司徒健瑜 黃遠(yuǎn)穎 張湘蘭

【摘要】 目的：探討地塞米松聯(lián)合干擾素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者外周血免疫細(xì)胞水平的影響。方法：按照抽簽法將本院2016年5月-2018年5月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者63例隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組32例應(yīng)用地塞米松治療，研究組31例在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用干擾素治療。結(jié)果：研究組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。研究組肌酐以及骨髓漿細(xì)胞數(shù)低于對(duì)照組（P<0.05），研究組血紅蛋白高于對(duì)照組（P<0.05）。研究組炎性因子IL-17、IL-6以及TGF-β水平低于對(duì)照組（P<0.05）。研究組CD3+CD8+水平低于對(duì)照組（P<0.05），研究組CD3+CD4+以及CD3+CD4+/ CD3+CD8+高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：在診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的治療過程中，采用地塞米松聯(lián)合干擾素治療可以有效改善免疫細(xì)胞水平，降低炎性炎性因子反應(yīng)狀態(tài)，提高治療效果，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 地塞米松; 干擾素; 多發(fā)性骨髓瘤; 免疫細(xì)胞; 療效分析

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of dexamethasone combined with interferon on peripheral blood immune cell level in patients with multiple myeloma.Method：63 patients with multiple myeloma admitted to our hospital from May 2016 to May 2018 were randomly divided into two groups by drawing lots.The control group of 32 cases was treated withDexamethasone，the study group of 31 cases was treated with Interferon on the basis of the control group.Result：The curative effect of the study group was higher than that of the control group（P<0.05）.The creatinine and bone marrow plasma cells in the study group were lower than those in the control group? （P<0.05），hemoglobin in the study group was higher than that in the control group（P<0.05）.The inflammatory factors IL-17，IL-6 and TGF-beta in the study group were lower than those in the control group（P<0.05）.The level of CD3+CD8+ in the study group was lower than that in the control group（P<0.05），the levels of CD3+CD4+ and CD3+CD4+/CD3+CD8+ were higher than those of control group（P<0.05）.Conclusion：Dexamethasone combined with Interferon can effectively improve the level of immune cells，reduce the inflammatory factor reaction and improve the therapeutic effect in the diagnosis of multiple myeloma patients.It should be further popularized and applied in clinic.

【Key words】 Dexamethasone; Interferon; Multiple myeloma; Immune cells; Efficacy analysis

First-authors address：Yangjiang Peoples Hospital，Yangjiang 529500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.007

