趙雪 李大林 秦萍萍 佘秋悅

[摘要] 目的 對(duì)斯蒂爾?。⊿tills disease）患者臨床癥狀和血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析，研究患者臨床癥狀和血液學(xué)指標(biāo)變化的相關(guān)性，以期為臨床的快速準(zhǔn)確診斷提供科學(xué)依據(jù)。 方法 收集并分析51例斯蒂爾病患者的臨床血液學(xué)資料，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，分析該病診斷的關(guān)鍵指標(biāo)。 結(jié)果 51例患者白細(xì)胞超標(biāo)率為56.9%，中性粒細(xì)胞超標(biāo)率為76.5%;鐵蛋白濃度超標(biāo)率為72.5%;血沉和C反應(yīng)蛋白濃度超標(biāo)率分別為90.2%和88.2%;在中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白濃度和鐵蛋白濃度指標(biāo)上女性患者靈敏度高于男性患者，男性患者在白細(xì)胞、血沉指標(biāo)上靈敏度高于女性患者;C反應(yīng)蛋白與白細(xì)胞、中性粒、血沉和鐵蛋白之間有顯著相關(guān)性。主成分分析結(jié)果顯示，血液指標(biāo)的變化是斯蒂爾病診斷的關(guān)鍵因素。 結(jié)論 斯蒂爾病表觀特征是以關(guān)節(jié)痛、肌痛及皮疹等特征的不明原因的持續(xù)高燒，血液中鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞的濃度升高及中性粒細(xì)胞比例提高和血沉加快。通過(guò)對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)的分析，為斯蒂爾病患者及早發(fā)現(xiàn)提供準(zhǔn)確的診斷依據(jù)，為早治療爭(zhēng)取時(shí)間，從而降低其復(fù)發(fā)率和死亡率。

[關(guān)鍵詞] 斯蒂爾病;血液指標(biāo);臨床診斷;發(fā)熱;關(guān)節(jié)痛

[中圖分類(lèi)號(hào)] R593.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）17-0012-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical symptoms and hematological parameters of patients with Still's disease， and to study the correlation between clinical symptoms and hematological index changes， in order to provide a scientific basis for rapid and accurate clinical diagnosis. Methods The clinical hematology data of 51 patients with Still's disease were collected and analyzed. The key indicators of the diagnosis were analyzed by statistical analysis. Results In the 51 patients， the white blood cell over-standard rate was 56.9%， the neutrophil over-standard rate was 76.5%， and the ferritin concentration over-standard rate was 72.5%. And the over-standard rate of erythrocyte sedimentation and C-reactive protein concentration was 90.2% and 88.2%， respectively. The sensitivity of women in neutrophil proportion， C-reactive protein and ferritin concentrations was higher than that of male patients， while the sensitivity of male patients in leukocyte， erythrocyte sedimentation was higher than that of female patients. There was a significant correlation between C-reactive protein and leukocytes， neutrophils， erythrocyte sedimentation rate， ferritin. Principal component analysis showed that changes in blood parameters were a key factor in the diagnosis of Still's disease. Conclusion The apparent characteristics of Still's disease are unexplained persistent high fever characterized by joint pain， myalgia and rash， the increase of concentration of ferritin， C-reactive protein and leukocytes in the blood and the increase of proportion of neutrophils and the elevation of blood sedimentation. Through the analysis of key indicators， it provides an accurate diagnosis basis for early detection of patients with Still's disease， and strives for time for early treatment， thereby reducing their recurrence rate and mortality.

[Key words] Still's disease;Blood index;Clinical diagnosis;Fever;Joint pain

斯蒂爾?。⊿till's disease）是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確、臨床表現(xiàn)不典型的全身性自身免疫疾病[1]。臨床主要表現(xiàn)癥狀有持續(xù)高熱、膝關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、四肢及軀干的皮疹或不典型的角化不良/壞死角質(zhì)形成細(xì)胞伴中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞真皮浸潤(rùn)[2]。在血液學(xué)檢查中，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞濃度（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度、血清鐵蛋白（SF）濃度等升高。由于其臨床表現(xiàn)和血液學(xué)的非特異性，患病初期臨床誤診漏診率極高。往往是治療效果較差時(shí)，才考慮到該病，導(dǎo)致病情延誤[3]。在特殊病例中，斯蒂爾病可發(fā)展為巨噬細(xì)胞活化綜合征，合并彌散性血管內(nèi)凝血和全身性強(qiáng)直性疾病[4]。

