黃東東 蔣濤 肖建 顧海波 孫麗 李寧

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,義烏322000

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)患者的常規(guī)治療是以激素治療為主的治療,這類患者常伴有免疫功能的減低,對于這類患者繼發(fā)的感染臨床需考慮到少見的機會致病菌的感染[1-3]。目前國內(nèi)外關(guān)于ABPA 繼發(fā)諾卡菌的感染缺乏大量的病例報道,僅2012 年Sharma等[4]報道的1例個案報道。下面將浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院1 例ABPA 患者繼發(fā)肺諾卡菌感染的臨床資料進(jìn)行分析,并文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高臨床醫(yī)生對該類疾病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者,女,54歲,因 “反復(fù)咳嗽咳痰50 余年,加重伴氣喘1周”于2017年8月16日入院。患者反復(fù)咳嗽50余年,自幼出現(xiàn),痰量多,多為白色泡沫痰,無活動后呼吸困難,癥狀較重時,外院" 頭孢類" 抗感染治療可好轉(zhuǎn)。1年來患者咳嗽咳痰較前頻繁,外院常規(guī)抗感染療效不佳,近1周咳黃膿痰,伴乏力納差,伴胸悶、氣喘,無發(fā)熱等不適,外院查胸部CT 提示：兩肺支氣管擴張伴感染,外院給予非特異性抗感染治療3 d,咳痰及氣喘加重,2 d前至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院門診就診,門診以 “支氣管擴張伴感染”收入院。既往史：既往3年前有肺結(jié)核病史,規(guī)范抗結(jié)核治療后好轉(zhuǎn);否認(rèn)糖尿病、結(jié)締組織病、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等影響免疫系統(tǒng)疾病?；颊呷朐汉篌w溫37.4℃,血壓135/79 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),脈搏73 次/min,呼吸20 次/min,無吸氧狀態(tài)下指測血氧飽和度94%,右上肺可聞及濕性啰音,兩肺聞及彌漫呼氣相哮鳴音。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)6.7×109/L,嗜酸粒細(xì)胞百分比18.2%、嗜酸粒細(xì)胞絕對值1.22×109/L、C反應(yīng)蛋白33 mg/L;胸部CT (圖1)：右上肺斑片影伴支氣管腔內(nèi)高密度影,雙肺多發(fā)支氣管擴張伴散在感染。右肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大。血清總免疫球蛋白E 升高6 340 kU/L;血清煙曲霉IgM升高 (125 kU/L);血清煙曲霉IgG 升高 (＞500 kU/L)。支氣管鏡檢查：右上葉及右下葉背段管腔黏膜腫脹,右上葉前段痰栓堵塞 (圖2)。支氣管肺泡灌洗液抗酸染色多次重復(fù)檢測均為陰性,痰培養(yǎng)及支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)均提示煙曲霉菌。診斷ABPA明確,給予甲潑尼龍片32 mg(相當(dāng)于0.5 mg·kg-1·d-1)及伊曲康唑口服液200 mg,2次/d治療,患者咳嗽咳痰及氣喘癥狀明顯改善,患者于2018 年8 月25 日出院,門診隨診,期間患者咳嗽咳痰及氣喘逐漸好轉(zhuǎn),治療2周后甲潑尼龍片逐漸減量,治療4周后患者復(fù)查胸部CT 示肺部病灶明顯好轉(zhuǎn)。

圖1 患者入院診斷為 ABPA 時胸部CT (2017 年8 月15日)

