楊嬋娟 張嬋娟 張曉菲 成雄超 林鄞 鄧文皓 曹莉萍

研究發(fā)現(xiàn)，心境障礙患者無(wú)論急性期還是緩解期均存在認(rèn)知功能障礙[1-2]。氧化應(yīng)激在雙相障礙的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[3]。既往研究提出，氧化應(yīng)激與雙相障礙有關(guān)，包括結(jié)構(gòu)性大腦變化、認(rèn)知功能障礙和心理社會(huì)功能減退等方面[4]。自由基不僅參與細(xì)胞的正常衰老，而且與某些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系[5]；大腦內(nèi)抗氧化物與氧自由基失衡可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[6]。人體中的抗氧化酶主要包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）、 過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）等，既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者的抗氧化酶系統(tǒng)存在異常[7]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于雙相障礙患者認(rèn)知功能與氧化應(yīng)激的相關(guān)關(guān)系研究甚少，故本文采用橫斷面研究分析不同狀態(tài)下的雙相障礙患者認(rèn)知功能與氧化應(yīng)激的特點(diǎn)及其相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象雙相障礙患者均來(lái)自2015年至2018年廣州市惠愛(ài)醫(yī)院住院部和門(mén)診部。

雙相穩(wěn)定期組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton rating scale for depression，HAMD）評(píng)分＜7分；③貝克—拉范森躁狂量表 （Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）評(píng)分＜6 分；④穩(wěn)定期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦器質(zhì)性精神障礙者；②患有精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)所致精神障礙者；③患有嚴(yán)重軀體疾病及精神發(fā)育遲滯者；④入組前1年內(nèi)接受過(guò)電休克治療。共入組83例患者。

雙相躁狂期組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②BRMS評(píng)分＞6分；③HAMD評(píng)分＜7分。排除標(biāo)準(zhǔn)同雙相穩(wěn)定期組。共入組42例患者。

雙相抑郁期組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②HAMD評(píng)分＞7分；③BRMS評(píng)分＜6分。排除標(biāo)準(zhǔn)同雙相穩(wěn)定期組。共入組21例患者。

對(duì)照組來(lái)自廣州市惠愛(ài)醫(yī)院的職工及其他單位員工、學(xué)生等。入組標(biāo)準(zhǔn)：①既往和目前均無(wú)精神障礙；②兩系三代無(wú)精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同雙相穩(wěn)定期組。共入組115名對(duì)照。

本研究方案已經(jīng)通過(guò)廣州市惠愛(ài)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊弑救嘶蚱浞ǘūO(jiān)護(hù)人及正常對(duì)照均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評(píng)估 患者入組時(shí)由具有一定資質(zhì)的精神科醫(yī)師采用DSM-Ⅳ軸Ⅰ障礙臨床定式檢查病人版（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ Axis Ⅰ Disorders／Patient，SCID-I/P）確診。 采集受試者社會(huì)人口學(xué)資料和臨床資料，使用HAMD評(píng)估抑郁癥狀，BRMS評(píng)估躁狂癥狀等。所有量表評(píng)定均由2名經(jīng)過(guò)一致性培訓(xùn)的精神科醫(yī)師完成。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 認(rèn)知功能評(píng)估采用中文版重復(fù)性神經(jīng)心理測(cè)查系統(tǒng) （repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS），該系統(tǒng)分為即刻記憶、言語(yǔ)功能、視覺(jué)廣度、注意、延時(shí)記憶等5個(gè)神經(jīng)心理狀態(tài)因子，包括12個(gè)分測(cè)驗(yàn)。每個(gè)因子分由所包含條目的原始分通過(guò)查表得到，RBANS總分由5個(gè)因子分值之和查表而得。分?jǐn)?shù)越高，表明認(rèn)知功能越好。該測(cè)驗(yàn)由2名精神科醫(yī)師經(jīng)一致性培訓(xùn)后完成。測(cè)評(píng)過(guò)程需用時(shí) 25～30 min。

