張紅梅 方木通 曾劍鋒

【摘要】 目的：觀察益肺消纖方聯(lián)合西藥治療肺結(jié)核后繼發(fā)纖維化的臨床效果。方法：選取初治菌陽肺結(jié)核患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各40例。對(duì)照組予以常規(guī)西藥治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益肺消纖方治療。比較兩組血清纖維化指標(biāo)（HA、LN）、痰菌陰轉(zhuǎn)情況、肺部纖維化影像學(xué)變化、主要癥狀改善情況、臨床療效、不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組治療6個(gè)月時(shí)的HA、LN水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療1、2個(gè)月時(shí)的痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療3個(gè)月時(shí)肺部纖維化影像學(xué)變化均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），治療6個(gè)月時(shí)除炎癥滲出外的其他指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組主要癥狀改善情況及療效均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：益肺消纖方聯(lián)合西藥對(duì)肺結(jié)核繼發(fā)纖維化較單獨(dú)使用西藥治療臨床療效顯著，可有效減少纖維蛋白產(chǎn)生，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】 纖維化; 肺結(jié)核; 預(yù)防和控制; 益肺消纖方

【Abstract】 Objective：To observe the clinical efficacy of Yifei Xiaoxian Decoction combined with western medicine in treatment of secondary fibrosis after tuberculosis.Method：A total of 80 newly treated patients with bacterium-positive pulmonary tuberculosis were selected.According to the random number table，they were divided into control group and observation group，40 cases in each group.The control group was treated with conventional western medicine，while observation group was treated with Yifei Xiaoxian Decoction on the basis of control group.The indexes of serum fibrosis（HA，LN），sputum negative conversion，imaging changes of pulmonary fibrosis，improvement of main symptoms，clinical efficacy and adverse reactions between two groups were compared.Result：The levels of HA and LN in observation group were lower than those of control group at 6 months of treatment（P<0.05）.The sputum negative conversion rates in observation group were higher than those of control group at 1 and 2 months of treatment（P<0.05）.The imaging changes of pulmonary fibrosis in observation group were better than those of control group at 3 months of treatment（P<0.05），the other indexes except inflammatory exudation were better than those of control group at 6 months of treatment（P<0.05）.The improvement of main symptoms and curative effect in observation group were better than those of control group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in two groups was compared，the difference was statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Yifei Xiaoxian Decoction combined with western medicine has a better clinical effect on secondary fibrosis of tuberculosis than western medicine alone，which can effectively reduce the production of fibrin and has high safety.

【Key words】 Fibrosis; Tuberculosis; Prevention and control; Yifei Xiaoxian Decoction

First-authors address：The Third Peoples Hospital of Shenzhen City，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.019

