范佳祺 朱俊萍 何秋水

首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院病原生物學系,北京100069

WHO 最新數(shù)據(jù)顯示,下呼吸道感染仍居世界死亡原因第四位[1]。呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus,RSV)和人鼻病毒 (human rhinovirus,HRV)是導致嬰幼兒下呼吸道感染最常見的病毒性病原。其中,RSV 感染是造成嬰幼兒毛細支氣管炎及肺炎的主要原因。每年全球5歲以下兒童中,大約3.4億遭受RSV 感染,約340萬需住院治療[2]。此外嬰兒期下呼吸道感染RSV,至少有30%的患兒可發(fā)生哮喘,且高達20%的RSV 感染患兒需要重癥監(jiān)護[3]。HRV 感染則是人類最常見的病毒感染,常會引發(fā)從普通感冒到哮喘以及COPD 等不同嚴重程度的呼吸道疾病[4]。受HRV 感染后,大約15%～30%的嬰幼兒會引發(fā)呼吸系統(tǒng)相關疾病,尤其是小于兩歲的患兒[5]。目前尚無針對RSV 和HRV 的疫苗及有效的抗病毒治療措施[6-7]。近期研究顯示,呼吸道病毒感染后可導致呼吸道菌群失調及致病菌過度生長,而嬰幼兒早期的呼吸道菌群構成決定之后的呼吸道菌群發(fā)展模式和呼吸道的健康。呼吸道菌群的組成和功能改變可能影響局部的免疫狀態(tài)以及局部感染性疾病的發(fā)展[8-11]。RSV 與 HRV 這兩種重要的嬰幼兒呼吸道病毒的感染與呼吸道菌群的關系近年來逐步引起關注,我們就此進行綜述與展望。

1 RSV與HRV及相關疾病

RSV 屬于副黏病毒科,為有包膜的單股負鏈RNA 病毒,基因組長度約15 kb,包膜由F 和G 糖蛋白組成。RSV 是嬰幼兒肺炎和細支氣管炎的主要病原體,其感染具有高發(fā)病率和高病死率的特點[12],已有明確證據(jù)證實RSV誘導細支氣管炎可損壞氣道以至于氣道阻塞和引發(fā)喘息[13]。RSV 感染是誘發(fā)或加重嬰幼兒哮喘的重要危險因素[14]。多數(shù)嬰兒在2歲之前至少感染過一次RSV,同時該病毒也被認為是心血管疾病或免疫功能不全的老年患者呼吸道感染的重要原因[15]。RSV 的流行時間一般從秋季到初春,其感染率隨人群年齡增長而下降[16]。RSV 的感染常局限于呼吸道黏膜。T 淋巴細胞應答缺陷人群感染RSV 后會導致嚴重疾病。大量針對RSV 感染所致的喘息性疾病的研究發(fā)現(xiàn),Th2類細胞因子分泌增多,Th1/Th2免疫調節(jié)失衡,從而促進炎癥反應[15];另有研究顯示該疾病過程中Th17分化亢進,Treg分化減弱[17],Th17/Treg紊亂[18-19]。

HRV 屬于小RNA 病毒科,為無包膜的單股正鏈RNA病毒,基因組長度約7.2 kb。自1956 年分離出第一株HRV,至今已發(fā)現(xiàn)100多個血清型。HRV 又分為A、B和C三種基因型[20]。HRV 是引起人類病毒性呼吸道感染的最常見病原體,多數(shù) HRV 通過細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)介導進入細胞,是成人和兒童普通感冒的最常見病因。研究發(fā)現(xiàn)HRV不僅可引起上呼吸道感染,且與細支氣管炎、肺炎、哮喘加重等下呼吸道疾病密切相關[21]。HRV 感染全年均可發(fā)生,一般春秋季高發(fā),人群普遍易感,其中兒童感染率較高,發(fā)病率隨年齡增長逐漸下降[22]。多項研究表明HRV感染是引起哮喘急性發(fā)作和 (或)哮喘加重的主要原因之一,但確切機制還不完全清楚。HRV 感染后可通過上調ICAM-1的表達,誘導中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞等炎性細胞在呼吸道黏膜及黏膜下層浸潤和積聚,分泌多種炎性細胞因子,如IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-16、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GMCSF)、調節(jié)正常T 細胞表達、分泌活性因子和組胺,加重呼吸道炎性反應[23-24]。