ABPA 患者經(jīng)過伊曲康唑及甲潑尼龍治療5周后,患者在家中開水燙傷右下肢,燙傷1周后 (ABPA 治療6周后)患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳黃膿痰,伴胸悶、氣喘,患者再次入院,體溫39.9℃,血壓123/63 mmHg,脈搏98次/min,呼吸23次/min,呼吸急促,雙肺呼吸音粗,左肺可聞及彌漫哮鳴音,兩肺可聞及濕啰音,雙側(cè)頰黏膜潰瘍,均約2 cm×3 cm,舌尖潰瘍約1 cm×2 cm,左側(cè)嘴角有潰瘍,右腳背有一約3 cm×5 cm 燙傷瘢痕,愈合可,雙下肢Ⅱ度凹陷性水腫。復(fù)查肺部CT (圖3)：對比2017年8月15日結(jié)果,原右肺上葉病灶吸收好轉(zhuǎn),但兩肺感染較前片進(jìn)展,以右下肺最為明顯。兩肺支氣管擴張。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)16.6×109/L、中性粒細(xì)胞百分比96.9%、淋巴細(xì)胞百分比1.9%、嗜酸粒細(xì)胞百分比0.1%;C 反應(yīng)蛋白561.1 mg/L;血清總IgE 821 kU/L;降鈣素原定量檢測5.33μg/L。血清淋巴細(xì)胞亞群測定：淋巴細(xì)胞總數(shù)481×106/L、總T 淋巴細(xì)胞CD3+281×106/L、細(xì)胞毒T 細(xì)胞CD8+63.5×106/L、輔助T 細(xì)胞CD4+218×106/L、自然殺傷淋巴細(xì)胞CD (16/56)+9.36×106/L、總B 淋巴細(xì)胞CD19+37.84%、細(xì)胞毒T 細(xì)胞CD8+%13.00%、CD4+/CD8+比值3.43、自然殺傷細(xì)胞CD16+/CD56+1.94%。入院后繼續(xù)予甲潑尼龍片16 mg/d、伊曲康唑口服液200 mg 2次/d,治療ABPA,同時給予美羅培南注射液500 mg每8小時1次治療。進(jìn)一步檢查：痰液革蘭染色提示為陽性桿菌,痰弱抗酸桿菌陽性,考慮為諾卡菌,抗菌藥物改為美羅培南注射液500 mg每8小時一次聯(lián)合口服甲氧芐啶-磺胺甲噁唑片160 mg/800 mg,3次/d抗感染治療;因患者ABPA 病史,計劃繼續(xù)甲潑尼龍片16 mg/d聯(lián)合伊曲康唑口服液200 mg,2次/d治療。治療2周后胸部CT 見圖4。多次痰培養(yǎng)提示諾卡菌屬大量,通過質(zhì)譜和基因測序提示為賽氏諾卡菌 (N-cyriacigeorgica),見圖5。

圖2 患者入院時支氣管鏡檢查可見大量痰栓

經(jīng)過2周的治療,患者的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀好轉(zhuǎn),復(fù)查患者胸部CT 提示肺部病灶有改善 (圖4),建議患者出院,繼續(xù)口服甲氧芐啶-磺胺甲噁唑片(160 mg/800 mg,3次/d)抗感染治療,口服甲潑尼龍片(8 mg,2 次/d),伊曲康唑口服液 (200 mg,2 次/d)治療,建議門診隨診治療。

2 討論

直至2018年9月30日,以 “諾卡菌”、 “變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病”組合為檢索詞,通過萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,均未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。以“nocardiosis”及 “allergic bronchopulmonary aspergillosis”在Pub Med數(shù)據(jù)庫檢索到外文文獻(xiàn)1 篇,為個案報道[4]。報道的病例包括我院報道的這1例總共2例患者的臨床特征,見表1。

圖3 ABPA 治療6周后患者合并諾卡菌感染時胸部CT

圖4 ABPA 合并諾卡菌治療2周后胸部CT

從2例患者可以看出,他們的平均年齡顯示為中老年患者。他們均為在ABPA 在糖皮質(zhì)激素治療過程中出現(xiàn)咳嗽、咳膿痰、氣喘、發(fā)熱。肺部體征表現(xiàn)為有呼氣性哮鳴音,可有濕性啰音、支氣管呼吸音。CT 表現(xiàn)均為在有肺結(jié)構(gòu)性的改變的基礎(chǔ)上出現(xiàn)感染,Sharma等[4]報道的患者CT 表現(xiàn)為肺氣腫,肺大皰,支氣管擴張的基礎(chǔ)上出現(xiàn)感染病灶;我院報道的該例患者表現(xiàn)為在囊性支氣管擴張的基礎(chǔ)上再發(fā)肺部片狀感染病灶。從該兩例患者可以看出糖皮質(zhì)激素是使用為諾卡菌感染的高危因素。2 例患者治療后均好轉(zhuǎn),預(yù)后良好。

