王亞茹，黃麗莉，葉先平，蘇 欣

作者單位：210002南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科[王亞茹（醫(yī)學(xué)碩士研究生）、葉先平、蘇 欣]；215600張家港，張家港市第五人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（黃麗莉）

0 引 言

侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一種病情嚴(yán)重、病死率高的疾病，目前流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病人數(shù)逐年增加。既往認(rèn)為該類疾病主要發(fā)生在嚴(yán)重免疫缺陷缺陷人群，如粒細(xì)胞缺乏（粒缺）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓移植及器官移植人群［1-3］。近年來發(fā)現(xiàn)，IPA在非嚴(yán)重免疫缺陷人群中的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［4-6］。相比粒缺患者，非粒缺患者合并IPA臨床表現(xiàn)往往不典型，容易漏診和誤診，從而延誤治療時(shí)機(jī)，由此導(dǎo)致非粒缺人群罹患IPA的病死率更高［7］。非粒缺人群，如慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmoriary disease，COPD）等IPA患者如不及時(shí)治療，病死率可達(dá)100%［8］。既往研究多關(guān)注粒缺等嚴(yán)重免疫缺陷人群IPA的診療；而對(duì)于非粒缺人群罹患IPA的臨床研究較少［1-3，9］。本研究通過對(duì)非粒缺IPA患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期為該病的早期識(shí)別與診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2008年1月至2018年1月于我院住院診療，且病歷資料齊全的IPA病例231例。排除診斷級(jí)別為擬診IPA病例43例、粒缺病例5例，最終共納入確診和臨床診斷非粒缺IPA病例183例。收集并分析患者的一般情況、危險(xiǎn)因素、臨床癥狀、影像學(xué)檢查和曲霉感染微生物學(xué)和病理學(xué)證據(jù)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) IPA診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年歐洲（ESCMID-ECMM-ERS）和2016年美國(guó)（IDSA）制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1，9］。通過宿主因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、微生物學(xué)和病理學(xué)證據(jù)，將IPA診斷分為確診、臨床診斷和擬診3個(gè)級(jí)別。粒缺指近期有中性粒細(xì)胞缺乏病史（中性粒細(xì)胞＜500/mm3持續(xù)超過10 d）［3］。

1.3 影像學(xué)檢查方法 采用德國(guó)西門子公司的Somatom Definition型雙源CT進(jìn)行掃描。檢查前對(duì)患者進(jìn)行屏氣訓(xùn)練，采用吸氣后屏氣掃描。掃描范圍設(shè)定為整個(gè)肺部，包括肺尖至肋膈角。掃描參數(shù)：管電壓為120 kV，管電流150～200 mV，掃描層厚2 mm。肺窗設(shè)置寬度1600 HU、水平-600 HU；縱膈窗設(shè)置寬度350 HU、水平35 HU。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 183例患者中，男114例、女69例，平均（56.5±15.3）歲。其中確診 IPA 病例 46例（25.1%），臨床診斷IPA病例137例（74.9%）?；颊叱霈F(xiàn)癥狀至診斷IPA耗時(shí)為1～120 d，中位天數(shù)27d；患者自入住我院至診斷IPA耗時(shí)1～48 d，中位天數(shù)為8 d。

2.2 基礎(chǔ)疾病與危險(xiǎn)因素 本組研究對(duì)象中，164例（89.6%）患者有已知IPA相關(guān)基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素。其中COPD（70例，38.3%）和長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（61例，33.3%）是非粒缺IPA患者最常見的基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素。另外，19例（10.4%）患者無明確確切的IPA相關(guān)基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素。其他基礎(chǔ)疾病及危險(xiǎn)因素見表1。

2.3 臨床癥狀 本組所有患者均出現(xiàn)1項(xiàng)及以上癥狀，其中咳嗽、氣喘、咳痰和發(fā)熱為常見癥狀。見表2。

表1 非粒細(xì)胞缺乏IPA患者的基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素[n（%）]Table 1 Underlying diseases and risk of invasive pulmonaryaspergillosisinnon-neutropenicpatientsn（%）

表2 非粒細(xì)胞缺乏IPA患者的臨床癥狀[n（%）]Table 2 Clinical characteristics of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic patients n（%）

2.4 影像學(xué)表現(xiàn) 本組最常見的影像學(xué)征象為實(shí)變影和結(jié)節(jié)影，其次是磨玻璃影和空洞影；IPA典型征象“暈輪征”和“空氣新月征”相對(duì)少見，分別為15例（8.2%）和13例（7.1%）。見表3和圖1。

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 本組183例非粒缺IPA患者的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均數(shù)分別是14.6×109/L和10.2×109/L。64例行經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理確診陽性率為45.3%（29/64），其中7例肺穿刺物送檢真菌培養(yǎng)，4例培養(yǎng)陽性；68例行支氣管鏡鏡下活檢，病理確診陽性率為20.6%（14/68）；143例患者至少收集1次血清送檢GM試驗(yàn)，陽性率為55.2%（79/143）；48例行BALF GM試驗(yàn)，陽性率為77.1%（37/48）；33例患者入院期間送檢血清和BALF GM試驗(yàn)，陽性率為51.5%（17/33）；123例患者至少收集1次痰液標(biāo)本送檢行真菌培養(yǎng)，其中32.5%（40/123）患者痰液標(biāo)本培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)曲霉；37例患者BALF標(biāo)本送檢行真菌培養(yǎng)，陽性率為35.1%（13/37）。

圖1 非粒細(xì)胞缺乏IPA患者的胸部CT表現(xiàn)Figure 1 CT findings of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic patients