2 呼吸道菌群

人體不同部位的細菌種類及數(shù)量不同,正常情況下各部位菌群保持相對平衡的狀態(tài)。人體呼吸道以環(huán)狀軟骨為界分為上、下呼吸道,上呼吸道包括：鼻、鼻竇、咽喉,下呼吸道包括氣管和各級支氣管。研究發(fā)現(xiàn)上呼吸道菌群數(shù)量多于下呼吸道,但在菌群多樣性方面上下呼吸道并沒有太大差別[17]。

健康人群呼吸道五大主要菌門包括：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和梭菌門,其中厚壁菌門是呼吸道優(yōu)勢菌門。有研究顯示,厚壁菌門的鏈球菌科和擬桿菌門的普雷沃菌科為呼吸道優(yōu)勢菌科[17],而放線菌門、變形菌門和梭菌屬則為呼吸道菌群的次要組成部分[18]。呼吸道正常菌群是機體的天然屏障,既能拮抗外來病原的入侵和繁殖,還對呼吸道局部黏膜免疫的發(fā)育和成熟發(fā)揮重要作用[19]。嬰幼兒呼吸道菌群組成伴隨成長發(fā)育不斷成熟,隨著機體免疫功能的不斷完善,定植在呼吸道黏膜表面的致病菌數(shù)量逐漸減少,菌群結構趨于穩(wěn)定。新生兒出生后體內經歷無菌到有菌的過程,初步形成由正常菌群構成的微生態(tài)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn),新生兒在出生第1周呼吸道定植菌即發(fā)生改變,且大多數(shù)新生兒在出生7 d內會建立一個優(yōu)勢菌群[25-27],而平均月齡12個月的嬰兒其呼吸道內的致病菌肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌的數(shù)量以每個月2%的速度遞減[28]。

呼吸道菌群組成受多種因素影響,例如年齡、分娩方式、是否母乳喂養(yǎng)、是否飼養(yǎng)寵物、人體所處環(huán)境以及是否使用抗生素等[29]。而呼吸道菌群與宿主免疫應答的研究主要集中于過敏性疾病和慢性呼吸道疾病,如：哮喘、COPD 等。疾病發(fā)生后呼吸道內菌群穩(wěn)態(tài)遭到破壞,同時宿主的免疫應答發(fā)生改變,尤其是局部免疫應答。一方面,呼吸道微生態(tài)環(huán)境的改變能影響宿主的免疫反應,另一方面,宿主免疫狀態(tài)改變也可以影響局部微生物族群的構成[30]。病毒感染情況下,呼吸道菌群穩(wěn)態(tài)被干擾,致病菌定植加劇從而導致疾病惡化。而某些細菌如假白喉棒狀桿菌和乳酸桿菌等,則可通過參與和調節(jié)宿主免疫應答,抵抗病毒的侵襲。細菌與病毒間的相互作用影響呼吸道病毒感染的發(fā)生、發(fā)展和預后。

3 呼吸道病毒感染對呼吸道菌群組成的影響

研究發(fā)現(xiàn),RSV 與HRV 感染可造成呼吸道菌群失調及致病菌過度生長。

RSV 感染者鼻咽部主要分布有：嗜血桿菌屬、鏈球菌屬、莫拉菌屬、棒狀桿菌屬和葡萄球菌屬。普雷沃菌屬、無色菌、奈瑟菌及韋榮球菌為次要菌屬。與健康人相比,RSV 感染者呼吸道嗜血桿菌明顯過度生長[31](表1)。

Korten等[32]研究了一歲以下嬰幼兒感染HRV 導致的鼻腔菌群結構的變化,發(fā)現(xiàn)相較于無癥狀感染組,有癥狀的HRV 感染患兒菌群α多樣性降低。β多樣性分析發(fā)現(xiàn),兩組間存在差異并且有癥狀HRV 感染組呼吸道細菌的密度更高。另有調查[33]顯示,健康青少年在感染HRV 前、感染期間和感染后的鼻腔灌洗液中,感染HRV 個體的鼻腔菌群多樣性顯著下降,同時棒狀桿菌屬和普氏厭氧球菌屬的豐度降低,丙酸菌屬和莫拉菌屬的豐度增加 (表1)。Hofstra等[34]檢測HRV16感染的60名健康志愿者的咽拭子發(fā)現(xiàn),病毒感染導致上呼吸道流感嗜血桿菌與奈瑟菌屬成員數(shù)量明顯上升,同時葡萄球菌屬成員存在較微弱的上升趨勢 (表1)。