1.2.3 血液樣本采集及生化指標(biāo)檢測(cè) 所有受試者均禁食 8 h，于次日7：00-9：00抽取空腹外周靜脈血5 mL，于非抗凝管中靜置30 min，離心后取上清于-70℃保存。生化指標(biāo) SOD、GSH-PX、CAT、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）均采用試劑盒（南京建成生物工程研究所提供）進(jìn)行測(cè)定，主要分析儀器為全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀（Thermo Labsystems Mulfiskan MK3），由熟練操作的專門(mén)技術(shù)人員完成，每例樣本測(cè)定2次，2次測(cè)量誤差小于3‰，結(jié)果取其平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)。性別組間比較采用χ2檢驗(yàn)；年齡、受教育年限、BMI、認(rèn)知總分、GSH-PX呈正態(tài)分布，組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；即刻記憶、言語(yǔ)功能、視覺(jué)廣度、注意、延時(shí)記憶評(píng)分，以及 SOD、CAT、MDA、NO 和 T-AOC 水平呈偏態(tài)分布，用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M(QL，QU)]描述，各組間比較采用 Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，Bonferroni法校正。本研究中各組間性別及年齡無(wú)差異，既往研究表明BMI對(duì)氧化應(yīng)激有影響[8]，故采用控制BMI及受教育年限的偏相關(guān)分別分析雙相躁狂期、抑郁期、穩(wěn)定期組患者認(rèn)知功能與氧化應(yīng)激指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)資料4組性別（χ2=5.99，P=0.11）、年齡（F=1.13，P=0.33）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4組受教育年限 （F=23.28，P＜0.01）、BMI （F=8.23，P＜0.01）差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中雙相躁狂期、穩(wěn)定期、抑郁期組受教育年限均較對(duì)照組低，BMI均較對(duì)照組高（均P＜0.05），雙相躁狂期組的受教育年限較穩(wěn)定期組低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 患者與對(duì)照的一般資料

2.2 認(rèn)知功能4組即刻記憶 （χ2=42.83，P＜0.01）、視覺(jué)廣度（χ2=24.37，P＜0.01）、言語(yǔ)功能（χ2=35.83，P＜0.01）、注意（χ2=78.15，P＜0.01）、延時(shí)記憶（χ2=53.79，P＜0.01）評(píng)分及認(rèn)知總分（F=33.57，P＜0.01）差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步兩兩比較，雙相穩(wěn)定期、躁狂期、抑郁期組的即刻記憶、言語(yǔ)功能、注意、延時(shí)記憶評(píng)分及總分均低于對(duì)照組（P＜0.01）；躁狂期、抑郁期組的視覺(jué)廣度評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），注意評(píng)分與總分均低于穩(wěn)定期組（P＜0.05）；抑郁期組的延時(shí)記憶評(píng)分低于穩(wěn)定期組（P=0.04）。見(jiàn)表 2。

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)水平4組 MDA （χ2=16.45，P＜0.01）、CAT （χ2=53.52，P＜0.01）、NO （χ2=33.31，P＜0.01）水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步兩兩比較，躁狂期、抑郁期組的MDA水平高于穩(wěn)定期組（均P＜0.05）；躁狂期、抑郁期、對(duì)照組NO水平高于穩(wěn)定期組，CAT水平低于穩(wěn)定期組 （均P＜0.05）。4組SOD （χ2=3.40，P=0.33）、GSH-PX （F=1.58，P=0.19）、T-AOC（χ2=1.34，P=0.72）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表2 患者與對(duì)照的認(rèn)知功能評(píng)分

表3 患者與對(duì)照的氧化應(yīng)激指標(biāo)水平

2.4 認(rèn)知功能與氧化應(yīng)激指標(biāo)相關(guān)性雙相穩(wěn)定期組的視覺(jué)廣度（r=-0.50，P=0.04）、注意（r=-0.67，P＜0.01）、 延時(shí)記憶 （r=-0.61，P=0.01）與GSH-PX均呈負(fù)相關(guān)；延時(shí)記憶與T-AOC呈負(fù)相關(guān)（r=-0.54，P=0.03）；雙相躁狂期組的言語(yǔ)功能與 SOD 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.46，P=0.01）；雙相抑郁期組的即刻記憶與NO呈正相關(guān) （r=0.61，P=0.02），延時(shí)記憶與 CAT呈正相關(guān)（r=0.67，P=0.01），言語(yǔ)功能（r=-0.76，P＜0.01）、認(rèn) 知總 分（r=-0.59，P=0.03）與GSH-PX呈負(fù)相關(guān)。其他指標(biāo)間相關(guān)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

不少研究表明雙相障礙患者的認(rèn)知功能受損。既往研究也表明雙相障礙患者存在能量代謝功能異常，氧化應(yīng)激損傷機(jī)制可能是雙相障礙患者一種生物學(xué)改變[9]。本研究從橫斷面分析不同疾病狀態(tài)的雙相障礙患者與正常對(duì)照之間認(rèn)知功能及氧化應(yīng)激生化因子水平的差異，并分析認(rèn)知功能與氧化應(yīng)激的相關(guān)性，試圖了解氧化應(yīng)激對(duì)雙相障礙患者認(rèn)知功能的影響。

本研究顯示雙相障礙患者的即刻記憶、言語(yǔ)功能、注意、延時(shí)記憶、認(rèn)知總分均較對(duì)照組差，抑郁期患者的延時(shí)記憶較穩(wěn)定期患者差，這與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果一致[10-11]。躁狂期、抑郁期患者的注意評(píng)分與認(rèn)知總分均較穩(wěn)定期患者差，這與躁狂期患者隨境轉(zhuǎn)移以及抑郁期患者注意力不集中的特征有關(guān)。

