嚴(yán) 舒 徐東紫 齊 燕 歐陽昭連

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京100020）

隨著全球老齡化進(jìn)程加劇，由創(chuàng)傷、疾病和衰老引起的組織器官缺損及功能缺陷十分常見，作為治療首選的器官移植存在對自體的二次創(chuàng)傷以及異體移植供體嚴(yán)重短缺和排異等問題。再生醫(yī)學(xué)可以通過創(chuàng)造具有功能的活體細(xì)胞、組織或器官實(shí)現(xiàn)對衰老、疾病、損傷組織、器官或功能進(jìn)行修復(fù)、替代［1，2］。隨著領(lǐng)域和相關(guān)研究的推進(jìn)，再生醫(yī)學(xué)內(nèi)涵不斷擴(kuò)大，已涵蓋了組織工程、干細(xì)胞研究、基因治療、器官移植等多個技術(shù)領(lǐng)域［3］，未被滿足的巨大醫(yī)療需求帶動再生醫(yī)學(xué)行業(yè)的快速發(fā)展［4］。

作為新興、前沿學(xué)科，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)及應(yīng)用研究引起全球多個發(fā)達(dá)國家政府部門的重視，美國、英國、日本等國家都已在該領(lǐng)域展開布局。美國持續(xù)增加該領(lǐng)域研究投入，強(qiáng)化基礎(chǔ)研發(fā)實(shí)力，并完善技術(shù)、產(chǎn)品監(jiān)管體系，促進(jìn)其再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新全鏈條發(fā)展；英國在2005年發(fā)布了“英國細(xì)胞計(jì)劃”（UK Stem Cell Initiative）并不斷擴(kuò)展、完善其生物細(xì)胞庫（UK Biobank）和干細(xì)胞庫（UK Stem Cell Bank）的建設(shè)與應(yīng)用，以求在基因和細(xì)胞數(shù)據(jù)分析方面實(shí)現(xiàn)引領(lǐng)發(fā)展；日本通過在2013年出臺《再生醫(yī)學(xué)安全法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine，ASRM）和在 2017年對《藥品和醫(yī)療器械法案》（Pharmaceutical and Medical Devices Act，PMD Act）進(jìn)行修訂，規(guī)范再生醫(yī)學(xué)的行政管理體系并加速產(chǎn)品的上市及臨床應(yīng)用，促進(jìn)該領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，使其成為日本新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)。

美國再生醫(yī)學(xué)研究實(shí)力領(lǐng)先全球，其研究起步較早，科研投入遠(yuǎn)高于其他國家。美國國立衛(wèi)生研究院（The National Institutes of Health，NIH）作為美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（United States Department of Health and Human Services，HHS）的下屬機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)管理90%以上由聯(lián)邦政府主導(dǎo)的醫(yī)學(xué)科研經(jīng)費(fèi)［5］。NIH的項(xiàng)目資助包括院內(nèi)及院外資助，資助項(xiàng)目既包括基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究，也支持產(chǎn)品開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化、人才教育培養(yǎng)以及基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)等，其資助方向可以在一定程度上體現(xiàn)美國再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的前沿及熱點(diǎn)［6］。

本研究運(yùn)用描述性統(tǒng)計(jì)與科學(xué)計(jì)量方法，通過對2010—2018年間NIH所資助再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目的分析，整體把握美國再生醫(yī)學(xué)資助方向和發(fā)展態(tài)勢，并結(jié)合中國再生醫(yī)學(xué)資助與發(fā)展情況進(jìn)行討論，以期為我國再生醫(yī)學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域政府投入與科學(xué)研究的開展提供參考。

1 數(shù)據(jù)收集與分析方法

1.1 資料來源

在NIH項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫（Research Portfolio Online Reporting Tools，RePORT）中檢索由NIH及其下屬機(jī)構(gòu)資助的再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目。檢索詞及策略：Search in：Projects NIH Spending Categories：Regenerative Medicine；Funding IC：All NIH Institutes and Centers；Fiscal Year：2018；2017；2016；2015；2014；2013；2012；2011；2010，檢索日期 2019年 9月 5日，共獲得項(xiàng)目數(shù)據(jù)19182條。