我國(guó)是肺結(jié)核高發(fā)國(guó)家，一般認(rèn)為肺結(jié)核纖維增生為病情穩(wěn)定的表現(xiàn)。從影像學(xué)上觀察抗結(jié)核治療期間肺部病灶多演變成纖維條索影，但很難再有進(jìn)一步改善，并可持續(xù)終生，而由此帶來影響，如結(jié)核菌被纖維包裹導(dǎo)致藥物難以完全殺滅細(xì)菌;肺小葉結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致通氣、換氣功能受限;支氣管被牽拉，導(dǎo)致支氣管扭曲、擴(kuò)張，引起反復(fù)咯血、感染等后遺癥;牽扯胸膜造成反復(fù)胸部隱痛等。目前西醫(yī)治療肺結(jié)核的藥物均為殺菌、抑菌劑，而中醫(yī)藥在治療肝纖維化及肝硬化方面取得了明確的療效，故自擬益肺消纖方干預(yù)肺結(jié)核繼發(fā)纖維化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2017年10月本院收治的初治涂陽肺結(jié)核患者80例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲;診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著《臨床診療指南-結(jié)核病分冊(cè)》中涂陽肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn);依從性好的患者;無嚴(yán)重心、肝、腎疾患，無精神病及癲癇病史者;非孕婦、哺乳期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者;糖尿病或?qū)Ψ桨钢腥魏我环N藥物過敏者;近3個(gè)月內(nèi)參加過或正在進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)者;近1個(gè)月有咯血病史的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各40例。患者均對(duì)本研究知情同意，且本研究已經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組選用常規(guī)短程強(qiáng)化抗結(jié)核化療方案：2HREZ/4HR，即異煙肼（H）0.3 g/次+利福平（R）0.45 g/次+乙胺丁醇（E）0.75 g/次+吡嗪酰胺（Z）1.5 g/次（H、R、E、Z均產(chǎn)自廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)分別為國(guó)藥準(zhǔn)字H44020699、H44020771、H44020758、H44020761），均于每日清晨口服1次，強(qiáng)化治療2個(gè)月后予以H 0.3 g/次+R 0.45 g/次，每天清晨口服1次，鞏固治療4個(gè)月;觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益肺消纖方，方藥組成：生黃芪30 g、川芎5 g、丹參20 g、桃仁20 g、三七10 g，沙參20 g，陳皮20 g，川貝10 g，黃芩10 g、百部10 g、甘草6 g?？筛鶕?jù)患者臨床癥狀加減：胸悶煩躁、舌苔濁膩者加薤白、杏仁各10 g，桂枝5 g;伴寒熱不定、身熱起浮者加柴胡5 g;肋痛者加絲瓜絡(luò)10 g、乳香、沒藥、旋覆花各5 g;口苦、干嘔者加干姜10 g，黃連5 g;大便秘結(jié)者加大黃、杏仁各10 g。每付煮200 mL，分兩次服用，飯后2 h服用，共服用90 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前及治療6個(gè)月時(shí)的血清纖維化指標(biāo)，包括血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）水平，采用ELISA方法按試劑盒說明書步驟進(jìn)行操作。（2）比較兩組治療1、2、3、6個(gè)月時(shí)的痰菌陰轉(zhuǎn)情況，痰菌檢查應(yīng)用抗酸染色痰涂片和BD MGIT分枝桿菌培養(yǎng)、鑒定、藥敏系統(tǒng)按結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行，痰菌陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2個(gè)月痰抗酸桿菌涂片和培養(yǎng)均陰性;失敗病例：治療6個(gè)月痰菌仍陽性。（3）比較兩組治療前及治療3、6個(gè)月時(shí)的肺部纖維化影像學(xué)變化，通過胸部CT觀察炎癥滲出、蜂窩樣變、纖維增殖情況，不存在為0分，病灶范圍小于5%為1～10分，6%～10%為11～20分，11%～20%為21～30分，21%～30%為31～40分，31%～40%為41～50分，41%～50%為51～60分，51%～60%為61～70分，61%～70%為71～80分，71%～80%為81～90分，大于80%為91～100分。（4）比較兩組不良反應(yīng)及臨床療效，其中臨床療效參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南-結(jié)核病分冊(cè)》中相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)，有效：患者自覺上述癥狀消失，痰涂片連續(xù)2次痰菌陰性，X線片表現(xiàn)病灶完全吸收、空洞閉合或阻塞閉合;好轉(zhuǎn)：患者自覺癥狀治療后較治療前好轉(zhuǎn)，痰涂片連續(xù)2次痰菌數(shù)（AFB）較前至少減少1個(gè)“+”，X線片表現(xiàn)病灶吸收面積≥原病灶1/2，空洞縮小≥原空洞直徑1/2;無效：患者自覺癥狀治療后較治療前無變化，痰涂片連續(xù)2次痰菌仍陽性，X線片表現(xiàn)病灶無明顯變化，空洞縮小或增大<原空洞直徑1/2;惡化：患者自覺癥狀治療后較治療前加重或增多，痰涂片連續(xù)2次痰菌仍陽性，X線片表現(xiàn)病灶擴(kuò)大或播散，空洞增大>原空洞直徑1/2[1]。（5）比較兩組治療1個(gè)月時(shí)咳嗽、胸痛（胸悶）等主要癥狀改善情況。（6）統(tǒng)計(jì)治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男27例，女13例;年齡18～72歲，平均（36.8±5.7）歲;病程1～3個(gè)月，平均（1.30±0.75）個(gè)月。觀察組男26例，女14例;年齡20～68歲，平均（40.2±6.4）歲;病程1～3個(gè)月，平均（1.20±0.83）個(gè)月。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后的血清纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組HA、LN水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月，觀察組HA、LN水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組累計(jì)痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較 治療1、2個(gè)月時(shí)，觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組（P<0.05）;治療3、6個(gè)月時(shí)，兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組肺部纖維化影像學(xué)變化比較 治療前，兩組肺部纖維化影像學(xué)特點(diǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月時(shí)，兩組炎癥滲出、蜂窩樣變均較治療前減少，纖維增殖灶均較治療前增加，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;治療6個(gè)月時(shí)，兩組蜂窩樣變均較治療3個(gè)月時(shí)減少，纖維增殖灶均較治療3個(gè)月時(shí)增加，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），兩組炎癥滲出均較治療3個(gè)月時(shí)減少（P<0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組主要癥狀改善情況比較 咳嗽：觀察組32例咳嗽患者中有29例減輕或消失，對(duì)照組29例咳嗽患者中有19例減輕或消失，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.72，P<0.05）;胸痛（胸悶）：觀察26例胸痛（胸悶）患者中有23例減輕或消失，對(duì)照組28例胸痛（胸悶）患者中有16例減輕或消失，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.59，P<0.05）。

