雒潤華，李本全

焦作煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 焦作454000

肺癌是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的首要原因，患者的5年生存率僅為20%，其中非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）占全部類型肺癌的85%，且56%的患者確診時已發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)移[1]。較多NSCLC患者因無法耐受含鉑類的兩藥聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)方案而更換方案，阿帕替尼是全球首個被證實在晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后有效的小分子抗血管生成靶向藥物。作為一種新型口服小分子抗血管生成制劑，阿帕替尼可高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的表達(dá)，繼而抑制腫瘤血管生成，減緩腫瘤的生長速度[2]。一項針對胃癌的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，阿帕替尼組患者的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）長于安慰劑組（2.6個月vs1.8個月），中位總生存期（overall survival，OS）長于安慰劑組（6.5個月vs4.7個月），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[3]。另有研究報道，阿帕替尼聯(lián)合中藥治療20例晚期非鱗NSCLC患者，其臨床癥狀明顯改善，不良反應(yīng)發(fā)生率為25%[4]。本研究分析阿帕替尼對一線治療失敗后進(jìn)展的晚期NSCLC患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月至2018年9月焦作煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院收治的一線治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②體能狀況（performance status，PS）評分為0～2分，卡氏功能狀態(tài)評分≥60分；③符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》[5]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查確診為非鱗NSCLC；④臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；⑤經(jīng)一線治療后進(jìn)展，后續(xù)治療與之前的一線方案間隔4周及以上，化療藥物使用≥2個周期；⑥未接受其他抗血管生成藥物治療且一線治療失?。ㄖ委熓〉亩x：治療過程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)）后未使用靶向藥物；⑦至少有1個可測量靶病灶且未接受放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存時間＜2個月；②合并其他原發(fā)性腫瘤；③既往合并急性心源性疾病或慢性基礎(chǔ)性疾病，經(jīng)評估可能對治療產(chǎn)生干擾；④既往合并嚴(yán)重肝腎功能不全及終末期無法耐受治療。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入68例NSCLC患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（n=32）和對照組（n=36）。觀察組患者接受阿帕替尼聯(lián)合二線或三線化療，對照組患者接受單純二線或三線化療。兩組患者的性別、年齡、PS評分、臨床分期、基因檢測結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方案

一線治療方案為靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼）及含鉑類兩藥聯(lián)合化療，化療藥物包括培美曲塞、紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱，選擇其中兩藥進(jìn)行聯(lián)合化療。二線化療藥物主要為多西他賽和培美曲塞，三線化療藥物主要為紫杉醇脂質(zhì)體和吉西他濱。對照組患者接受單純二線或三線化療，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上接受阿帕替尼治療，每次0.5 g，每天1次，以21天為一個周期，治療時間≥2個周期，直至疾病進(jìn)展、患者死亡或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 臨床療效及不良反應(yīng)評價

于化療結(jié)束后3天采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、無變化（no change，NC）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+NC）例數(shù)/總例數(shù)×100%。依據(jù)WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[7]對不良反應(yīng)進(jìn)行評價，分為0～4級。

1.4 隨訪方法

采用電話及門診方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時間為2018年12月，比較兩組患者的生存情況。PFS為患者從治療開始至PD或任何原因死亡的時間，OS為患者從治療開始至死亡或隨訪截止時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的ORR和DCR分別為9.38%（3/32）和 68.75%（22/32），與對照組的 8.33%（3/36）和50.00%（18/36）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表 2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）*]

2.2 生存情況的比較

兩組患者均未達(dá)中位PFS，觀察組患者的平均PFS為13.3個月（95%CI：12.343～14.365），長于對照組的7.7個月（95%CI：7.520～7.926）；觀察組患者的無進(jìn)展生存情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.345，P＜0.01）。觀察組患者的中位OS為23.0個月（95%CI：22.736～23.895），長于對照組的9.0個月（95%CI：7.439～10.561）；觀察組患者的總生存情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.394，P＜0.01）。觀察組患者的2年生存率為46.47%，高于對照組的38.75%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.963，P＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=32）和對照組（n=36）NSCLC患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 觀察組（n=32）和對照組（n=36）NSCLC患者的總生存曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組中3例（9.38%）患者將阿帕替尼劑量調(diào)整為250 mg/d，兩組患者均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)死亡的現(xiàn)象。觀察組和對照組患者1～2級高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、皮疹的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組和對照組患者3～4級上述不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