目前在斯蒂爾病的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法上采用排除法，排除患者關(guān)節(jié)炎、病毒感染、細(xì)菌感染或者過(guò)敏性皮疹及咽炎等疾病，結(jié)合血液學(xué)指標(biāo)確診該疾病。同時(shí)有研究表明斯蒂爾病發(fā)病和T細(xì)胞的數(shù)量有顯著相關(guān)性，通過(guò)T細(xì)胞的檢測(cè)快速幫助確診[5]，但是如果作為唯一特異性指標(biāo)還是不夠準(zhǔn)確，仍需對(duì)該病的特異性指標(biāo)進(jìn)行深入研究。非典型的病例除了具有一般的特征還具有其他臨床癥狀，對(duì)快速確診造成干擾[6]，因而非典型病例在診斷方面的復(fù)雜性和艱巨性，極易造成誤診而延誤病情，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期。

鑒于以上論述，本文分析近9年來(lái)我院確診的51例斯蒂爾病患者的數(shù)據(jù)，研究該病與鐵蛋白、中性粒百分比、血沉、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)之間的關(guān)系，為提高臨床確診率、減少誤診率提供理論基礎(chǔ)，以期在以后的診斷中提供快速、有效診斷的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2010 年2月～2019年2月在我院診治的51例斯蒂爾病患者?；颊呔?992年日本Still病研究委員會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。（1）主要指標(biāo)：①發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上;②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上;③典型皮疹;④白細(xì)胞增高≥10×109/L，包括中性粒細(xì)胞≥80%。（2）次要指標(biāo)：①咽痛;②淋巴結(jié)和（或）脾大;③肝功異常;④類(lèi)風(fēng)濕因子陰性和抗核抗體陰性。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①感染性疾病（尤其是敗血癥和傳染性單核細(xì)胞增多癥）;②惡性腫瘤（尤其是惡性淋巴瘤、白血?。?③其他風(fēng)濕病。具有以上主要和次要條件5項(xiàng)或5項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)，且其中應(yīng)有至少2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，并排除上述所列疾病者，可確診為斯蒂爾病。

臨床表現(xiàn)見(jiàn)表1：輔助檢查：血白細(xì)胞均>10×109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞>70%;均有血沉增快>20 mm/h;C反應(yīng)蛋白升高>8 mg/L;鐵蛋白>400 ng/L;血培養(yǎng)均無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng);胸、腹部CT 均未見(jiàn)腫瘤。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本實(shí)驗(yàn)采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用雙變量分析，主成分采用降維因子分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 斯蒂爾病的性別差異及臨床表現(xiàn)

本研究51例患者中，男19例，女32例，男女發(fā)病比1：1.68，年齡11～81歲，平均（45.02±16.73）歲，中老年28～57歲發(fā)病率較高，年齡越大血液指標(biāo)的超標(biāo)率相對(duì)升高（圖1）。本研究中斯蒂爾病患者超過(guò)48歲的比例為51.0%（26/51），中青年的發(fā)病比例次之，28～47歲的比例為37.3%（19/51）。青少年及青年人（<27歲）發(fā)病率較低，分別為5.9%（3/51）和7.8%（4/51）。

本研究中斯蒂爾病患者的主要臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱比例為80.4%（41/51），咽痛比例為47.1%（24/51），表現(xiàn)最為明顯的是關(guān)節(jié)腫痛（70.6%，36/51），尤其是膝關(guān)節(jié)痛較多，為避免誤診，排除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌痛和皮疹在斯蒂爾病患者臨床表現(xiàn)中出現(xiàn)機(jī)率為49.0%（25/51），皮疹多伴隨著發(fā)熱出現(xiàn)，四肢、軀干和頸部較多，多為紅色丘疹，當(dāng)體溫恢復(fù)正常后隨之消失;出現(xiàn)淋巴結(jié)和肝脾腫大癥狀的概率相對(duì)較低，分別為21.6%（11/51）和17.6%（9/51）。除以上癥狀外，個(gè)別患者還出現(xiàn)呼吸綜合征、器官衰竭等臨床癥狀。

2.2 斯蒂爾病患者血液學(xué)指標(biāo)的超標(biāo)率

針對(duì)出現(xiàn)的以上癥狀做的相關(guān)檢查指標(biāo)有：白細(xì)胞數(shù)量、中性粒細(xì)胞比例、血沉速度、鐵蛋白和C反應(yīng)蛋白濃度，其中白細(xì)胞數(shù)量超標(biāo)率>10×109個(gè)/L的比例為56.9%，嚴(yán)重超標(biāo)率（>15×109個(gè)/L）比例為17.6%;中性粒細(xì)胞比例>70%超標(biāo)率為76.5%，而嚴(yán)重超標(biāo)率（>80%）比例為52.9%;鐵蛋白濃度超標(biāo)率>400 μg/L的比例為72.5%，嚴(yán)重超標(biāo)率（>1200 μg/L）比例為43.1%;在血沉速度和C反應(yīng)蛋白濃度方面也出現(xiàn)類(lèi)似的現(xiàn)象，其超標(biāo)率分別為90.2%和88.2%（表1）。