表1 RSV、HRV 感染不同宿主所引起的呼吸道菌群變化與相關免疫反應

Rosas-Salazar等[35]比較分析了分別被RSV 和HRV 感染的83名和52名嬰幼兒的鼻咽部菌群組成,發(fā)現(xiàn)這兩種病毒感染者的菌群組成以及某些特定菌種的豐度存在顯著性差異,有19 個菌屬的豐度明顯不同,特別是葡萄球菌屬,相較于HRV 感染,RSV 感染的嬰幼兒鼻咽部葡萄球菌數(shù)量明顯增高 (表1)。

Molyneaux等[36]研究發(fā)現(xiàn),COPD 患者感染 HRV 后,呼吸道菌群組成改變,定植細菌數(shù)量增加,繼發(fā)細菌性感染呼吸道菌群中厚壁菌門數(shù)量下降12%,擬桿菌門數(shù)量下降5%,流感嗜血桿菌數(shù)量增加21%,奈瑟菌數(shù)量增加9.5% (表1)。此外,早產兒與足月嬰兒在感染HRV 后,其鼻咽部菌群存在顯著差異。與足月嬰兒相比,早產兒鼻咽部菌群中變形菌門、嗜血桿菌屬和莫拉菌屬數(shù)量上升,厚壁菌門和鏈球菌數(shù)量下降 (表1)。此外呼吸道菌群成員的數(shù)量及組成由異常恢復到正常水平的能力相對較弱。這些與早產相關的鼻咽部菌群組成的變化遠遠超出了新生兒階段的正常菌群改變。這種成熟前相關鼻咽部菌群特征在HRV 感染過程中持續(xù)存在,同時呼吸道炎癥和免疫反應等狀態(tài)也存在差異,提示早產兒鼻咽部菌群組成在呼吸道炎癥和免疫應答調節(jié)中發(fā)揮重要作用[37]。

4 菌群改變及特殊菌對呼吸道病毒感染的影響

4.1 某些細菌可增強機體抗RSV、HRV 感染的能力 動物實驗中發(fā)現(xiàn),RSV 感染可導致小鼠肺功能改變、誘導肺組織損傷并且啟動炎癥反應。病毒感染導致氣道分泌大量促炎因子,如腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factorα,TNF-α)、IL-6、IL-8、巨噬細胞炎性蛋白1 (macrophage inflammatory protein 1,MIP-1)、T 細胞表達和分泌活化因子 (regulation upon activation normal T cell expressed and secreted,RANTES)、人單核細胞趨化蛋白1(monocytechemotacticprotein-1,MCP-1)和I 型干擾素等[38],這些促炎因子在病毒感染早期有利于病毒清除,但促炎因子持續(xù)表達則可在感染后期加重組織損傷。因此機體平衡炎癥反應的能力至關重要。既要在病毒感染早期及早啟動有效的炎癥應答,清除病毒,又能在病毒感染后期限制強烈的炎癥反應以避免過度的免疫病理損傷。

呼吸道菌群是宿主免疫防御的參與者和重要調控者,其可通過GM-CSF 信號通路提高機體抗肺部感染的能力[39],并且決定肺部局部免疫狀態(tài)和上皮屏障的功能[40]。研究顯示,下呼吸道菌群在調節(jié)機體天然免疫與獲得性免疫中均發(fā)揮重要作用,其可通過影響γδT 細胞的功能和減少Th2型細胞因子分泌兩方面來調節(jié)抑制過敏性氣道的高炎癥反應[32]。