2.6 兩組藥物不良反應(yīng)比較 觀察組血小板減少3例、白細(xì)胞減少9例、出血傾向1例、血壓下降1例、肝功能異常3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為42.5%（17/40）;對(duì)照組血小板減少2例、白細(xì)胞減少6例、肝功能異常12例，不良反應(yīng)發(fā)生率為50.0%（20/40）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.45，P>0.05）。

2.7 兩組臨床療效比較 觀察組有效率、好轉(zhuǎn)率分別為90.0%（36/40）、10.0%（4/40），對(duì)照組有效率、好轉(zhuǎn)率分別為87.5%（35/40）、12.5%（5/40），兩組均無無效及惡化病例。兩組有效率、好轉(zhuǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

肺結(jié)核患者經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療后，雖痰菌陰轉(zhuǎn)，但肺部病灶完全吸收的可能性較小，往往遺留有大量纖維病灶。由于纖維組織增生，將干酪壞死組織包繞而形成結(jié)核球。肺纖維化的最后結(jié)果表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)的大量合成和沉積，正常肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)被結(jié)締組織所取代。廣泛肺纖維化會(huì)嚴(yán)重影響患者的肺功能[2-4]，且易致肺結(jié)核病內(nèi)源性復(fù)燃或病灶周圍炎、結(jié)核性支氣管擴(kuò)張，甚至形成瘢痕癌。老年人更易形成纖維化空洞難閉合[5]，目前對(duì)肺纖維化的治療主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制、細(xì)胞毒藥物和抗纖維化藥物聯(lián)用或單用[6-7]，而糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑不良反應(yīng)較多，因此尋找有效的預(yù)防和治療途徑迫在眉睫，許多研究者紛紛把目光投向了中醫(yī)藥，并且目前對(duì)于單藥研究發(fā)現(xiàn)丹參、川芎、黃芪、當(dāng)歸等有逆轉(zhuǎn)肺、肝纖維化的作用[8-13]。

益肺消纖方中黃芪為君藥，旨在“補(bǔ)其虛，以復(fù)其真元”，補(bǔ)虛益氣，提高免疫力;丹參、川芎、桃仁、三七、陳皮為臣藥，活血化瘀，祛痰結(jié)，抗纖維化;黃芩、百部、沙參、川貝為佐藥，旨在殺蟲抗癆，潤(rùn)肺祛痰;甘草為使藥，旨在調(diào)和諸藥。黃芪、丹參、川芎、桃仁、三七、沙參等行氣活血藥物活躍患者肺微循環(huán)[14-15]，擴(kuò)張結(jié)核病灶部位的血管，有利于改善病灶組織的缺氧及提高局部抗結(jié)核藥物的濃度。黃芩、百部、沙參、川貝、陳皮減輕患者的咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶等癥狀和降低結(jié)核性支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率，改善患者的肺功能[16]。除此之外，此方還有預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝功能損害的作用，可能與丹參、黃芪具有抗氧化、清除氧自由基、改善肝臟微循環(huán)等作用有關(guān)。本研究觀察組在正規(guī)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上早期應(yīng)用益肺消纖方，結(jié)果顯示，觀察組治療6個(gè)月的HA、LN水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療1、2個(gè)月時(shí)的痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組（P<0.05）;在肺部影像學(xué)變化方面，治療3個(gè)月時(shí)，觀察組在炎癥滲出、蜂窩樣變的吸收方面均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），雖兩組治療后纖維增殖灶均有所增加，但觀察組少于對(duì)照組（P<0.05）;治療6個(gè)月時(shí)，觀察組除炎癥滲出外，其他指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組咳嗽、胸痛（胸悶）等主要癥狀改善情況及療效均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述，早期應(yīng)用中醫(yī)藥對(duì)預(yù)防初治肺結(jié)核患者肺結(jié)核肺纖維化的發(fā)生有一定作用，為肺結(jié)核的早期綜合治療尋求了一條新的途徑，也為中藥預(yù)防和治療肺纖維化提供了廣闊的前景，但此研究目前僅為臨床研究，未進(jìn)一步探討其對(duì)肺纖維化形成機(jī)制的影響，同時(shí)目前入組病例數(shù)較少，仍需進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2018-07-23） （本文編輯：董悅）