多發(fā)性骨髓瘤屬于惡性漿細(xì)胞病，由骨髓漿細(xì)胞異?？寺≡鲋硨?dǎo)致，在惡性造血系統(tǒng)疾病中該疾病的發(fā)生率為10%～15%[1]。據(jù)臨床數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，該病癥多發(fā)于老年群體，受我國(guó)人口結(jié)構(gòu)的影響，老齡化越來越嚴(yán)重，使得該病癥的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但是目前針對(duì)該病癥的治療并沒有明確的定論[2]。隨著醫(yī)療科技的不斷進(jìn)步，人們逐漸發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)會(huì)伴有免疫球蛋白異常情況，因此對(duì)相關(guān)的標(biāo)志物進(jìn)行研究可以對(duì)患者治療情況進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估[3]。在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病后，患者的主要臨床變化為骨痛、造血異常、病理性骨折、腎功能受損以及單克隆球蛋白血癥等，單克隆免疫球蛋白由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，隨自身循環(huán)進(jìn)入到血液中[4]。目前臨床針對(duì)該疾病的治療主要以化療為主，常用的化療藥物有地塞米松、阿霉素、硼替佐米以及潑尼松等，但是臨床實(shí)際應(yīng)用效果并不理想[5]。在治療多發(fā)性骨髓瘤的過程中尋找有效的治療藥物非常關(guān)鍵，干擾素是一種特殊的細(xì)胞因子，由多種細(xì)胞產(chǎn)生，在機(jī)體中主要起到抑制腫瘤活性，調(diào)節(jié)免疫力的作用[6]。筆者此次研究采用地塞米松聯(lián)合干擾素治療多發(fā)性骨髓瘤，分析其對(duì)患者免疫細(xì)胞的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照抽簽法將本院2016年5月-2018年5月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者63例隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組32例使用地塞米松治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用干擾素治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床診斷入組患者確診為多發(fā)性骨髓瘤;（2）預(yù)計(jì)患者生存期在3個(gè)月以上;（3）患者在入組前未接受影響本次研究結(jié)果的相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者臨床資料不完整;（2）患者生命體征不穩(wěn)定;（3）患者屬于變應(yīng)性體制;（4）患者伴有嚴(yán)重的大器官功能障礙;（5）患者在入組前曾接受相關(guān)方案進(jìn)行治療;（6）患者存在精神障礙或溝通障礙。入組患者對(duì)于本次研究?jī)?nèi)容知情，并且在同意書上簽字，本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 患者接受含地塞米松的化療方案進(jìn)行治療，具體如下：硼替佐米（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20173307，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：3.5 mg），靜脈注射給藥，1.3 mg/m2，給藥時(shí)間分別為化療第1、4、8、11天;地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字：H32020093，天子福國(guó)際藥業(yè)（江蘇）有限公司），口服，20 mg/d，給藥時(shí)間分別為化療開始第1、2、4、5、8、9、11、12、21天。本研究21 d為一個(gè)治療周期[7]。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用干擾素進(jìn)行治療，具體如下：干擾素（國(guó)藥準(zhǔn)字;S20113009，長(zhǎng)春海伯爾生物技術(shù)有限責(zé)任公司），皮下注射給藥，40 μg/次，1次/d。該組治療同樣以21 d為一個(gè)治療周期[8]。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行評(píng)估，通過檢測(cè)單克隆免疫球蛋白（M）消失情況進(jìn)行療效劃分，采用免疫固定電泳法進(jìn)行檢測(cè)，完全緩解（CR）：經(jīng)檢測(cè)患者尿液以及血液中M蛋白消失，且持續(xù)消失時(shí)間在6周以上，對(duì)骨髓漿細(xì)胞進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)其水平低于5%;部分緩解（PR）：經(jīng)檢測(cè)患者黏液以及血液中M蛋白減少量在50%以上，且骨髓漿細(xì)胞水平下降50%以上;輕微緩解（MR）：經(jīng)檢測(cè)患者尿液以及血液中M蛋白水平消失12%～49%，且骨髓漿細(xì)胞水平下降12%～49%;無變化（NC）：經(jīng)檢驗(yàn)患者改善情況未達(dá)到MR標(biāo)準(zhǔn)，且患者在3個(gè)月內(nèi)為出現(xiàn)疾病進(jìn)展;疾病進(jìn)展（PD）：經(jīng)檢測(cè)患者尿液以及血液中M蛋白水平上升>25%，骨髓漿細(xì)胞比例上升>25%，患者出現(xiàn)新的骨髓細(xì)胞瘤[9]。總有效=CR+PR+MR。（2）相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血肌酐以及血紅蛋白水平，采用骨髓穿刺法獲取患者骨髓，檢測(cè)骨髓漿細(xì)胞占比。（3）檢測(cè)兩組患者炎性因子水平變化，取患者上肢靜脈血，離心獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）。（4）檢測(cè)兩組患者免疫細(xì)胞水平，采用熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群水平，主要包含CD3+CD8+、CD3+CD4+以及CD3+CD4+/CD3+CD8+。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)采用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 研究組患者31例，其中男18例，女13例;年齡38～69歲，平均（56.8±2.3）歲;病程3～23個(gè)月，平均（16.6±2.1）個(gè)月;臨床分期（參照D-S進(jìn)行劃分）：Ⅰ期6例，Ⅱ期8例，Ⅲ期17例;臨床分型：TgG型17例，IgA型9例，不分泌型1例，輕鏈型4例。對(duì)照組患者32例，其中男19例，女13例;年齡36～69歲，平均（56.6±2.3）歲;病程2～25個(gè)月，平均（16.8±2.3）個(gè)月;臨床分期（參照D-S進(jìn)行劃分）：Ⅰ期7例，Ⅱ期9例，Ⅲ期16例;臨床分型：TgG型17例，IgA型11例，不分泌型1例，輕鏈型3例。兩組年齡、性別、病程、臨床分期以及臨床分型方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組總有效為28例（90.3%）高于對(duì)照組24例（75.0%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組血紅蛋白、肌酐以及骨髓漿細(xì)胞數(shù)比較 治療后，兩組肌酐、骨髓漿細(xì)胞數(shù)均低于治療前，而血紅蛋白高于治療前，且研究組肌酐、骨髓漿細(xì)胞數(shù)均低于對(duì)照組（P<0.05），血紅蛋白高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組炎性因子水平比較 治療后，兩組炎性因子IL-17、IL-6以及TGF-β水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組免疫細(xì)胞水平比較 治療后，兩組CD3+CD8+水平均低于治療前，CD3+CD4+以及CD3+CD4+/CD3+CD8+均高于治療前;研究組CD3+CD8+水平低于對(duì)照組（P<0.05），CD3+CD4+以及CD3+CD4+/CD3+CD8+高于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤屬于漿細(xì)胞惡性腫瘤，據(jù)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，該病癥在中老年群體中比較多發(fā)，且男性患者多于女性[10]。進(jìn)行治療時(shí)，針對(duì)老年患者，緩解其臨床癥狀是治療的主要目標(biāo)，使患者生命周期延長(zhǎng)[12]。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)顯示，在我國(guó)每年2～5萬