近期在小鼠感染模型的研究中發(fā)現(xiàn)[41],活的假白喉棒狀桿菌可通過調節(jié)小鼠呼吸道Toll樣受體3 (Toll like receptor 3,TLR3)介導的先天抗病毒免疫應答提高機體對原發(fā)RSV 感染的抵抗能力。實驗小鼠共分3 組,其中一、二組小鼠連續(xù)5 d鼻部分別接種相同濃度的活和經高溫滅活的假白喉棒狀桿菌090104,第3組小鼠為不經菌預處理的對照。小鼠鼻部接種5 d后,在第6天三組小鼠同時感染RSV。相較對照組,一組小鼠的肺部CD3+CD4+IFN-γ+T 細胞,CD3+CD4+IL-10+T細胞以及CD11c+SiglecF+IFN-β+肺泡巨噬細胞數(shù)量增加,且該組小鼠的支氣管肺泡灌洗液中IFN-γ濃度顯著增加,IFN-β濃度微弱增加 (表2)。相較對照,二組小鼠相關免疫細胞的總體數(shù)量沒有變化,支氣管肺泡灌洗液中IFN-γ濃度的上升也較少。一二組對比發(fā)現(xiàn),一組小鼠支氣管肺泡灌洗液中RSV載量低、乳酸脫氫酶含量低、白蛋白濃度低,經活菌預干預的小鼠在RSV 感染后健康狀況恢復良好。而二組小鼠體質量在恢復期沒有得以改善,支氣管肺泡灌洗液中RSV 載量高。由此可見,假白喉棒狀桿菌這種呼吸道共生菌具備作為益生菌制劑應用臨床的潛力。研究發(fā)現(xiàn)其可通過間接調節(jié)宿主免疫應答輔助控制病原體,減少肺炎鏈球菌定植與金黃色葡萄球菌的繼發(fā)感染,促進炎癥反應的良好控制。但假白喉棒狀桿菌活菌的使用也可能存在潛在風險,尤其是免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟的嬰幼兒以及免疫力低下的成年人,老年人等特殊人群需要特殊關注,真正能夠應用于臨床需要進一步的實驗驗證。

表2 RSV 感染以不同方式接種共生菌、益生菌的小鼠所引起的相關免疫反應

腸道益生菌也可有效保護人體呼吸道[42]。Tomosada等[43]研究小鼠感染模型中發(fā)現(xiàn),鼠李糖乳酸桿菌的存在可以提供機體抗RSV 感染的能力,其具體機制不清,推測可能參與了宿主的免疫調節(jié),從而實現(xiàn)對呼吸道黏膜的保護。將兩種乳酸桿菌CRL1505 (Lr05)和CRL1506 (Lr06)分別接種不同小鼠的鼻腔后發(fā)現(xiàn),雖然二者都可以降低RSV感染的風險,但 Lr05 主要誘導 CD4+Th1 細胞IFN-γ 和CD4+Treg細胞IL-10的產生,而且該過程中樹突狀細胞也發(fā)揮了重要作用。而Lr06 則主要調節(jié)上皮細胞IFN-α、IFN-β以及IL-6 的表達 (表2)。此外兩組實驗動物中TLR3與維甲酸誘導基因1的表達可能也與抗RSV 感染的保護機制有關。

越來越多的研究顯示,機體正常菌群無論是在局部(呼吸道)還是遠端 (消化道)都可發(fā)揮對呼吸道的保護作用,其機制可能通過調節(jié)局部和全身的炎癥及免疫反應來實現(xiàn)。相關的炎癥和免疫應答類型因菌種的不同而存在差異,可能與特異細菌的蛋白質、細胞壁上多糖的修飾,DNA中CpG含量、代謝產物以及細菌分泌的小分子物質有關[44]。此外,腸道益生菌還可在腸道內被腸道黏膜派氏結的M 細胞捕獲,刺激巨噬細胞、T 細胞及其他細胞,這些免疫細胞遷移至腸系膜淋巴結并可隨淋巴及全身血液循環(huán)至肺及其他臟器發(fā)揮調節(jié)作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群變化可以改變哮喘患者對過敏因素的反應。RSV 誘導的哮喘急性發(fā)作的小鼠模型中,口服約氏乳桿菌可降低小鼠氣道高反應性,減輕以中性粒細胞減少為特征的肺部炎癥反應以及減少氣道產黏液的杯狀細胞數(shù)量;肺組織中Th2細胞因子IL-4、IL-5、IL-13和IL-17水平明顯降低[45],可見約氏乳桿菌可以明顯改善RSV 誘導的哮喘反應 (表2)。

臨床研究還發(fā)現(xiàn)口服益生菌也可有效抵抗HRV 的感染,保護呼吸道健康[46]。94名早產嬰兒在出生3～60 d內口服益生元和益生菌后發(fā)現(xiàn),服用益生元益生菌的嬰兒較服用安慰劑組嬰兒相比,HRV 感染的發(fā)生率更低。但是目前相關益生菌制劑的研究仍在進行之中,保護機制有待進一步闡析。