1.2 分析方法

本研究應(yīng)用 Excel、Bibexcel、Pajek和 Vosviewer等軟件對項(xiàng)目數(shù)據(jù)中的項(xiàng)目獲批年份、資助金額、資助對象、資助機(jī)制、支出分類標(biāo)簽詞等字段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和描述性分析、共現(xiàn)聚類分析及可視化、高頻詞分析，以揭示美國聯(lián)邦政府對再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目的資助情況和該領(lǐng)域的研究發(fā)展態(tài)勢。

2 數(shù)據(jù)分析

2.1 資助項(xiàng)目年度分布

NIH在2010—2018年間共資助再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目19182個，資助金額71.3億美元。從趨勢來看，2010—2011年NIH資助的再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目數(shù)量和金額有明顯下降，此后則持續(xù)呈現(xiàn)波動上升趨勢，2018年項(xiàng)目數(shù)量已經(jīng)達(dá)2328個，資助金額達(dá)9.2億美元。2010—2018年間平均每年項(xiàng)目數(shù)量2131個，平均資助金額7.9億美元（圖1）。

圖1 2010—2018年NIH資助再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目數(shù)量與金額分布Fig.1 The number and amount of NIH funded regenerative medicine projects，2010-2018

2.2 資助機(jī)制分析

針對不同資助對象和研究類型，NIH采用多種資助機(jī)制予以資助。2010—2018年，院外研究型項(xiàng)目主要支持NIH以外研究人員開展獨(dú)立、定向研究，該類型項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)總量最大，占到同期再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目資助總額的75.5%，其中又以獨(dú)立、定向、競爭性研究計(jì)劃資助項(xiàng)目（R01）為主，占到項(xiàng)目總數(shù)的52.4%；另外，約11.8%的經(jīng)費(fèi)以院內(nèi)研究項(xiàng)目的方式給予NIH下設(shè)的27家中心/研究所開展相關(guān)研究活動；此外，NIH還資助小企業(yè)開展再生醫(yī)學(xué)研發(fā)和轉(zhuǎn)化研究，資助金額占項(xiàng)目總額的3.1%，共有236家小企業(yè)獲得資助；研究中心項(xiàng)目主要資助大規(guī)模、多學(xué)科、合作型研究，包括工具開發(fā)、應(yīng)用及轉(zhuǎn)化等內(nèi)容，該類項(xiàng)目占到總額的2.0%，其特點(diǎn)是單個項(xiàng)目資助金額較高，約為研究型項(xiàng)目的2.5倍；培訓(xùn)項(xiàng)目是NIH資助再生醫(yī)學(xué)數(shù)量較多的項(xiàng)目類型之一，雖然單個項(xiàng)目平均資助金額不高，僅為5.9萬美元，但項(xiàng)目數(shù)量較多，占總數(shù)的8.9%，體現(xiàn)出美國對再生醫(yī)學(xué)知識的普及和擴(kuò)散持重視態(tài)度；NIH其他研究相關(guān)項(xiàng)目包括支持具有一定基礎(chǔ)的研究人員進(jìn)行事業(yè)發(fā)展的項(xiàng)目、國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議項(xiàng)目、研究資源與基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)項(xiàng)目、研發(fā)合作協(xié)議等，這部分經(jīng)費(fèi)約占資助總額的5.9%，占項(xiàng)目總數(shù)的9.9%，說明美國對該領(lǐng)域人才培養(yǎng)和資源建設(shè)十分重視（表1）。

表1 2010—2018年NIH再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目資助機(jī)制情況Tab.1 Funding mechanism of NIH regenerative medicine projects，2010-2018

2.3 資助對象分析

NIH院外項(xiàng)目共資助625家機(jī)構(gòu)開展再生醫(yī)學(xué)及相關(guān)研究，獲得項(xiàng)目數(shù)量大于50個的機(jī)構(gòu)有83家，其中高校63家、醫(yī)療機(jī)構(gòu)11家、科研機(jī)構(gòu)9家。由此可見，高校是政府資助開展再生醫(yī)學(xué)研究的主體，而企業(yè)受到資助則較少。

