[11]的研究對整個偏倚的影響最大，但排除其影響后后，其異質(zhì)性依然較大(I2=85%，P<0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.83，95%CI:-2.91～-0.75，P<0.001)，說明觀察組的患者中毒癥狀消失時間較對照組縮短，但因其異質(zhì)性較大，其結果不完全可靠，見圖4。

圖4 實驗組和對照組癥狀消失時間Meta分析森林圖

3.4 治療2h蘇醒率描述患者經(jīng)過治療后2h的蘇醒率有3篇文獻，共265例患者，實驗組133例，對照組132例，各研究間異質(zhì)性較低(I2=50%，P=0.13)，采用固定效應模型(M-H法)進行meta分析，結果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.81，95%CI:1.61～4.93，P<0.001)，說明觀察組的患者在經(jīng)過治療后的2h蘇醒率高于對照組。因其異質(zhì)性檢驗結果處于臨界值附近，故其結論并不完全可靠，見圖5。

圖5 實驗組和對照組治療2小時蘇醒率Meta分析森林圖

3.5 頭暈頭痛發(fā)生率描述患者出現(xiàn)頭暈頭痛的發(fā)生率有4篇研究，共393例患者，實驗組197例，對照組196例，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.92)，采用固定效應模型(M-H法)進行Meta分析，結果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.21，95%CI:0.13～0.35，P<0.001)，說明觀察組的患者在經(jīng)過治療后發(fā)生頭暈頭痛的不良反應的發(fā)生率更小，見圖6。

圖6 實驗組和對照組治療后頭暈頭痛發(fā)生率Meta分析森林圖

3.6 惡心嘔吐發(fā)生率描述患者出現(xiàn)嘔吐的發(fā)生率有4篇研究，共393例患者，實驗組197例，對照組196例，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.97)，采用固定效應模型(M-H法)進行Meta分析，結果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.33，95%CI:0.20～0.54，P<0.001)，說明觀察組的患者在經(jīng)過治療后發(fā)生嘔吐的不良反應的發(fā)生率更小，見圖7。

圖7 實驗組和對照組治療后惡心嘔吐發(fā)生率Meta分析森林圖

3.7 全身乏力發(fā)生率描述患者出現(xiàn)全身乏力的發(fā)生率有3篇文獻，共265例患者，實驗組133例，對照組132例，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.37)，采用固定效應模型(M-H法)進行Meta分析，結果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.50，95%CI:0.29～0.88，P<0.001)，說明觀察組的患者在經(jīng)過治療后發(fā)生全身乏力的不良反應的發(fā)生率更小，見圖8。

圖8 實驗組和對照組治療后全身乏力發(fā)生率Meta分析森林圖

3.8 發(fā)表偏倚及敏感性分析識別發(fā)表偏倚常采用繪制漏斗圖進行檢驗，各觀察指標漏斗圖，見圖8～14。對敏感性分析，采用更換不同效應模型的方法觀察其結果是否相對穩(wěn)定，對各個觀察指標采用不同效應模型進行分析，發(fā)現(xiàn)在不同的效應模型下，結果無明顯變化，提示結論相對穩(wěn)定。

4 討論

在世界范圍內(nèi)，酒精是第二種最常用的精神藥物，也是早期死亡和殘疾的第三大危險因素。鑒于其對個人，家庭，經(jīng)濟和社會影響，其有害使用成為一個世界公共衛(wèi)生問題[11]。AAI是指患者一次性飲入大量酒精后導致中樞系統(tǒng)先興奮后抑制的一種急性功能紊亂狀態(tài)，并伴有消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷過程，嚴重者常死于呼吸循環(huán)衰竭。其具體臨床表現(xiàn)與攝入酒精的量和患者對酒精的耐受性有關。已經(jīng)有研究表明其中毒反應與遺傳有很大關系[13]。酒精主要在近端腸道吸收，在胃內(nèi)吸收約70%，十二指腸約25%，其余地方吸收較少。進入人體的酒精，約10%經(jīng)過肺臟和腎臟排泄，約90%在肝臟內(nèi)經(jīng)過三種不同含量的肝酶途徑代謝[13]，其中肝臟乙醇脫氫酶約占90%、微粒體乙醇氧化系統(tǒng)約占8%～10%、過氧化氫酶約占0～2%[15]，乙醇通過肝細胞中的肝酶作用，可將乙醇氧化為乙醛，后者通過乙醛脫氫酶氧化為乙酸，最終分解為水和二氧化碳經(jīng)呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)排出，由乙醇導致的醇誘導的氧化應激在乙醇產(chǎn)生肝損傷的機制中起主要作用[16]。當大量進入人體的酒精超過肝臟的解毒能力后，就會在體內(nèi)蓄積，并通過血腦屏障，進入大腦，刺激下丘腦調(diào)節(jié)中樞，釋放多種細胞因子，刺激腺垂體釋放內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，使患者先處于興奮狀態(tài)，再逐漸轉為抑制狀態(tài)，最終抑制大腦中樞神經(jīng)、延髓血管運動中樞、延髓呼吸中樞，導致患者出現(xiàn)意識障礙、呼吸循環(huán)麻痹而死亡[17]。因此，及時恢復患者的呼吸功能和意識對改善預后至關重要。