本研究顯示雙相躁狂期、抑郁期患者的脂質(zhì)過(guò)氧化物MDA及NO水平較穩(wěn)定期患者高，可能的原因是雙相障礙患者急性發(fā)作時(shí)氧化應(yīng)激損傷較穩(wěn)定期更嚴(yán)重，故氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、NO水平相應(yīng)升高。但本研究顯示雙相穩(wěn)定期患者的NO水平低于對(duì)照組，可能的原因是隨著病情緩解，雙相障礙穩(wěn)定期患者氧化應(yīng)激損傷逐漸減輕，NO水平也相應(yīng)地逐漸下降，但為什么會(huì)低于正常對(duì)照，具體機(jī)制目前尚不明確，可能與本研究的樣本量偏少有關(guān)。BERK等[12]亦認(rèn)為雙相障礙患者在不同的疾病階段和疾病狀態(tài)下抗氧化酶系和脂質(zhì)過(guò)氧化物等氧化應(yīng)激指標(biāo)均出現(xiàn)改變；BROWN等[13]、ZHANG等[14]研究也發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者中脂質(zhì)過(guò)氧化物水平、氮氧化生物標(biāo)志物水平明顯增加；YUMRU等[15]研究顯示雙相障礙患者在躁狂發(fā)作期間存在明顯脂質(zhì)過(guò)氧化現(xiàn)象。既往研究顯示雙相緩解期患者CAT活性高于雙相躁狂期患者[16]，本研究結(jié)果顯示雙相穩(wěn)定期患者的CAT水平高于雙相躁狂期、抑郁期患者及對(duì)照組，可能的原因是雙相穩(wěn)定期患者抗氧化酶CAT水平代償性增高。本研究并未發(fā)現(xiàn)雙相躁狂期、抑郁期及穩(wěn)定期患者與對(duì)照組SOD、GSH-PX及T-AOC水平有明顯差異。RAFFA等[17]研究也顯示雙相障礙患者外周血谷胱甘肽過(guò)氧化物水平無(wú)明顯升高；TUNCEL等[8]發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者躁狂期及抑郁期SOD和GSH-PX無(wú)顯著差異；李烜等[18]研究也顯示雙相Ⅰ型障礙躁狂患者GSH-PX活性與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文的研究結(jié)果與這些文獻(xiàn)相一致。但DE SOUSA等[19]研究顯示雙相障礙患者GSH-PX活性增加；MACHADO-VIEIRA等[20]也發(fā)現(xiàn)雙相障礙急性期患者外周血細(xì)胞SOD指標(biāo)有改變，本研究結(jié)果與其不一致的原因可能是樣本量不同，各個(gè)地域的患者其生活方式、營(yíng)養(yǎng)狀況不同所致。

既往研究顯示氧化應(yīng)激損傷可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降：ROSENBLAT等[21]研究表明，氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致大腦關(guān)鍵區(qū)域的神經(jīng)可塑性受到損傷；而RAPAD-CASTRO等[22]認(rèn)為雙相障礙患者自由基清除能力下降，引起大腦關(guān)鍵區(qū)域的累積氧化損傷，最終導(dǎo)致認(rèn)知和行為癥狀。本研究在控制BMI及受教育年限后進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示：雙相穩(wěn)定期患者的視覺(jué)廣度、注意、延時(shí)記憶均與GSH-PX呈負(fù)相關(guān)，延時(shí)記憶與T-AOC呈負(fù)相關(guān)；雙相躁狂期患者的言語(yǔ)功能與SOD呈負(fù)相關(guān)；雙相抑郁期患者的言語(yǔ)功能、認(rèn)知總分與GSH-PX呈負(fù)相關(guān)，即刻記憶與NO呈正相關(guān)，延時(shí)記憶與CAT呈正相關(guān)。雙相障礙患者部分抗氧化酶與部分認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。前文已提到雙相障礙患者存在認(rèn)知功能下降，而氧化應(yīng)激傷機(jī)制可能是雙相障礙患者的生物學(xué)改變，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激損傷時(shí)，抗氧化酶代償性增高，從而可能導(dǎo)致抗氧化酶與認(rèn)知功能的負(fù)相關(guān)關(guān)系。但雙相抑郁期患者即刻記憶與NO呈正相關(guān)，延時(shí)記憶與CAT呈正相關(guān)，其具體機(jī)制尚不明確。

本文研究雙相Ⅰ型障礙患者認(rèn)知功能與氧化應(yīng)激的相關(guān)性，為改善雙相障礙認(rèn)知功能提供了臨床指導(dǎo)。本研究的不足之處主要在于樣本量相對(duì)偏小，且患者都在接受藥物治療，無(wú)法忽視藥物對(duì)研究結(jié)果的影響。下階段需擴(kuò)大樣本量并加入藥物等因素以進(jìn)一步研究。