鄧 樺 劉志偉 陳 超

（1.上海圖書館（上海科學(xué)技術(shù)情報研究所），上海200031；2.南京大學(xué)信息管理學(xué)院，南京210023；3.上海大學(xué)圖書情報檔案系，上海200444）

人類表型組是生命科學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域近年的新興研究。然而，追溯其發(fā)展歷史，自1909年表型概念被介紹后的幾十年里，表型、表型組的概念一直未達(dá)成一致［1］。直至2003年，美國加利福尼亞的兩位科學(xué)家 Nelson和 Chiara［2］首次在 Nature Genetics雜志上發(fā)表綜述提出“人類表型組”計劃，希望有效利用“人類基因組”計劃產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，推動臨床研究發(fā)展。他們意識到，“人類表型組”是集復(fù)雜性、集成性、系統(tǒng)性等特點于一身的大科學(xué)研究，世界各地數(shù)以千記的科學(xué)家當(dāng)前正開展著對人類表型組學(xué)的科學(xué)研究，但這些研究是獨立、割裂的，之間沒有合作交流。為了集合更強大、標(biāo)準(zhǔn)化及多樣性的人類表型數(shù)據(jù)，“人類表型組”計劃被提出。該計劃將集成一系列科學(xué)學(xué)科，包括臨床調(diào)查、流行病學(xué)、人類及模式生物遺傳學(xué)、統(tǒng)計學(xué)及情報學(xué)（或信息學(xué)），同時將帶動諸如美國國立衛(wèi)生研究院和英國維康基金會等公共機構(gòu)和非營利性機構(gòu)之間，以及生物制藥與其他行業(yè)之間的合作。2013年2月28日發(fā)表的Nature雜志封面文章《The 'Omes Puzzle》［3］將表型組定義為與基因組能夠完美匹配的生理與行為特征的集合，認(rèn)為表型組研究前景光明，是代表未來發(fā)展方向的生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前沿。

我國工程院院士楊勝利［4］2004年從系統(tǒng)生物學(xué)角度提出搭建表型組學(xué)平臺；2009年我國學(xué)者發(fā)表學(xué)術(shù)論文論述表型組是某一生物的全部性狀特征［5］；直至2017年我國遺傳學(xué)家金力院士及其團隊［6］明確提出相對完整的人類表型和表型組的定義：人類表型是基因開始表達(dá)、轉(zhuǎn)錄合成蛋白質(zhì)，形成代謝物再到細(xì)胞、組織、器官、生物個體成形過程中表現(xiàn)出來的各種生物學(xué)性狀，如：發(fā)色、膚色、血型等。人類表型組是生物體從胚胎發(fā)育到出生、生長、衰老及死亡過程中，形態(tài)特征、功能、行為以及生物學(xué)分子組成的所有生物學(xué)性狀的集合，是基因與環(huán)境以及二者互相作用產(chǎn)生的所有生物性狀。通過四大表型研究模塊（分子、細(xì)胞、影像和功能），對生物體的物理表型（體質(zhì)、影像）、化學(xué)表型（基因、蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)錄組、代謝物、免疫因子等）以及生物表型（如肺功能、心功能和認(rèn)知功能等）進(jìn)行從宏觀到微觀的系統(tǒng)測量和系統(tǒng)分析。簡單理解，人類表型組即是人類表型的信息集合，對人類表型進(jìn)行從宏觀到微觀的系統(tǒng)測量，將數(shù)據(jù)整合后進(jìn)行分析，便于精準(zhǔn)剖析人類健康。