加州大學(xué)系統(tǒng)由美國加州地區(qū)多所高校構(gòu)成，在2010—2018年間共獲得資助項(xiàng)目1663個，獲得資助金額超過5.4億美元；哥倫比亞大學(xué)、斯坦福大學(xué)、密歇根大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)、匹茲堡大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)等高校獲得項(xiàng)目數(shù)量均超過400個；波士頓兒童醫(yī)院是排名前10的被資助機(jī)構(gòu)中僅有的1家醫(yī)院。這10家機(jī)構(gòu)，除華盛頓大學(xué)外，獲得資助金額均超過1億美元（表2）。

表2 2010—2018年NIH再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目前10家被資助機(jī)構(gòu)Tab.2 Top 10 NIH funded organizations through regenerative medicine projects，2010-2018

2.4 研究方向分析

支出分類標(biāo)簽詞系統(tǒng)是NIH為更好地管理和統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目支出，使用文本數(shù)據(jù)挖掘方式按照研究領(lǐng)域、疾病或癥狀劃分，并參考專家意見為項(xiàng)目打出的標(biāo)簽，與數(shù)據(jù)庫中論文主題詞相類似，每個項(xiàng)目會被標(biāo)記出一個或多個標(biāo)簽詞［7］。NIH資助的再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目涉及多個學(xué)科，針對多種疾病與癥狀，通過對支出分類標(biāo)簽的共現(xiàn)聚類分析可以體現(xiàn)美國再生醫(yī)學(xué)研究中涉及較多的學(xué)科領(lǐng)域、技術(shù)方法以及其所針對的疾病與癥狀，而通過對不同時期項(xiàng)目標(biāo)簽詞詞頻的統(tǒng)計(jì)和排序，則可以發(fā)現(xiàn)NIH所資助再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目的階段性研究熱點(diǎn)及變化趨勢。

標(biāo)簽詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)中兩個節(jié)點(diǎn)間的連線表示2個標(biāo)簽詞的共現(xiàn)關(guān)系，連線粗細(xì)可以體現(xiàn)共現(xiàn)頻率的高低，節(jié)點(diǎn)圓圈大小則表示標(biāo)簽詞出現(xiàn)頻次。如圖2所示，用VOSviewer對項(xiàng)目標(biāo)簽詞進(jìn)行共現(xiàn)聚類分析，得到5個聚類簇，代表詞分別是干細(xì)胞研究（Stem Cell Research）、生物技術(shù)（Biotechnology）、神經(jīng)科學(xué)（Neuroscience）、遺傳學(xué)（Genetics）以及消化系統(tǒng)疾?。―igestive Diseases）。在干細(xì)胞研究簇中，移植、臨床實(shí)驗(yàn)、癌癥、血液病、罕見病等標(biāo)簽詞出現(xiàn)次數(shù)較多，表明這個簇是以干細(xì)胞移植和臨床研究為主要方向的再生醫(yī)學(xué)研究，針對疾病則以癌癥、血液病和罕見病為主。生物技術(shù)簇中共現(xiàn)頻率較高的標(biāo)簽詞是生物工程學(xué)、心血管疾病、納米科學(xué)、衰老和關(guān)節(jié)炎，可以看出通過生物技術(shù)、生物工程和納米科學(xué)治療包括心血管類疾病和關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的老年病是再生醫(yī)學(xué)研究的主題之一。神經(jīng)科學(xué)簇中出現(xiàn)腦病、神經(jīng)變性、損傷、康復(fù)、精神疾病和眼病等標(biāo)簽詞，表明此簇中項(xiàng)目主要是針對神經(jīng)、精神相關(guān)疾病的再生醫(yī)學(xué)研究。遺傳學(xué)簇中共現(xiàn)標(biāo)簽詞有兒科學(xué)、人類基因組、先天結(jié)構(gòu)異常等，表明其研究內(nèi)容以基因和遺傳性疾病為主。消化系統(tǒng)疾病簇中節(jié)點(diǎn)較小且分散，有預(yù)防、肝病、糖尿病、營養(yǎng)學(xué)、自身免疫病等，是主要包括消化系統(tǒng)疾病、代謝和免疫系統(tǒng)疾病的再生醫(yī)學(xué)研究。

圖2 2010—2018年NIH資助再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目標(biāo)簽詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)Fig.2 Spending category tags co-occurrence cluster network of NIH funded regenerative medicine projects，2010-2018