圖9 有效率漏斗圖

圖10 蘇醒時間漏斗圖

圖11 治療2h蘇醒率漏斗圖

圖12 頭暈頭痛發(fā)生率漏斗圖

臨床中對急性酒精中毒的治療藥物選擇較少，常用的有納洛酮和醒腦靜，納美芬作為新一代的阿片受體拮抗劑，與傳統(tǒng)阿片類受體拮抗劑相比，有著更為速效、強效、長效的優(yōu)點且不產(chǎn)生耐受性和依賴性。人的大腦和外周組織都存在著β-內(nèi)啡肽、腦啡肽等阿片樣內(nèi)源性物質(zhì)，這些物質(zhì)對神經(jīng)、內(nèi)分泌、呼吸及心血管等系統(tǒng)的生理功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。納美芬是競爭性阿片受體拮抗劑，它能與中樞和外周阿片受體結合，阻斷內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等產(chǎn)生的一系列癥狀[18]。汪文等[18]研究發(fā)現(xiàn)對急性酒精中毒患者進行急診治療時，使用鹽酸納美芬注射液治療的臨床療效較好，對于降低發(fā)生不良反應的概率以及改善治療的效果有很大的幫助，促進了患者的恢復，安全性較高，在臨床上值得廣泛推薦使用。醒腦靜注射液是在古方安宮牛黃丸的基礎上改制而成的中藥制劑，主要由冰片、麝香、梔子、郁金等中藥伍配而成，具有醒神開竅、清熱解毒、涼血止痛的功效[20-21]。有學者通過系統(tǒng)評價得出結論：西醫(yī)常規(guī)+醒腦靜注射液治療急性酒精中毒在顯效時間(WMD：-90.62 min，95%CI：-121.12，-60.11)和有效時間(WMD：-124.97 min，95%CI：-183.54，-66.40)上比單純的西醫(yī)常規(guī)治療效果好[22]。

圖13 惡心嘔吐發(fā)生率漏斗圖

圖14 全身乏力發(fā)生率漏斗圖

本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價了納美芬聯(lián)合醒腦靜相比納美芬或納洛酮相治療急性酒精中毒的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法在總有效率、清醒時間上效果更好，差異具有統(tǒng)計學意義；在頭暈頭痛、嘔吐、全身乏力等不良反應發(fā)生方面明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義；在癥狀消失時間上優(yōu)于對照組，但由于其異質(zhì)性較大，結果并不完全可靠；其2h清醒率高于對照組，但其異質(zhì)性檢驗結果位于臨界值附近，其結論也不完全可靠。雖然總體上評價出納美芬聯(lián)合醒腦靜治療急性酒精中毒要優(yōu)與納美芬或納洛酮，但此研究仍存在局限性：(1)納入文獻均為國內(nèi)研究，缺乏國外研究，未對灰色文獻進行檢索，可能存在發(fā)表偏倚。(2)納入文獻質(zhì)量較低，研究文獻只有1篇描述了具體隨機方法，其余雖提及隨機但未描述具體方法，均未描述分配隱匿、具體盲法和失訪退出情況，可能存在選擇性偏倚。(3)本文納入的7篇RCT仍相對較少，暫無多中心、大樣本的RCT，可能導致meta分析檢驗效能不足，故代表性不強，限制了系統(tǒng)評價結果的推廣。

綜上，納美芬聯(lián)合醒腦靜在治療急性酒精中毒上效果顯著，尤其是在清醒時間和頭暈頭痛、嘔吐、全身乏力等不良反應發(fā)生率上，明顯比對照組有效，在癥狀消失時間和治療2h清醒率方面優(yōu)于對照組。但本系統(tǒng)評價因納入研究的質(zhì)量和數(shù)量有限，可能會影響到系統(tǒng)評價結論的強度，因此，仍需大樣本、設計嚴格的隨機對照試驗加以驗證，其結論僅供參考。