2011年《醫(yī)學(xué)科技發(fā)展“十二五”規(guī)劃》提出重點發(fā)展各組學(xué)技術(shù)和系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，旨在促進(jìn)組學(xué)技術(shù)在疾病防控和臨床診治中的應(yīng)用［7］。2016年，中美兩國首次官方明確提出“人類表型組”政策［8，9］，引起社會各界對“人類表型組”研究的關(guān)注?！叭祟惐硇徒M”屬于生命科學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域研究，而遺傳學(xué)的發(fā)展一直是推動科學(xué)和醫(yī)療革新的原動力。隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，現(xiàn)代健康維護(hù)理念已由傳統(tǒng)意義下的醫(yī)病治病轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防預(yù)測。現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)發(fā)展提出“5P模式”，即：預(yù)防性（Preemptive）、預(yù)測性（Predictive）、個體化（Personalized）、參與性（Participatory）和精準(zhǔn)化（Precise）。要真正實現(xiàn)“5P模式”的可持續(xù)發(fā)展，就要找到患病因素和疾病發(fā)生機制，也就是當(dāng)今人人談?wù)摰摹熬珳?zhǔn)醫(yī)療”。那么，如何實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，首先需要基礎(chǔ)科學(xué)作支撐，也就是：1）基因、環(huán)境、表型間的多層次關(guān)聯(lián)、整合及整體性研究的科學(xué)機理；2）物理、化學(xué)、生物層面的跨尺度多維度聯(lián)合分析的技術(shù)支持；3）對不同性質(zhì)人群的對比關(guān)聯(lián)研究；4）與大數(shù)據(jù)整合下的全表型組數(shù)據(jù)圖譜繪制的研究［6］。以上層面的問題研究透了，才能從根本意義上實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化與精準(zhǔn)治療的有效性?！叭祟惐硇徒M”的集成性、多層次多維度的本質(zhì)特性正好可以回應(yīng)上述問題。

當(dāng)下，“人類表型組”正處于基礎(chǔ)研究全面展開、技術(shù)體系和標(biāo)準(zhǔn)逐步形成的階段［10］。關(guān)于“人類表型組”專利技術(shù)的系統(tǒng)規(guī)范性研究和報道很少。因而，本文嘗試分析專利文獻(xiàn)，首先形成對“人類表型組”技術(shù)現(xiàn)狀的概括性認(rèn)知；其次，通過對技術(shù)點的深入挖掘，形成對“人類表型組”技術(shù)發(fā)展的具體認(rèn)知；最后，總結(jié)歸納科技情報視野下“人類表型組”的技術(shù)組成，方便更好理解“人類表型組”自身特性且對“人類表型組”如何對焦“精準(zhǔn)醫(yī)療”形成基于技術(shù)角度的清晰認(rèn)識。

1 數(shù)據(jù)與方法

專利承載技術(shù)信息，表達(dá)著世界主要的創(chuàng)新成果［11］。Innography專利分析平臺擁有全面的分析數(shù)據(jù)，因此本文利用Innography專利分析平臺實現(xiàn)對“人類表型組”公開專利的數(shù)據(jù)檢索與收集，以便有效分析和了解“人類表型組”的發(fā)展態(tài)勢。

1.1 構(gòu)建檢索式

基于檢索的準(zhǔn)確和全面兩大原則，本文緊密圍繞研究對象的核心詞，即：“表型”“表型組”“表型組學(xué)”和“表型芯片”，研究種屬為“人類”，著重圍繞專利文獻(xiàn)的“題名”“摘要”“權(quán)利說明”字段，設(shè)定若干檢索式并結(jié)合人工判讀進(jìn)行預(yù)檢索。

檢索式一：@（abstract，claims，title）（"human phenotype"or"human phenome"or"human phenomics"or"phenotypic chip"），截至專利公開日2019年7月29日，檢索得71條記錄。

檢索式二：@（abstract，claims，title）（human phenotype or human phenome or human phenomics or"phenotypic chip"），截至專利公開日2019年7月29日，檢索得20466條記錄。

檢索式三：@（abstract，claims，title）（phenotype or phenome or phenomics or"phenotypic chip"）not（gene or"stem cell"or animal or rat or mouse or plant or crop or vaccine），截至專利公開日2019年7月29日，檢索得13040條記錄。

檢索式一嚴(yán)格保障查準(zhǔn)率，但存在較大程度的信息漏檢，不利后續(xù)研究；檢索式二能夠保障查全率，但存在“動物”“植物”“干細(xì)胞”等明顯噪音。檢索式三中，“表型”“表型組”“表型組學(xué)”以及“表型芯片”是本文研究對象的核心詞匯；基于定義，表型是研究基因表達(dá)后的所有生命過程，基因是獨立的研究對象，和基因表達(dá)有本質(zhì)區(qū)別。人體中只有表達(dá)了的基因才可能與最終表型發(fā)生關(guān)聯(lián)，而在人體中含有一些只具備功能卻不表達(dá)的基因（如：內(nèi)含子）以及某種緣由不表達(dá)的基因，不屬于本文研究范疇。從表型歸因基因才是表型研究的實質(zhì)，故而剔除基因；同時，本文重點關(guān)注“人類”的表型研究，專利文獻(xiàn)中明顯出現(xiàn)“動物”“植物”“小鼠”“老鼠”“作物”等不同種屬的詞，以及“干細(xì)胞”“疫苗”等明顯與表型研究無關(guān)的噪音，一并剔除。相比較，檢索式三既考慮了查全又兼顧了查準(zhǔn)，是較為合理的檢索式。