4.2 某些呼吸道致病菌可增加呼吸道病毒的致病性及所致疾病的嚴重程度 RSV 與HRV 的感染造成呼吸道菌群失調,同時促進致病菌定植以及致病菌數(shù)量增加。有資料顯示60%～70%健康成年人和兒童的鼻腔中存在肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及卡他莫拉菌。這些致病菌的定植可增加機體對病毒的易感性,使病毒更易于侵入機體,并能使病毒感染相關疾病進一步惡化[47]。

RSV 感染造成咽部菌群失調可進一步導致病毒感染后期氣道高反應,抑制肺部Treg細胞的增殖以及抑制肺部CD11c+細胞的成熟[48],打破機體免疫平衡,加重疾病的嚴重程度。有研究顯示機體在感染RSV 后,呼吸道先存菌群也可通過引發(fā)促炎反應進一步加重病情[49]。

實驗證明,RSV 在體內的復制、侵襲與流感嗜血桿菌的定植密切相關[50]。RSV 初次感染造成的呼吸道流感嗜血桿菌定植與后續(xù)病毒再次感染的易感性有關。體外實驗證實,流感嗜血桿菌定植可促進RSV 復制,促進呼吸道上皮細胞釋放前炎性細胞因子IL-6 和IL-8。Ederveen等[31]發(fā)現(xiàn)RSV 感染者鼻咽沖洗液中的病毒載量與鼻咽部菌群組成明顯相關。健康嬰兒 (n=21)與RSV 感染嬰兒 (n=54)的菌群譜明顯不同,主要差別是RSV 感染患兒鼻咽部韋榮球菌等共生菌減少,同時如嗜血桿菌和無色菌等條件致病菌增多。CXCL8是先前研究發(fā)現(xiàn)的一種可預示疾病嚴重程度的生物標志物。該研究發(fā)現(xiàn),在不同的CXCL8水平下,病患鼻咽部的菌群明顯不同,而且發(fā)現(xiàn)嗜血桿菌的豐度是CXCL8水平最強的預測指標。但是目前僅能證實呼吸道菌群改變與疾病嚴重程度相關,尚無法證明其因果關系。有研究調查了136例患RSV 細支氣管炎的嬰幼兒,相較于同齡健康嬰幼兒,發(fā)現(xiàn)定植有莫拉菌屬和流感嗜血桿菌的細支氣管炎組患兒血清中IL-6和IL-8的濃度更高,同時呼吸道菌群的變化可能引發(fā)了中性粒細胞的招募和活化增強,最終導致RSV 疾病進一步加重[51](表1)。

研究發(fā)現(xiàn),HRV 感染造成的呼吸道菌群失調,有利于卡他莫拉菌與肺炎鏈球菌等潛在致病菌的定植,加重疾病的發(fā)展[52],而流感嗜血桿菌的定植則會誘導ICAM-1 與TLR3表達,繼而增強HRV 對上皮細胞的黏附以及相關細胞趨化因子的產生[53](表1)。

此外,像嬰幼兒、老年人、免疫功能不全等特殊人群,其被病毒感染后可能會引發(fā)一系列其他疾病,后果更為嚴重。

4.3 呼吸道菌群與RSV、HRV 感染引起的細支氣管炎和哮喘 細支氣管炎常由RSV 和HRV 感染引起,其中RSV為主要病原體。兩歲以下的嬰兒、過敏體質、免疫功能不全等特殊人群更易在感染RSV 后引起細支氣管炎。

當人體感染RSV 后,呼吸道定植細菌數(shù)量增加,流感嗜血桿菌明顯過度生長,鏈球菌屬、莫拉菌屬的定植,促使疾病從上呼吸道感染進展到下呼吸道[54],RSV 進入肺部引起細支氣管炎。Yang等[55]研究發(fā)現(xiàn),肺炎鏈球菌感染出生1周的小鼠,可引發(fā)Th17 型炎癥反應以及氣道高反應性。Th17表型與肺FoxP3+Treg細胞受損相關。同時有研究觀察到RSV 感染后引起細支氣管炎的嬰幼兒中,Treg細胞數(shù)量減少[56]。推測肺炎鏈球菌在呼吸道的早期定植抑制了Treg細胞反應,無法抑制和平衡機體過高的炎癥應答,導致宿主更易受過敏性氣道炎癥的影響,增加了RSV感染后疾病的嚴重程度 (表1)。