2.3 斯蒂爾病患者的血液學(xué)指標(biāo)與性別之間的關(guān)系

斯蒂爾病患者在性別方面的超標(biāo)率上有較大差異，所以在相同指標(biāo)上，男女考慮的權(quán)重應(yīng)該有所區(qū)別。白細(xì)胞數(shù)量、中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白濃度、血沉速度和鐵蛋白濃度上女性患者的超標(biāo)率分別為53.1%、78.1%、90.6%、84.4%和90.6%;而男性患者的超標(biāo)率分別為63.2%、73.7%、84.2%、100.0%和73.7%。在中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白濃度和鐵蛋白濃度指標(biāo)上女性患者靈敏度高于男性患者，而男性患者在白細(xì)胞、血沉指標(biāo)上靈敏度高于女性患者，尤其是血沉速度指標(biāo)，超標(biāo)率為100.0%，但是χ2檢驗(yàn)表明男女之間在不同指標(biāo)上未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異（表2）。

2.4 斯蒂爾病患者各指標(biāo)之間的相關(guān)性

本研究對(duì)斯蒂爾病的發(fā)病年齡和相關(guān)指標(biāo)做了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（表3）。結(jié)果表明發(fā)病年齡和該病的相關(guān)指標(biāo)之間無(wú)顯著相關(guān)性;但C反應(yīng)蛋白與白細(xì)胞、中性粒、血沉和鐵蛋白之間有顯著相關(guān)性。中性粒和白細(xì)胞之間也有顯著相關(guān)性（r=0.536，P<0.001）。

對(duì)年齡和血液指標(biāo)進(jìn)行主成分分析的結(jié)果顯示，因子1（PC1）主要是血液指標(biāo)的成分，因子2（PC2）主要是年齡因素;因此，在對(duì)斯蒂爾病診斷中血液指標(biāo)是確診的關(guān)鍵因素（圖2）。

3討論

研究數(shù)據(jù)顯示斯蒂爾病患者女性多于男性，患者臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和咽痛，其次是淋巴結(jié)腫大、肌痛、脾大。本研究所有患者均有發(fā)熱，皮疹多為多部位、易消退的斑丘疹，多伴隨發(fā)熱高峰出現(xiàn)，呈現(xiàn)熱退疹消的現(xiàn)象。由于斯蒂爾病的特殊性，經(jīng)過(guò)常規(guī)檢查無(wú)法獲得該病的直接證據(jù)[7]。往往通過(guò)排他性診斷，因此通過(guò)臨床表現(xiàn)和血液指標(biāo)相結(jié)合的方法，及時(shí)排除腫瘤、感染性疾病、風(fēng)濕性疾病等其他疾病的可能，才能確診為斯蒂爾病，本研究也是通過(guò)已有的判斷準(zhǔn)則，綜合已有的癥狀和指標(biāo)，快速完成診斷，減少診斷時(shí)間，降低誤診率，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)，為盡早治療贏取時(shí)間。本研究結(jié)果表明斯蒂爾病與性別和年齡有一定的相關(guān)性，尤其是血液指標(biāo)，男女的診斷上有所不同，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，患該病的概率升高。顧史洋等[8]也得到類(lèi)似的研究結(jié)論，男女發(fā)病率基本一致，發(fā)病年齡多為中青年（16～35歲）。李麗等[9]研究表明，患者（7例）全部出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和嚴(yán)重肝功能異常，咽痛關(guān)節(jié)痛、肝大和脾大超過(guò)70%。林冰[10]在100多例斯蒂爾病患者中，也發(fā)現(xiàn)女性多于男性，與本研究結(jié)果一致;血液指標(biāo)檢測(cè)中女性組血沉、C反應(yīng)蛋白升高程度顯著高于男性，與本研究中女性的血沉和鐵蛋白及中性粒細(xì)胞高于男性有類(lèi)似趨勢(shì)。