因此，本文以檢索式三為檢索策略，系統(tǒng)記錄最早公開出現(xiàn)的專利為時間起點（1951年），專利公開日2019年7月29日為時間終點進(jìn)行與“人類表型組”相關(guān)的數(shù)據(jù)檢索，得到13040件專利文獻(xiàn)（檢索時間為2019年7月29日）。

1.2 分析指標(biāo)

針對13040件樣本專利，從概覽認(rèn)知（包括申請數(shù)量、IPC分類、專利布局及技術(shù)來源區(qū)域和全球競爭態(tài)勢分析指標(biāo)）和縱深剖析（包括核心專利和技術(shù)功效分析指標(biāo)）兩個維度進(jìn)行研究挖掘（具體分析指標(biāo)描述及作用見表1），并結(jié)合專家咨詢意見，全面系統(tǒng)客觀地為理解“人類表型組”研究及其如何服務(wù)“精準(zhǔn)醫(yī)療”積累和提供專利信息資源。

2 “人類表型組”專利概覽認(rèn)知

2.1 技術(shù)發(fā)展態(tài)勢

從分析平臺的記錄數(shù)據(jù)（圖1）發(fā)現(xiàn)：有相關(guān)記錄的最早公開年份是1951年且只有公開專利1項，然后是1957、1962、1963和1970年各有1項專利公開；1969、1971和1972年各有2項專利公開；自1974年起有連續(xù)公開專利的數(shù)據(jù)記錄。同時，根據(jù)專利最長有效期20年，Innography分析平臺自2000年起開始記錄有效專利數(shù)量。

表1 專利分析指標(biāo)描述與在本研究中的作用Tab.1 Description of patent analysis indicators and their role in this study

圖1 1974—2019年“人類表型組”公開專利和有效專利數(shù)量趨勢圖Fig.1 Trends in the number of public patents and active patents of Human Phenome from 1974 to 2019

圖1顯示，1974—2003年，該研究的公開專利數(shù)量呈類指數(shù)增長。2004—2016年間公開專利數(shù)量有所浮動，但基數(shù)整體上漲；有效專利在公開專利數(shù)量中的占比呈遞增趨勢；進(jìn)一步統(tǒng)計有效專利的凈增長率發(fā)現(xiàn)，除2003、2005和2011年為負(fù)增長，其他年份均為正增長，只是增長幅度有快慢之分。整體趨勢反映出全球技術(shù)發(fā)展呈上升態(tài)勢。

鑒于專利在不同地區(qū)出版與歸檔時間存在18個月到 2年的時滯［18］，2017—2019年數(shù)據(jù)公開不充分，這三年的數(shù)據(jù)作為參考。

2.2 技術(shù)主題分布

通過對樣本專利進(jìn)行IPC分類統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，“人類表型組”樣本專利技術(shù)（表2）集中在G、C、A三個類別，通過利用生物、化學(xué)和物理的實驗方法、檢測分析及儀器設(shè)備主要進(jìn)行生物核酸、蛋白質(zhì)、微生物檢測、醫(yī)藥配制及數(shù)據(jù)處理、智能識別等研究。以上技術(shù)分布說明“人類表型組”主要集成生物、化學(xué)和物理領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)為醫(yī)藥行業(yè)提供助力。

2.3 專利布局和技術(shù)來源區(qū)域

對樣本專利申請人的所在國家及樣本專利第一發(fā)明人的國家進(jìn)行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，樣本專利分布60個國家，涉及北美洲、歐洲、大洋洲、亞洲等地。美國以3490件專利，占比26.76%成為該領(lǐng)域?qū)＠闹饕季謬?；歐洲也在專利布局?jǐn)?shù)量上占有明顯優(yōu)勢；日本、中國、澳大利亞和加拿大的專利量超過500件，也是“人類表型組”技術(shù)不容忽視的主要應(yīng)用區(qū)域；韓國、俄羅斯和印度的專利數(shù)量超過200件，其余國家專利數(shù)量低于200件（表3）。