多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)病，其發(fā)病率僅次于淋巴瘤，目前臨床對(duì)于該病癥的治療并沒有良好的治療方案，多采用VAD（地塞米松、多柔比星、長(zhǎng)春新堿）化療方案進(jìn)行治療，但是由于患者多為老年人，對(duì)于該化療方案的耐受程度降低，在經(jīng)過一段時(shí)間后，患者往往會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，使其治療效果受到影響，使該治療方案在老年群體中的應(yīng)用受到限制[12]。

蛋白酶體抑制劑硼替佐米，屬于雙肽基硼酸鹽類似物，該物質(zhì)可以對(duì)蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸進(jìn)行選擇性結(jié)合，對(duì)胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性可以進(jìn)行可逆性抑制，使細(xì)胞核因子κB的抑制因子降解程度降低[13]。抑制因子與細(xì)胞核因子結(jié)合后對(duì)細(xì)胞核因子的活性起到抑制作用，進(jìn)而使細(xì)胞增殖相關(guān)因子的表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌情況降低[14]。該藥物對(duì)于黏附因子的表達(dá)可以起到抑制作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡起到誘導(dǎo)作用，而且使用該藥物治療，可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)于其他藥物的敏感性增強(qiáng)，從而很大程度的提高對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的治理下效果。干擾素為廣譜抗病毒藥物，在上個(gè)世紀(jì)末開始已得到廣泛應(yīng)用，可以使病毒的復(fù)制功能受到阻礙，該藥物在多發(fā)性骨髓瘤患者中得到廣泛應(yīng)用[15]。目前國(guó)內(nèi)外部分學(xué)者認(rèn)為，針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者使用干擾素治療對(duì)于治療效果的影響不明顯，但多數(shù)學(xué)者因?yàn)?，使用該藥物治療可以有效提高患者生存率[16]。曾有學(xué)者在研究中指出，在治療多發(fā)性骨髓瘤的過程中，采用α-干擾素治療與對(duì)照組相比具有更高的生存率，研究結(jié)論指出，采用α-干擾素治療多發(fā)性骨髓瘤可以提高治療效果[17]。此次研究結(jié)果顯示，研究組療效高于對(duì)照組（P<0.05），且研究組肌酐以及骨髓漿細(xì)胞數(shù)低于對(duì)照組（P<0.05），研究組血紅蛋白高于對(duì)照組（P<0.05），這一結(jié)果說明采用地塞米松聯(lián)合干擾素治療的患者腎功能損傷程度小，患者骨髓漿細(xì)胞水平下降明顯，具有更好的治療效果，這一結(jié)論與以往相關(guān)研究統(tǒng)一。

為了進(jìn)一步評(píng)估患者疾病改善情況，筆者此次研究對(duì)相關(guān)免疫因子以及炎性因子進(jìn)行分析，其中有骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生的炎性因子IL-6，同樣骨髓瘤細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生大量IL-6因子，該細(xì)胞因子對(duì)于免疫活性可以起到調(diào)節(jié)作用，對(duì)于活化B細(xì)胞以及T細(xì)胞的增殖可以起到促進(jìn)作用，導(dǎo)致抗體分泌增加，促使血細(xì)胞發(fā)育加快，促使炎癥反應(yīng)加劇[18]。曾有學(xué)者在研究中表明，IL-17因子對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)可以起到促進(jìn)作用，由調(diào)節(jié)T細(xì)胞以及癌細(xì)胞分泌產(chǎn)生TGF-β，屬于免疫抑制因子，通過檢測(cè)該因子水平可以對(duì)免疫應(yīng)答的抑制程度進(jìn)行評(píng)估[19]。T細(xì)胞亞群檢測(cè)，可以評(píng)估患者免疫細(xì)胞評(píng)失衡狀態(tài)以及改善情況[20]。筆者此次研究對(duì)患者免疫細(xì)胞因子以及相關(guān)的炎癥因子進(jìn)行分析，研究結(jié)果顯示，研究組炎性因子IL-17、IL-6以及TGF-β水平低于對(duì)照組（P<0.05），且研究組CD3+CD8+水平低于對(duì)照組（P<0.05），研究組CD3+CD4+以及CD3+CD4+/ CD3+CD8+高于對(duì)照組（P<0.05），說明采用地塞米松聯(lián)合干擾素治療的患者免疫功能改善情況更好，進(jìn)一步說明該治療方案的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，在診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的治療過程中采用地塞米松聯(lián)合干擾素治療可以有效改善免疫細(xì)胞水平，降低炎性炎性因子反應(yīng)狀態(tài)，提高治療效果，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-01-02） （本文編輯：周亞杰）