研究發(fā)現(xiàn)不同病毒感染后引起的細支氣管炎疾病中,呼吸道菌群的組成并不相同。Mansbach 等[57]研究發(fā)現(xiàn),1 016例患毛細支氣管炎嬰兒的鼻咽分泌物,檢測出RSV和/或 HRV 感染的樣品有730 份。其中580 份僅 RSV 感染,發(fā)現(xiàn)其呼吸道菌群中厚壁菌門和鏈球菌屬豐度高,而變形菌門、嗜血桿菌屬和莫拉菌屬豐度低;而60 份僅HRV 感染的樣品檢測結果則與之相反,厚壁菌門和鏈球菌屬豐度低,而變形菌門、嗜血桿菌屬和莫拉菌屬豐度高;另外100份RSV 和HRV 共感染樣品中,上述菌群的豐度介于兩組病毒單獨感染的樣本檢測結果之間。提示不同病毒病原感染可引起呼吸道菌群呈現(xiàn)出特征性的變化。

哮喘是一種公認的呼吸系統(tǒng)免疫功能紊亂性疾病,其被定義為由病毒性上呼吸道感染、環(huán)境過敏原或其他刺激引起的間歇性呼吸癥狀的臨床綜合征,其特征是非特異性氣管高反應性和氣道炎癥。

肺部菌群失調可能是引起哮喘綜合征的原因之一。比較輕度持續(xù)性哮喘患者與健康人的痰液菌群,發(fā)現(xiàn)輕度持續(xù)性哮喘患者其痰液中厚壁菌門和放線菌門數(shù)量下降,變形桿菌數(shù)量上升[58]。馬歡[59]則比較了哮喘急性發(fā)作期患者與健康人鼻腔菌群的組成,發(fā)現(xiàn)哮喘患者表現(xiàn)為鼻腔菌群失衡,以單一的葡萄球菌屬為主,可能導致呼吸道屏障作用降低 (表1)。同時,不僅呼吸道菌群與哮喘表型存在相關性,哮喘的嚴重程度也與變形菌門及鏈球菌屬的數(shù)量呈正相關。研究發(fā)現(xiàn)慢性哮喘患者痰液中菌群多樣性大于持續(xù)或重度哮喘患者的菌群多樣性[52]。

細菌是哮喘源起和惡化的重要參與者。RSV 和HRV感染可促進呼吸道致病菌的感染與定植,嗜血桿菌屬、鏈球菌屬和莫拉菌屬與呼吸道疾病及哮喘的發(fā)展相關。有研究發(fā)現(xiàn),當人體暴露在菌群種類豐富的環(huán)境時,可預防哮喘的發(fā)展,因此保持呼吸道菌群的多樣性似乎可視為預防潛在哮喘發(fā)生的策略[54]。此外,呼吸道流感嗜血桿菌的早期定植和機體促炎癥免疫反應也與兒童哮喘的發(fā)生發(fā)展相關[35]。

近年來關于RSV 和HRV 引起哮喘的相關免疫學機制已經廣泛研究,而呼吸道菌群在哮喘發(fā)生發(fā)展中的確切作用尚不明晰,有待進一步探究與確認。

呼吸道病毒感染會導致局部菌群紊亂,包括上呼吸道和下呼吸道;而某些呼吸道致病菌定植則可增加呼吸道病毒的致病性及所致疾病的嚴重程度,引發(fā)兒童細支氣管炎和哮喘等疾病。機體遠端如腸道菌群組成的改變可通過對全身免疫狀態(tài)的影響干預呼吸道對病原感染的防御。提示通過干預局部及遠端的菌群組成可以調節(jié)機體對呼吸道病毒的易感性及相關疾病的嚴重程度。動物實驗中給予 (口服或鼻部滴注)益生菌似乎都可有效改善呼吸道病毒對肺組織損害程度,但實際臨床觀察中效果并不明顯。導致實驗室和臨床效果之間差異的原因尚需深入探討,另外對伴有不同疾病的病毒易感者使用益生菌是否存在風險,尤其是免疫缺陷患者,還需要進一步的動物實驗和臨床觀察進行確認[60]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突