樣本專利的技術(shù)來源分布在65個國家，其中，美國擁有相關(guān)專利7125件，占總數(shù)的54.64%，在此領(lǐng)域研發(fā)居于絕對主導(dǎo)地位，技術(shù)實力雄厚；其次，中國、法國、英國的專利發(fā)明數(shù)量在500件以上，具備一定研發(fā)實力；日本、德國、澳大利亞、加拿大、韓國和以色列的專利發(fā)明數(shù)量超過200件，其余國家的專利發(fā)明數(shù)量不足200件（表4）。

通過表3和表4不難發(fā)現(xiàn)：美國不僅是“人類表型組”研究專利的主要布局地，還是該領(lǐng)域的技術(shù)壟斷國，充分體現(xiàn)美國在這一新興研究領(lǐng)域的絕對主導(dǎo)地位；歐洲諸國持有的專利數(shù)量與專利布局?jǐn)?shù)量幾乎持平，說明歐洲諸國具備自主研發(fā)實力、市場模式可能以本土與海外相結(jié)合模式為主；日本持有專利數(shù)量相比專利布局?jǐn)?shù)量少一半之多，說明其市場有可能以海外為主導(dǎo)；中國專利持有數(shù)量有688件，布局?jǐn)?shù)量有974件，二者數(shù)量相差不大，說明中國當(dāng)前的技術(shù)發(fā)展模式可能與歐洲類似。當(dāng)然，僅就專利布局?jǐn)?shù)量與專利持有數(shù)量進(jìn)行對比并不能精準(zhǔn)反映專利應(yīng)用特征的全貌，需進(jìn)行多角度、綜合性的分析。

表2 “人類表型組”主要技術(shù)領(lǐng)域（基于IPC分類）分布1）Tab.2 Distribution of main technical field（based on IPC classification）of Human Phenome1）

表3 “人類表型組”專利布局排名前10位的國家1）Tab.3 Top 10 countries with source jurisdiction of Human Phenome1）

表4 “人類表型組”技術(shù)來源排名前10位的國家1）Tab.4 Top 10 countries with inventor location of Human Phenome1）

2.4 全球競爭態(tài)勢

當(dāng)前“人類表型組”研發(fā)領(lǐng)域的專利權(quán)人共有2649個，在全球范圍內(nèi)分布較分散。對其進(jìn)行的競爭態(tài)勢分析包括綜合實力與技術(shù)實力兩方面，其中，綜合實力包括專利權(quán)人收入、專利權(quán)人國家分布和專利涉案情況；技術(shù)實力包括專利比重、專利類別和被引情況。重點通過統(tǒng)計分析全球Top15專利權(quán)人（專利持有數(shù)量≥70件）的主要技術(shù)領(lǐng)域（技術(shù)占比≥10%）（表5），輔以可視化氣泡圖（圖2）來解析其競爭態(tài)勢。為方便分析說明，對氣泡圖添加象限。象限Ⅰ代表綜合實力與技術(shù)實力均很強的區(qū)域；象限Ⅱ代表綜合實力強，技術(shù)實力弱的區(qū)域；象限Ⅲ代表綜合實力與技術(shù)實力均很弱的區(qū)域；象限Ⅳ代表綜合實力弱，技術(shù)實力強的區(qū)域。對落入不同象限的專利權(quán)人從綜合實力和技術(shù)實力兩方面進(jìn)行分析說明，對落入象限界線不清晰的專利權(quán)人，通過其位置更偏向哪一象限來判定其所屬象限，如圖2中的諾華，位于象限I與象限Ⅳ之間，但更傾向象限IV，將諾華判定為位于象限Ⅳ，然后加以分析說明，以此類推。

強生公司位于象限Ⅰ，可被視為行業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)，擁有較強的技術(shù)研發(fā)能力，公司整體資源和財富實力雄厚。該機構(gòu)應(yīng)加強對競爭對手的監(jiān)測，主動采取保護(hù)措施確保行業(yè)領(lǐng)先優(yōu)勢，如搶先布局未來技術(shù)發(fā)展市場、自主研發(fā)，或搶先進(jìn)行外圍專利布局，形成先導(dǎo)或壟斷機制。

德國默克位于象限Ⅱ，綜合實力較強、技術(shù)研發(fā)實力較弱，有成為行業(yè)技術(shù)購買方的潛力。該公司在確定自己技術(shù)需要的基礎(chǔ)上，可通過增加研發(fā)投入（如人員引進(jìn)、儀器配備等）提升自主研發(fā)實力，或通過與所需技術(shù)的持有機構(gòu)進(jìn)行合作研發(fā)、企業(yè)并購等商業(yè)行為維持企業(yè)生命力。