本研究51病例中，斯蒂爾病多發(fā)年齡段為48歲以上占51.0%，27歲以下發(fā)病率為13.7%，與其他研究結(jié)果較為接近。本研究中女性患者數(shù)多于男性患者，但是男女比例各研究結(jié)果不盡一致，葉玉津等[11]研究中北京市醫(yī)院的男女比例為1：3，而在國(guó)外的（法國(guó)和巴西）研究中，男性患者人數(shù)超過(guò)女性。這種結(jié)果的出現(xiàn)表明，斯蒂爾病可能與地區(qū)種族、遺傳因素、免疫異常、某些其他疾病的感染及生活習(xí)慣等有密切關(guān)系。發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹是斯蒂爾病患者最常見(jiàn)的5種癥狀，出現(xiàn)的概率最高。發(fā)熱癥狀最為普通多見(jiàn)，并且體溫在39°C以上，伴隨發(fā)熱癥狀還有皮疹伴出現(xiàn)，并且隨發(fā)熱的高低其癥狀消失或出現(xiàn)。關(guān)節(jié)痛排除關(guān)節(jié)炎的可能之后，一般出現(xiàn)在膝、腕和踝等大關(guān)節(jié)部位，有時(shí)也會(huì)累及其他關(guān)節(jié)[12]。

斯蒂爾病缺乏特異性的血液學(xué)診斷指標(biāo)，多通過(guò)綜合癥狀的表現(xiàn)來(lái)判斷，如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)量增多及C反應(yīng)蛋白和鐵蛋白濃度升高。也通常伴有其他癥狀的并發(fā)[13]。很多研究表明，鐵蛋白濃度變化對(duì)斯蒂爾病有一定的診斷意義，如斯蒂爾病鐵蛋白升高超過(guò)正常值5倍的診斷特異性高，是研究中公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。臨床上符合斯蒂爾病臨床表現(xiàn)，而常規(guī)抗感染治療效果不佳，可以完善鐵蛋白檢查，若鐵蛋白指標(biāo)明顯高于正常值時(shí)，要高度懷疑斯蒂爾病可能。有大量研究認(rèn)為血清鐵蛋白的水平可作為斯蒂爾病診斷和判斷療效的指標(biāo)之一。但是，鐵蛋白升高也可見(jiàn)于感染性疾病及惡性腫瘤，因此在鐵蛋白濃度未達(dá)到非常高濃度時(shí)，需要及時(shí)排除相關(guān)疾病的可能才能確診。另外，在治療過(guò)程中，監(jiān)測(cè)鐵蛋白指標(biāo)，若鐵蛋白未見(jiàn)明顯下降，或持續(xù)性上升，則多提示預(yù)后不佳，具有重要的預(yù)警作用。

在內(nèi)科醫(yī)生的臨床工作中，斯蒂爾病的主要問(wèn)題在于誤診（與感染性疾病的鑒別診斷）、漏診率高（認(rèn)識(shí)不夠），診斷和鑒別診斷困難、治療方案不規(guī)范。通過(guò)本研究，可以對(duì)臨床斯蒂爾病的診治提供參考指標(biāo)。斯蒂爾病尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，目前主要治療方案有：非甾體消炎藥、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑三大類(lèi)藥物，非甾體消炎藥曾被推薦為斯蒂爾病的初始治療藥物，但其治療的應(yīng)答率僅為20%，故僅用于輕癥患者或與其他藥物合用[15]。糖皮質(zhì)激素是目前治療斯蒂爾病的主要藥物，據(jù)報(bào)道激素治療有效率可達(dá)76%～95%[16]。

綜上所述，在目前斯蒂爾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚、無(wú)特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)室檢查的條件下，許多患者常作回顧性、排除性診斷，且治療無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范化方案，因而急需對(duì)其做深入研究，一方面為快速診斷和治療提供科學(xué)參考，另一方面為揭示斯蒂爾病發(fā)病機(jī)制提供新的線(xiàn)索，同時(shí)也可能為未來(lái)治療斯蒂爾病提供新的干預(yù)手段。本研究中通過(guò)對(duì)51例斯蒂爾病患者的臨床表現(xiàn)和血液指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)研究，發(fā)現(xiàn)斯蒂爾病出現(xiàn)疑似癥狀之后，及時(shí)進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)的測(cè)定，如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、血沉、鐵蛋白;結(jié)合臨床癥狀和血液學(xué)指標(biāo)的數(shù)據(jù)，基本能夠快速確診斯蒂爾病。這對(duì)醫(yī)護(hù)工作者提出較高的要求，需要在診斷初期有該疾病的敏感性和敏銳性。在以后的研究中，需要更多探索斯蒂爾病的臨床特異性標(biāo)志物，從而使斯蒂爾病的臨床診治有質(zhì)的飛躍。

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（收稿日期：2019-03-02）