目前全球肺癌的發(fā)病率和病死率均逐年上升，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，其中2/3的肺癌患者確診時已達(dá)ⅢB～Ⅳ期，失去了根治性手術(shù)切除的機會[8]。以放化療、靶向治療為主的綜合治療模式是NSCLC主要的治療方法，但多數(shù)NSCLC患者對一線標(biāo)準(zhǔn)方案不耐受，因此臨床治愈率低，不良反應(yīng)發(fā)生率高，臨床中如何選擇不良反應(yīng)輕、腫瘤細(xì)胞殺傷率高、可延緩病情發(fā)展的治療方案成為該領(lǐng)域的熱點問題[9]。二線和三線化療是一線治療失敗后進(jìn)展的晚期NSCLC的主要治療方案，但療效欠佳，治療失敗后無確切方案。研究報道，在亞洲人群中阿帕替尼為首個延長晚期胃癌患者生存期的三線藥物，不僅在胃癌領(lǐng)域，在其他惡性腫瘤（如乳腺癌、卵巢癌）的治療過程中，也顯示了較好的療效與安全性[10-11]。而關(guān)于阿帕替尼在晚期NSCLC中的應(yīng)用也有報道，但結(jié)論不一[12-13]。

本研究分析了68例一線治療失敗后進(jìn)展的晚期NSCLC患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，觀察組患者接受阿帕替尼聯(lián)合二線或三線化療，對照組患者接受單純二線或三線化療，均治療2個周期以上。結(jié)果顯示，兩組均無CR患者，觀察組患者的ORR和DCR分別為9.38%（3/32）和68.75%（22/32），與對照組的8.33%（3/36）和50.00%（18/36）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。王學(xué)敏等[13]研究報道，單純化療和阿帕替尼聯(lián)合化療治療NSCLC的ORR分別為2.6%和8.0%，DCR分別為44.7%和68.0%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與本研究結(jié)果一致，說明阿帕替尼可在一定程度上使患者獲得臨床緩解。阿帕替尼是一種VEGFR2抑制劑，可有效抑制VEGFR2酪氨酸激酶三磷酸腺苷，導(dǎo)致其激活失敗，下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被阻斷，血管內(nèi)皮生長因子減少，腫瘤血管生成及細(xì)胞增殖受到抑制[14]。龔曉斌[15]的研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）V600E突變的NSCLC細(xì)胞的活性具有較高的選擇性抑制作用，通過抑制BRAF下游蛋白絲裂原活化蛋白激酶的胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶的激酶（mitogen-activated protein kinase/external-signalregulated kinasekinase，MEK）、胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的磷酸化而發(fā)揮作用。但考慮本研究納入樣本量較少、患者PS評分偏高（兩組患者PS評分＞2分者均占55%以上）及樣本選擇可能存在偏倚，因此尚未發(fā)現(xiàn)采用阿帕替尼治療后臨床效果改善，后期可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的無進(jìn)展生存情況和總生存情況均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。說明阿帕替尼可明顯延長晚期NSCLC患者的生存時間。

研究表明，作為靶向藥物中唯一的口服制劑，阿帕替尼可延長NSCLC患者的生存時間，提高患者治療的依從性[16]。阿帕替尼用藥后最常見的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征與血液毒性等[17]。本研究中，觀察組3例（9.37%）患者將阿帕替尼劑量調(diào)整為250 mg/d，兩組患者均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而死亡的現(xiàn)象。觀察組和對照組患者1～2級高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、皮疹的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組和對照組患者3～4級上述不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。阿帕替尼治療NSCLC時不良反應(yīng)可耐受，多為輕中度，阿帕替尼靶點明確，不良反應(yīng)較少，不可耐受者可減量或停藥。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療對一線治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者療效較好，可延長患者的生存時間，且具有良好的安全性，值得在臨床推廣應(yīng)用。