法國生物梅里埃、美國約翰霍普金斯大學(xué)、德國拜耳、魏茨曼科學(xué)研究所及科迪華公司位于象限Ⅲ，各方面實力均處相對弱勢，有可能是新型技術(shù)開發(fā)者或效仿者。這些機構(gòu)需找到適合自己的發(fā)展模式，形成長效發(fā)展機制。

表5 “人類表型組”全球15個專利權(quán)人主要技術(shù)領(lǐng)域列表Tab.5 List of the main technical fields of 15 worldwide patentee of Human Phenome

圖2 “人類表型組”專利權(quán)人氣泡分析圖Fig.2 Bubble analysis chart of patentee of Human Phenome

位于象限Ⅳ的研究企業(yè)和機構(gòu)數(shù)量最多。其中，加利福尼亞大學(xué)在G01N 33技術(shù)領(lǐng)域具有絕對實力，側(cè)重方法研究。國際大型生物醫(yī)藥公司如：羅氏控股、輝瑞、參宿制藥、諾華，以及擅長分析測試儀器技術(shù)的賽默飛世爾公司，還有斯坦福大學(xué)和Sloan-kettering癌癥研究所均落至此象限。這些機構(gòu)的特點是技術(shù)實力強，可視為行業(yè)潛在技術(shù)銷售方，應(yīng)多加強與象限II潛在技術(shù)購買方的合作。此外，這些機構(gòu)通常擁有眾多專利，需要大量資本對所持有專利進(jìn)行管理維護(hù)，企業(yè)可通過對核心專利的繼代研發(fā)、非核心專利的轉(zhuǎn)讓出售等方式進(jìn)行資源配置和利用，維持機構(gòu)活力。

3 “人類表型組”專利縱深剖析

3.1 基于核心專利文本聚類的技術(shù)分層解析

對13040件“人類表型組”專利依據(jù)Innography分析平臺的專利強度進(jìn)行核心專利篩選，得到365件強度處于80%～100%的專利，占專利總量的2.80%。對這365件核心專利的標(biāo)題摘要進(jìn)行文本分析，得到初始文本聚類圖譜（圖3）。

圖3 “人類表型組”核心專利文本聚類Fig.3 Core patent text clustering of Human Phenome

核心專利文本內(nèi)容（圖3）主要聚焦：核酸、數(shù)據(jù)庫、氨基酸、細(xì)胞群、T細(xì)胞和治療方案。其中，核酸、氨基酸屬于分子研究的重要物質(zhì)，氨基酸的下一層級中有涉及到殘基物質(zhì)，指示代謝物。因此，分子表型即由基因表達(dá)、蛋白質(zhì)和代謝物協(xié)同構(gòu)成。細(xì)胞是繼分子層后的重要研究層，依據(jù)下一層級的效應(yīng)細(xì)胞、樹突細(xì)胞以及擴大群等關(guān)鍵詞說明：細(xì)胞表型不僅包括重要細(xì)胞的功能測定，亦包括重要細(xì)胞的分型分選和增殖培養(yǎng)。在氨基酸和T細(xì)胞的下一層級文本聚類中均出現(xiàn)神經(jīng)紊亂，不僅說明神經(jīng)組織直接與二者相關(guān)，也間接表明組織器官屬于表型研究的部分內(nèi)容。數(shù)據(jù)庫下一層級的文本聚類顯示：遺傳數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、分析算法、特征向量、表型鑒定和醫(yī)療保健。這些名詞直觀表明表型的最終鑒定是從遺傳至影像各生物發(fā)展過程，利用大數(shù)據(jù)技術(shù)進(jìn)行多維度、跨尺度、多功能的測量而成，主要用于維護(hù)醫(yī)療健康。由此可見，“人類表型組”是集分子、細(xì)胞、組織器官等為一體的分層研究，針對不同層級需用不同技術(shù)進(jìn)行各維度的數(shù)據(jù)測量，最終解析表型含義，繼而服務(wù)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

3.2 基于技術(shù)功效的技術(shù)發(fā)展趨勢分析

為深入挖掘“人類表型組”技術(shù)發(fā)展構(gòu)成，采用專利技術(shù)功效圖對相應(yīng)的技術(shù)手段和實現(xiàn)功效進(jìn)行梳理和統(tǒng)計［16］。通過人工標(biāo)引365篇核心專利的摘要/權(quán)利說明，按功效對專利進(jìn)行歸類，總結(jié)歸納形成“人類表型組”技術(shù)功效矩陣圖（圖4），氣泡大小代表專利比重，氣泡越大說明數(shù)量越多，具體數(shù)值顯示在氣泡中央。