從三個連續(xù)時間段中標(biāo)簽詞詞頻的統(tǒng)計(jì)與變化（表3）可以看出，除檢索詞再生醫(yī)學(xué)以外，干細(xì)胞研究、遺傳學(xué)、生物技術(shù)3個標(biāo)簽詞的詞頻在2010—2012、2013—2015和2016—2018這3個階段中始終保持在前三位，是再生醫(yī)學(xué)研究的主要研究方向。此外，移植、生物工程學(xué)、臨床實(shí)驗(yàn)和血液學(xué)標(biāo)簽詞的詞頻在3個階段也保持較高排位，沒有明顯變化。排名前20的標(biāo)簽詞中，神經(jīng)科學(xué)、罕見病、損傷和兒科4個標(biāo)簽詞詞頻呈明顯的上升趨勢，顯示出再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中這幾個方向的研究熱度有所增加。與此相對，癌癥、心臟病、腦病這3個標(biāo)簽詞的詞頻排名不斷下降，反映出針對這3種疾病的再生醫(yī)學(xué)研究熱度有所減退。

此外，從標(biāo)簽詞數(shù)量可以看出，干細(xì)胞研究（Stem Cell Research）是美國再生醫(yī)學(xué)研究的重要方向之一。隨著干細(xì)胞研究的不斷深入，NIH從不同來源角度對干細(xì)胞研究的標(biāo)簽詞進(jìn)行細(xì)化，通過對細(xì)化后標(biāo)簽詞的統(tǒng)計(jì)分析可以了解干細(xì)胞研究及其子領(lǐng)域獲得資助情況及變化趨勢（圖3）。總體來看，非胚胎（Nonembryonic）干細(xì)胞研究獲得資助金額多于胚胎（Embryonic）干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced Pluripotent Stem Cell，iPS）和臍帶血/胎盤（Umbilical cord blood/Placenta）干細(xì)胞研究，基于人類的（Human）干細(xì)胞研究資助金額增速大于非人類的（Non-Human）干細(xì)胞研究。具體來看，非人類的非胚胎干細(xì)胞研究近10年間獲得資助總額最大，雖在2012—2013年間有小幅下降，但總體呈上升趨勢，預(yù)計(jì)到2019年項(xiàng)目資助金額將達(dá)到7.9億美元。在此10年間，人類多能誘導(dǎo)干細(xì)胞項(xiàng)目投入增長速度最快，年平均增長率達(dá)高達(dá)20.2%，相比于其他干細(xì)胞研究增長或持平的資助趨勢，非人類的胚胎干細(xì)胞研究資助金額逐年下降，年平均增長率為-2.9%。

表3 2010—2018年NIH資助再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目高頻標(biāo)簽詞（top 20）1）Tab.3 Top 20 high frequency spending category tags among NIH funded regenerative medicine projects，2010-20181）

圖3 2010—2019年NIH資助干細(xì)胞研究項(xiàng)目研究方向及趨勢［8］Fig.3 Trends of NIH funded stem cell research sub-area，2010-2019［8］

3 總結(jié)與討論

2010—2018年間美國聯(lián)邦政府資助的再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目數(shù)量和金額呈現(xiàn)波動的緩慢上升趨勢，主要支持科研人員獨(dú)立自主的定向研究，同時注重科研人員的事業(yè)發(fā)展、培訓(xùn)和基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，資助對象以高等院校為主。再生醫(yī)學(xué)研究中干細(xì)胞研究、生物技術(shù)、遺傳學(xué)方向的研究受到持續(xù)關(guān)注，是該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)方向。神經(jīng)科學(xué)、罕見病、損傷、兒科等方向研究熱度逐年增加，可以體現(xiàn)出美國希望通過再生醫(yī)學(xué)研究與應(yīng)用，提高包括神經(jīng)在內(nèi)的損傷治療和罕見病、兒科領(lǐng)域先天性疾病的治療能力。而相比于其他方向，以癌癥為代表的常見病研究數(shù)量依然較多，但熱度相對有所降低，可能的原因是近年來相關(guān)方向研究未出現(xiàn)重大突破。干細(xì)胞研究作為美國重點(diǎn)資助的再生醫(yī)學(xué)分支領(lǐng)域，資助力度持續(xù)上升，其中非胚胎干細(xì)胞研究項(xiàng)目數(shù)量較多，而相較于非人干細(xì)胞研究，人類干細(xì)胞研究項(xiàng)目數(shù)量增長趨勢較為明顯，說明該細(xì)胞研究已經(jīng)在向應(yīng)用方向轉(zhuǎn)化。

