張茜 侯梅華

肝腎綜合征(HRS)是一種危及生命的并發(fā)癥，在晚期肝硬化患者中，12個(gè)月的發(fā)生率為20%，預(yù)示肝移植的不良結(jié)局[1]。目前，臨床上常用血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和腎小球?yàn)V過率(eGFR)等指標(biāo)判斷肝硬化患者的腎功能，但這些指標(biāo)均存在一定缺陷，它們受到各種額外的腎臟因素的影響，如肌肉量和蛋白質(zhì)攝入量[2]。血清CysC比Scr和eGFR更敏感，在腎近端腎小管細(xì)胞中重新吸收和代謝，而不需要額外的腎消除[3]。hs-CRP是全身炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其濃度被認(rèn)為是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，在冠心病患者中具有預(yù)后重要性。同時(shí)，hs-CRP也可能是腎臟疾病的一個(gè)重要參數(shù)[4]。因此，本研究通過檢測(cè)晚期肝硬化患者血清中CysC和hs-CRP水平，探討其對(duì)晚期肝硬化肝腎綜合征(HRS)患者的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2015年1月至2017年1月我院收治的晚期肝硬化患者62例作為研究對(duì)象，其中男43例，女19例，年齡 34～81歲 ，平均年齡(54.74±7.35)歲。對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪1年，根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為肝硬化組45例和肝硬化合并HRS組17例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化的診斷符合《病毒性肝炎防治方案》；(2)肝功能Child-Pugh分級(jí)為B或C級(jí)；(3)無腎毒性藥物使用史和休克癥狀；(4)征得研究對(duì)象及家屬知情同意并簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并血液性疾病或惡性腫瘤；(2)既往存在腎臟疾病患者；(3)拒絕參加本研究。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

收集患者臨床資料，所有研究對(duì)象在入院第2天采集清晨空腹靜脈血5 mL，分離血清，-80℃保存?zhèn)溆谩y(cè)定血清中Scr、BUN、CysC和hs-CRP采用苦味酸法測(cè)定Scr含量(德塞診斷系統(tǒng)有限公司)、采用紫外速率法檢BUN含量(德塞診斷系統(tǒng)有限公司)、采用比濁法測(cè)定CysC和hs-CRP含量(寧波瑞源生物科技有限公司)。并根據(jù)患者年齡、性別和Scr水平估算eGFR。

三、隨訪

所有研究對(duì)象均進(jìn)行隨訪，每?jī)芍軝z測(cè)腎功能和肝功能，根據(jù)美國(guó)肝臟研究協(xié)會(huì)(AASLD)對(duì)HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)肝硬化合并腹水；(2)Scr>133 μmol/L；(3)停利尿藥至少2 d以上并經(jīng)白蛋白擴(kuò)容后Scr沒有改善；(4)排除休克；(5)目前或近期沒有應(yīng)用腎毒性藥物或擴(kuò)血管藥物；(6)排除腎實(shí)質(zhì)性疾病：尿蛋白>500 mg/d，顯微鏡下觀察血尿>50個(gè)紅細(xì)胞或超聲檢測(cè)結(jié)果為腎實(shí)質(zhì)性病變。以HRS作為隨訪截點(diǎn)，隨訪時(shí)間截止至2017年12月31日，記錄HRS的發(fā)生率。

四、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、 兩組研究對(duì)象

Scr、BUN、eGFR、CysC和hs-CRP水平比較 與肝硬化組比較，肝硬化合并HRS組研究對(duì)象sCr、BUN、CysC和hs-CRP增高，eGFR水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

二、 CysC、hs-CRP與sCr、BUN、eGFR的相關(guān)性分析

血清中 CysC水平與sCr和BUN呈正相關(guān)(r=0.510、0.492，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.753，P<0.05)；血清中hs-CRP水平與sCr和BUN呈正相關(guān)(r=0.695、0.641，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.516，P<0.05)(表2)。