圖4 “人類表型組”核心專利技術(shù)功效矩陣圖Fig.4 Technical efficacy matrix map of core patent of Human Phenome

由技術(shù)功效矩陣圖（圖4）可知，生物方面，技術(shù)集中分布在分子檢測/測序、免疫檢測、細(xì)胞培養(yǎng)和分離，運用以上技術(shù)主要實現(xiàn)方法優(yōu)化、疾病診斷治療預(yù)測以及表型的分型鑒定預(yù)測（側(cè)重細(xì)胞、微生物表型）等功效；物理化學(xué)方面，技術(shù)主要包括質(zhì)譜、光譜、磁共振和熒光等，在實現(xiàn)表型分型鑒定預(yù)測方面顯為突出；數(shù)據(jù)庫/數(shù)據(jù)分析與計算機技術(shù)（機器學(xué)習(xí)、圖像處理等）的運用主要為建立基因與表型關(guān)聯(lián)、藥物制備篩選、信息化管理（個性化服務(wù)、醫(yī)療決策）和表型分型鑒定預(yù)測提供技術(shù)支撐。

除以上集中的技術(shù)點外，矩陣圖也直觀呈現(xiàn)通過分子測序技術(shù)研究表型與環(huán)境之間的關(guān)聯(lián)問題，揭示“人類表型組”除分子、細(xì)胞、組織器官研究外，還涉及環(huán)境研究；納米、可穿戴設(shè)備、味覺感受器和微脈沖雷達(dá)等尖端技術(shù)的滲透，可為人類表型相對宏觀的組織器官的表型測量提供更多助力；機器人等人工智能技術(shù)業(yè)已進(jìn)入該領(lǐng)域，可實現(xiàn)模擬表型的功用。

綜上，通過對技術(shù)功效的分析發(fā)現(xiàn)：該領(lǐng)域研究除集合分子、細(xì)胞、組織器官、環(huán)境等不同層面的研究，技術(shù)也是生物、化學(xué)和物理等領(lǐng)域的結(jié)合，深度佐證“人類表型組”研究的集成、多層多維特性。通過整張矩陣圖密集程度凸顯出該領(lǐng)域的研究已從對分子、細(xì)胞層面的微觀表型研究逐步向組織器官、環(huán)境表型過渡，技術(shù)也從成熟的分子細(xì)胞研究逐步向組織器官表型測量及數(shù)據(jù)整合、智能識別過渡。以上變化是實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”發(fā)展過程中的重要轉(zhuǎn)變，值得引起科技工作者的注意與思考。

圖5 “人類表型組”研究技術(shù)組成Fig.5 Technical composition of Human Phenome

4 “人類表型組”研究技術(shù)組成

依據(jù)引言中“人類表型組”定義，綜合專利文獻(xiàn)分析中對技術(shù)點的剖析和領(lǐng)域研究者的意見，歸納總結(jié)專利技術(shù)發(fā)展視角下“人類表型組”研究的技術(shù)組成（圖5）可知，“人類表型組”研究是集分子、細(xì)胞、組織器官和環(huán)境等在內(nèi)的復(fù)雜研究。分子、細(xì)胞、組織器官與人體直接相關(guān)，相對看作一個整體；環(huán)境層與人體有直接，也有間接的關(guān)系。每層研究都有對應(yīng)的表型、以及要測量這些表型需要的測量指標(biāo)和主要代表性技術(shù)。其中，分子和細(xì)胞層面的研究是整個研究的基礎(chǔ)和根本，也是研究比較集中、技術(shù)比較成熟的層面，技術(shù)構(gòu)成多為生物化學(xué)；相對宏觀的組織器官層面的研究近年備受關(guān)注，技術(shù)構(gòu)成偏向數(shù)理；環(huán)境層亦是近年引起注意的研究角度，在這里對環(huán)境表型的相關(guān)研究做進(jìn)一步解釋?！叭祟惐硇徒M”研究中的環(huán)境研究較為復(fù)雜，大體分為兩層含義：一是人體腸道的微生態(tài)環(huán)境；二是人體所在的大生態(tài)環(huán)境。針對疾病致病原的探究，這兩種環(huán)境都需要被考慮在內(nèi)。然而，本文圖5所歸納的環(huán)境層研究更偏向人體腸道微生態(tài)環(huán)境，其測試指標(biāo)通常為微生物，尤其是細(xì)菌這種代表性生物可以很好反映所在環(huán)境的有序程度。正常的人體，腸道菌群一般來講是一個動態(tài)平衡的小生態(tài)環(huán)境，一旦發(fā)生病變或有其他微生物入侵，腸道正常菌群就會失衡，菌群組成就會被打破。通過對人體代謝物中細(xì)菌的16SrDNA（細(xì)菌專用）進(jìn)行檢測，之后與正常序列進(jìn)行比對便可判斷是否存在病變。誠然，對于第二種因大生態(tài)環(huán)境導(dǎo)致的病變，其研究路徑過于復(fù)雜，在此不做詳細(xì)論述。