ABPA 是機體對煙曲霉菌在氣道定植后產(chǎn)生的復(fù)雜超敏反應(yīng),幾乎只發(fā)生在哮喘或囊性纖維化患者中[5]。在慢性病例中,反復(fù)發(fā)作的支氣管梗阻、炎癥和黏液嵌塞可導(dǎo)致支氣管擴張、纖維化和呼吸功能受損[6]。目前尚不完全清楚ABPA 的發(fā)病機制[6-7]。暴露于空氣中的曲霉菌孢子的強度與該真菌致敏率之間沒有相關(guān)性[8]。研究認(rèn)為T 細(xì)胞在ABPA 中發(fā)揮重要作用,其中支氣管肺泡淋巴組織和全身淋巴組織對曲霉菌抗原的Th2 CD4+細(xì)胞應(yīng)答均增加[6]。對曲霉菌應(yīng)答的T 細(xì)胞會產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13,這些細(xì)胞因子進(jìn)而導(dǎo)致ABPA 患者血液和氣道中嗜酸粒細(xì)胞增多及IgE升高[6,9]。Sharma等[4]報道的患者存在支氣管哮喘[4],本例患者肺部存在囊性纖維化。該2例病例均存在呼氣性呼吸困難。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為ABPA 后,均開始給予糖皮質(zhì)激素及伊曲康唑治療。

諾卡菌病是一種不常見的革蘭陽性細(xì)菌感染,由諾卡菌屬的需氧放線菌引起,其侵入人體的方式包括吸入、經(jīng)口攝入、皮膚直接侵染。對人類致病的,目前報道的諾卡菌病的常見菌種為新星諾卡菌復(fù)合體、巴西諾卡菌、鼻疽諾卡菌、塞氏諾卡菌 (N.cyriacigeorgica),我們報道的病例即為N.cyriacigeorgica。大多數(shù)諾卡菌感染患者均存在免疫功能受損,最常見的為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常[10],在一項納入了1 050例病例的回顧性研究中,64%的患者免疫功能受損[6]。最常見的原因是糖皮質(zhì)激素、惡性腫瘤、器官移植和造血干細(xì)胞移植以及人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)感染[11]。有研究認(rèn)為,幾乎每一種需要長期使用糖皮質(zhì)激素治療的疾病都可伴有諾卡菌病[6,11-13]。體液免疫在諾卡菌病中的作用尚未知曉。小鼠模型表明,體液免疫的重要性不及細(xì)胞介導(dǎo)免疫[14-15]。沒有證據(jù)表明在諾卡菌感染中B 淋巴細(xì)胞可直接影響宿主防御能力[16]。2例患者表現(xiàn)為在使用糖皮質(zhì)激素過程中繼發(fā)諾卡菌感染,本院報道的患者免疫細(xì)胞提示細(xì)胞免疫功能減退,全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對固有免疫和獲得性免疫產(chǎn)生影響,這些影響使患者易發(fā)生感染,故2例患者感染諾卡菌考慮為糖皮質(zhì)激素引起的免疫功能減退有關(guān)。

圖5 諾卡菌的微生物學(xué)表現(xiàn) A：N-cyriacigeorgica在血平板上呈黃色顆粒狀菌落;B：諾卡菌革蘭染色呈陽性桿菌;C：諾卡菌弱抗酸染色陽性

表1 ABPA 繼發(fā)諾卡菌感染的臨床特點

ABPA 患者在糖皮質(zhì)激素治療過程中因出現(xiàn)免疫功能抑制,繼發(fā)諾卡菌感染風(fēng)險增加,對該類患者出現(xiàn)常規(guī)抗感染療效不佳的肺炎,都必須對諾卡菌病進(jìn)行評估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突