表1 兩組研究對(duì)象Scr、BUN、eGFR、CysC和hs-CRP水平比較

表2 CysC、hs-CRP與sCr、BUN、eGFR的相關(guān)性分析

三、 CysC和hs-CRP診斷HRS的ROC曲線 CysC和hs-CRP ROC曲線AUC分別為0.713和0.805，CysC和hs-CRP診斷HRS都有一定的診斷價(jià)值(Z=4.28，P<0.05) 。對(duì)ROC曲線下AUC進(jìn)行Z 檢驗(yàn)比較，hs-CRP大于CysC (Z=3.21，P<0.05) (表3圖1)。

表3 CysC和hs-CRP預(yù)測(cè)HRS的ROC曲線

圖1 CysC和hs-CRP診斷HRS的ROC曲線

四、 CysC和hs-CRP的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值比較

hs-CRP單獨(dú)診斷HRS的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值依次為76.47%、62.22%、43.33%和87.50%，均高于CysC的70.59%、57.78%、38.71%和83.87%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；采用聯(lián)合檢測(cè)后靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為88.24%、68.89%、51.72%、93.94%，與單獨(dú)檢測(cè)比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，作為排除診斷，陰性預(yù)測(cè)值為93.94%(表4)。

表4 CysC和hs-CRP的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值比較(%)

討 論

HRS是肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，1年發(fā)生HRS的累積概率為18%，5年以后增加到39%[6]。本研究的HRS的累積概率為27%，這個(gè)結(jié)果是因?yàn)楸狙芯康钠骄S訪時(shí)間在兩年左右。

對(duì)CysC水平的評(píng)估在腎功能障礙的早期檢測(cè)中可能很有價(jià)值，它們隨著eGFR下降而增加的速度快于Scr水平[7]。CysC水平的升高對(duì)肝硬化患者腎功能損害的檢測(cè)比Scr水平的升高更為敏感，當(dāng)腎小管損傷時(shí)，其水平能升高至正常的200倍[8]。CysC可影響中性粒細(xì)胞的遷移，在炎癥反應(yīng)的評(píng)價(jià)中發(fā)揮作用。一些研究已經(jīng)檢測(cè)了腎功能障礙和炎性細(xì)胞因子之間的聯(lián)系，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)被認(rèn)為是評(píng)價(jià)高血壓腎病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展的一個(gè)有用的標(biāo)志物[9]。hs-CRP是一種由肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，大多數(shù)關(guān)于hs-CRP的研究都是在心血管系統(tǒng)上作為炎癥指標(biāo)進(jìn)行的，其血清水平高低可作為反映炎癥反應(yīng)強(qiáng)弱。血清hs-CRP對(duì)終末期腎病維持血液透析具有預(yù)測(cè)價(jià)值，在透析前患者中，腎功能和hs-CRP及白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平之間存在反向關(guān)系，相反，在一些研究顯示，在透析前患者和非透析患者的腎功能異常和hs-CRP水平之間并沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異[10]。CysC和hs-CRP同時(shí)具有炎癥反應(yīng)作用，同時(shí)與腎損傷有一定的關(guān)聯(lián)性。因此本研究推測(cè)它們功能上具有一定的相似性。

本研究結(jié)果表明，肝硬化合并HRS患者血清中CysC和hs-CRP水平較單純肝硬化患者增高。通過ROC分析發(fā)現(xiàn)，CysC和hs-CRP的AUC值分別為0.713和0.805，提示它們可以作為預(yù)測(cè)肝硬化合并HRS的潛在生物標(biāo)志物。通過聯(lián)合CysC和hs-CRP檢測(cè)后診斷價(jià)值有一定的提高，特別是陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到93.94%，具有較好的排除診斷作用。然而本研究也存在一定的局限性，本研究的納入樣本較少，CysC和hs-CRP在感染后容易升高，同時(shí)，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，只有高值國(guó)際參考值，在低值區(qū)可能會(huì)引入誤差。