綜上，本文圖5所歸納的技術(shù)組成是基于專利文獻(xiàn)檢索結(jié)果，并結(jié)合領(lǐng)域研究者的意見，從專利技術(shù)發(fā)展視角出發(fā)總結(jié)歸納形成的，并不完整，但足以讓大眾明白“人類表型組”集成哪些具體研究。通過疾病表型歸因具體層次，可發(fā)現(xiàn)精確的病灶點，實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

5 結(jié)論與啟示

5.1 結(jié)論

本研究從專利角度著重挖掘與“人類表型組”有關(guān)的技術(shù)信息，通過技術(shù)傳遞的有效信息表明：

1）“人類表型組”專利發(fā)展近年總體呈上升態(tài)勢；美國是該領(lǐng)域的主導(dǎo)國，我國在該領(lǐng)域具備一定研發(fā)實力；強生等國際知名企業(yè)處于行業(yè)領(lǐng)軍位置；分子、細(xì)胞等微觀層面的表型檢測是該研究當(dāng)前的基礎(chǔ)和根本，也是技術(shù)發(fā)展相對成熟的領(lǐng)域，包括分子檢測（如G01N 33、C12Q 1）、細(xì)胞培養(yǎng)（如 C12N 5）、醫(yī)藥配制（如 A61K 31）等，在以上成熟技術(shù)支撐下主要完成疾病疹療預(yù)測工作。未來技術(shù)發(fā)展趨勢正在往數(shù)字化（如G06F 19）、精準(zhǔn)化、集成化范式傾斜，而人工智能技術(shù)的滲透趨勢已有所凸顯。

2）“人類表型組”研究是集分子、細(xì)胞、組織器官和環(huán)境等不同層面研究于一體，多維多角度的大科學(xué)研究。相應(yīng)地，其技術(shù)也由生物、化學(xué)、物理等多技術(shù)協(xié)同構(gòu)成。以上研究使現(xiàn)今對疾病的診療更加細(xì)化，通過病變表型數(shù)據(jù)反推疾病發(fā)生位點，在已有的、非常成熟的生物、化學(xué)、物理等技術(shù)手段上，結(jié)合正在興起的計算技術(shù)，使檢測趨于高度定量。還有近年來可穿戴設(shè)備、醫(yī)療數(shù)據(jù)庫平臺搭建等智能技術(shù)的興起與滲透使個性化健康管理與維護(hù)變得可行。個人健康管理與維護(hù)普及化，使全民可以隨時關(guān)心自身健康數(shù)據(jù)，防患未然。因此，以上科技的發(fā)展趨勢正在試圖告之人們“人類表型組”是復(fù)雜的集成科技，通過從微觀上至宏觀，再由宏觀進(jìn)入微觀的定性定量、循環(huán)往復(fù)的研究，努力實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”，最終可能形成一條閉合發(fā)展的生物醫(yī)藥科技發(fā)展鏈。

5.2 啟示

“人類表型組”被認(rèn)為是一項野心勃勃的研究［19］。當(dāng)前，各國戰(zhàn)略層已紛紛將這一研究納入戰(zhàn)略支持計劃，為這項研究提供“世界友好型”發(fā)展軟環(huán)境。美國科學(xué)基金會2016年發(fā)布報告將“理解生命規(guī)則——預(yù)測表型”列入被關(guān)注的研究前沿之一［9］，隨后將表型研究納入2018年公開的“2018—2022財政戰(zhàn)略計劃”［19］。2019年，針對表型研究的部分項目，美國科學(xué)基金會再次頒布詳細(xì)的財政計劃予以明確的資金支持［20，21］。同期，歐洲、加拿大、南非等國的各種公開戰(zhàn)略報告已發(fā)布支持各種“組學(xué)”研究的相關(guān)政策。我國2016年頒布的《上海系統(tǒng)推進(jìn)全面創(chuàng)新改革試驗加快建設(shè)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心方案》（國發(fā)［2016］23號）文件［8］、2018年發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于印發(fā)積極牽頭組織國際大科學(xué)計劃和大科學(xué)工程方案的通知》（國發(fā)［2018］5號）文件［22］，都為“人類表型組”研究提供符合時代要求的可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略環(huán)境。在良好環(huán)境的支持下，結(jié)合全文的技術(shù)分析，在此闡述對該領(lǐng)域未來發(fā)展的一些啟示：