HHS在其發(fā)布的《2020：新愿景—再生醫(yī)學(xué)的未來》報(bào)告中提到，以企業(yè)為主的私營部門已在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域投入40億美元用于科技研發(fā)，政府應(yīng)開展多部門合作并加大在該領(lǐng)域資金投入以應(yīng)對日趨嚴(yán)峻的老齡化現(xiàn)象，發(fā)展再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，提高糖尿病、關(guān)節(jié)炎、心臟病、中風(fēng)、癌癥的治療水平并緩解器官移植供體不足問題［9］。美國政府資助的干細(xì)胞研究受政策法規(guī)影響較大，尤其是對人類胚胎干細(xì)胞研究控制較為嚴(yán)格，在多個州被列為禁止資助的研究類型［10，11］，近年來，由于美國在該領(lǐng)域的政策逐漸放寬，可用于研究的人類胚胎干細(xì)胞獲取難度降低，該領(lǐng)域研究發(fā)展速度加快。此外，美國政府還資助了非治療性再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究和交叉學(xué)科研究，例如生物傳感器用于生物化學(xué)物質(zhì)檢測和器官芯片用于藥物篩選與毒理學(xué)測試等［12］。

近10年來，再生醫(yī)學(xué)研究在中國也受到高度關(guān)注，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》《“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》等文件明確提出要推動干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新發(fā)展，提高其基礎(chǔ)研究和臨床技術(shù)水平，相關(guān)領(lǐng)域國家科技投入不斷增加。在國家自然科學(xué)基金中，生命科學(xué)部、醫(yī)學(xué)科學(xué)部、工程與材料科學(xué)部都已設(shè)立多個資助方向，對以高校為主要資助對象的再生醫(yī)學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)研究進(jìn)行資助，主要方向包括：組織工程（C1003）、干細(xì)胞（C1204）、組織工程與再生醫(yī)學(xué)（H1822）、細(xì)胞移植組織再生與生物反應(yīng)器（H1821）、生物醫(yī)用高分子材料（E0310）等［13］，每年資助再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目300余個，資助金額超過1.6億元人民幣，資助方向以再生醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究為主。2016年，國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首次設(shè)立“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”和“干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化研究”兩個專項(xiàng)，3年來已累計(jì)資助項(xiàng)目165個，資助總額達(dá)28億元人民幣，資助對象包括高等院校、科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)［14］。與科技投入相對應(yīng)，中國再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)出不斷增加，組織工程、干細(xì)胞等方向的論文和專利數(shù)量已居世界前列［15，16］，產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程不斷推進(jìn)，目前已有2種干細(xì)胞新藥和多種皮膚、骨與軟骨、神經(jīng)、角膜等再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品在國內(nèi)上市［17］。

新時期隨著突破性技術(shù)不斷涌現(xiàn)，再生醫(yī)學(xué)作為交叉學(xué)科和重要的醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域擁有良好的發(fā)展空間。我國的再生醫(yī)學(xué)研究已具有一定研究基礎(chǔ)，國家應(yīng)瞄準(zhǔn)國際前沿，進(jìn)一步加大基礎(chǔ)性研究和難度大、周期長的探索性研究的資助力度，在基礎(chǔ)理論方面尋求突破；建立跨學(xué)科、交叉學(xué)科研究資助體系，鼓勵學(xué)科融合，以新技術(shù)、新方法帶動再生醫(yī)學(xué)研究途徑、方法的革新；從創(chuàng)新政策與環(huán)境入手，鼓勵企業(yè)與高校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)在新藥與新產(chǎn)品研發(fā)方面加強(qiáng)應(yīng)用型轉(zhuǎn)化研究，引導(dǎo)企業(yè)加大產(chǎn)品與產(chǎn)業(yè)化投入；跟蹤國際形勢，結(jié)合我國醫(yī)藥衛(wèi)生體制特點(diǎn)，完善干細(xì)胞、基因治療等技術(shù)和療法在科學(xué)研究與臨床應(yīng)用中的監(jiān)管和倫理體系建設(shè)，促進(jìn)我國再生醫(yī)學(xué)的快速、可持續(xù)發(fā)展。