3 討 論

近年來，非粒缺IPA成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。美國(guó)一項(xiàng)超過1萬例的多中心大樣本調(diào)查顯示，侵襲性真菌感染的前3位易感人群依次為COPD、糖尿病和惡性血液系統(tǒng)疾病患者，充分說明非粒缺IPA臨床更為多見［5］。研究顯示，非粒缺患者中IPA的發(fā)病率為0.33%～5.8%［7，10］。其危險(xiǎn)因素包括使用糖皮質(zhì)激素、COPD、肝腎功能衰竭、實(shí)體器官腫瘤、艾滋病毒感染和長(zhǎng)期免疫抑制治療的全身性疾病等［11］。

本研究中，最常見的危險(xiǎn)因素及基礎(chǔ)疾病為COPD和長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療，其次為急慢性腎病和糖尿病，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致［5，11］。皮質(zhì)激素可通過降低肺泡巨噬細(xì)胞抗菌活性而促進(jìn)曲霉（特別是煙曲霉）的生長(zhǎng)，還可改變單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的吞噬功能，干擾殺死菌絲和孢子的過程［12］。文獻(xiàn)已證實(shí)皮質(zhì)激素的應(yīng)用增加了慢性肺部疾病，尤其是COPD患者發(fā)生IPA的風(fēng)險(xiǎn)，同樣證實(shí)吸入激素也是發(fā)生IPA的危險(xiǎn)因素［4］。COPD作為IPA的危險(xiǎn)因素可能與患者肺部結(jié)構(gòu)改變、合并營(yíng)養(yǎng)不良等基礎(chǔ)狀況、長(zhǎng)期或反復(fù)使用激素、合并感染頻繁住院及應(yīng)用廣譜抗生素等醫(yī)療措施干預(yù)因素有關(guān)［13］。對(duì)于非粒缺人群，診斷IPA時(shí)宿主因素是否必要尚存在爭(zhēng)議。本研究中19例（10.4%）患者無明確IPA相關(guān)基礎(chǔ)疾病及危險(xiǎn)因素；既往文獻(xiàn)也有類似報(bào)道［14］。這類人群是否存在潛在的免疫缺陷有待研究。

非粒缺IPA患者的臨床癥狀缺乏特異性。Cornillet等［7］研究中，IPA在粒缺患者的常見癥狀如高熱、咳嗽、胸痛等在非粒缺患者中明顯減少；非粒缺IPA患者的常見癥狀依次為氣喘、發(fā)熱、咳嗽、胸痛和咯血。一項(xiàng)來自中國(guó)的研究中，非粒缺IPA患者的常見癥狀依次是咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難和咯血［14］。本研究中，咳嗽、氣喘、咳痰和發(fā)熱為該類患者較為常見的癥狀。

非粒缺IPA患者的胸部影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，病灶呈多樣性改變。粒缺IPA患者經(jīng)典的影像學(xué)表現(xiàn)如“暈輪征”和“空氣新月征”等在非粒缺患者較少見。研究報(bào)道［15］，在粒缺IPA患者中，“暈輪征”和“空氣新月征”診斷敏感性和特異性分別是80%和60%～98%；在非粒缺IPA患者中，其診斷敏感性明顯降低（5%～24%）。Cornillet等［7］研究結(jié)果顯示，非粒缺IPA患者的影像學(xué)表現(xiàn)以結(jié)節(jié)影、實(shí)變影和胸腔積液多見。COPD為基礎(chǔ)疾病IPA患者的影像學(xué)表現(xiàn)以滲出影最為常見，常被誤認(rèn)為是COPD急性加重期細(xì)菌感染的表現(xiàn)［16］。本研究中，實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、磨玻璃影和空洞影是較為常見的影像學(xué)征象；“暈輪征”和“空氣新月征”少見。

目前血清GM試驗(yàn)已成為IPA診斷最常用的實(shí)驗(yàn)室檢查方法，其在粒缺患者中診斷價(jià)值已得到充分認(rèn)可，敏感性和特異性均超過 90%［1，9］。研究表明，當(dāng)血清GM陽性界值為0.5時(shí)，其在非粒缺患者中診斷敏感性為23.1%～57.9%，特異性為64.7%～91.3%［17-19］。血清GM試驗(yàn)診斷非粒缺IPA的敏感性較其在粒缺患者中降低，考慮與非粒缺患者病灶通常不易入血液以及血循壞中粒細(xì)胞能夠清除GM有關(guān)。BALF GM試驗(yàn)相對(duì)有更好的診斷價(jià)值，當(dāng)BALF GM陽性界值為0.5或1.0時(shí)，其在非粒缺患者中診斷敏感性為57.1%～100%，特異性為47.1%～92.1%［20］。本研究中，非粒缺IPA患者血清GM試驗(yàn)的敏感性是55.2%，BALF GM試驗(yàn)的敏感性是77.1%，與既往研究結(jié)果一致［20］。另外，BALF GM可用來預(yù)測(cè)非粒缺IPA患者的預(yù)后。當(dāng)GM界值為2.0時(shí)，其預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的敏感性為100%，特異性為77%［21］。

綜上所述，非粒缺患者發(fā)生IPA的危險(xiǎn)因素和基礎(chǔ)疾病多種多樣，臨床癥狀缺乏特異性。胸部CT表現(xiàn)主要為實(shí)變影和結(jié)節(jié)影，典型征象“暈輪征”和“空氣新月征”少見。確診組織病理學(xué)檢查存在一定局限性，痰標(biāo)本培養(yǎng)敏感性不高，懷疑IPA時(shí)應(yīng)積極行血清或BALF GM檢查，及時(shí)診斷并進(jìn)行抗真菌治療，從而提高患者治愈率，降低病死率。