1）統(tǒng)一、規(guī)范的技術(shù)體系和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)亟待建立

通過專利技術(shù)分析，已經(jīng)明確“人類表型組”是大科學(xué)結(jié)構(gòu)特征明顯的研究。依據(jù)技術(shù)測量產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)，將其整合分析疾病，完成“精準(zhǔn)醫(yī)療”是這項研究的難點。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)如何統(tǒng)一，數(shù)據(jù)如何規(guī)范是現(xiàn)代學(xué)研界正在致力的工作。從科技情報研究的角度可知：學(xué)研界正在通過構(gòu)建科技共同體為上述問題提供解決方案。世界首個分子表型研究機構(gòu)——英國國家分子表型組中心于2012年8月成立，主要研究主體是代謝物，通過測定生理生化相關(guān)指標(biāo)研究表型組模式［23］，該中心正在搭建世界級的代謝表型交互平臺。2016世界健康創(chuàng)新峰會成立“國際表型組全球網(wǎng)絡(luò)”，作為一個全球性的聯(lián)盟，通過協(xié)調(diào)和統(tǒng)一代謝表型分析方法，以應(yīng)對當(dāng)前最為緊迫的全球性醫(yī)療難題，如自閉癥、癌癥、糖尿病、癡呆癥以及肥胖癥等［24］。

要想通過測量、收集全球不同人種的各種表型數(shù)據(jù)，完成數(shù)據(jù)整合與信息挖掘，探究致病機理，實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”，統(tǒng)一技術(shù)體系、規(guī)范大數(shù)據(jù)是迫在眉睫的事情。各國科技人員正在以研究團隊結(jié)盟的方式快速建立統(tǒng)一、規(guī)范的“人類表型組”技術(shù)體系和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，唯有“統(tǒng)一、規(guī)范”才能“精準(zhǔn)”。除此之外，學(xué)研界與企業(yè)界的聯(lián)盟也不可忽視，已有不少國際知名企業(yè)亦開始致力該項研究，“大科學(xué)”正在帶動社會各階層的聯(lián)動效應(yīng)，這一效應(yīng)值得科技情報人員跟蹤與收集。

2）構(gòu)建生物倫理安全體系

“人類表型組”研究的推進(jìn)構(gòu)筑在各層面大數(shù)據(jù)采集基礎(chǔ)之上。生物學(xué)與醫(yī)療工作者在樣本采集及實驗處理過程中將不同程度面對生物倫理問題，如：數(shù)據(jù)的隱私性、能否用于實驗研究等。這些問題亟需社會各界，尤其戰(zhàn)略高層的關(guān)注、重視與配合，應(yīng)由上及下逐步設(shè)立完備的倫理安全職能部門、頒布相關(guān)法令條例，為科研人員構(gòu)建實驗、數(shù)據(jù)采集、國際交流合作的安全實施平臺，使科技發(fā)展在穩(wěn)固的生物倫理安全保障體系下順利開展。

3）生態(tài)環(huán)境與表型的關(guān)系或?qū)⑹茄芯康男略鲩L點

目前人類表型組專利技術(shù)主要集中在人從胚胎發(fā)育到個體的遺傳過程，而對于“人類表型組也是基因與環(huán)境以及二者互相作用產(chǎn)生的所有生物性狀”的研究還不多：人類所處的宏觀環(huán)境到底會對人類表型帶來何種影響，以及兩者之間到底呈現(xiàn)怎樣的動態(tài)影響關(guān)系，從前文所述的專利技術(shù)中并未涉及太多信息，但這卻是不容忽視的一個研究角度?！俺蜻z傳外，環(huán)境對表型的貢獻(xiàn)如何？”是一個比較復(fù)雜的問題系統(tǒng)，這或?qū)⒊蔀槿祟惐硇徒M未來研究的重點方向。