錢(qián)劍寧 程國(guó)輝 李文東

廣東省廣寧縣人民醫(yī)院腦科，廣東廣寧 526300

急性腦梗死（ACI）的發(fā)生受到多種因素影響，其中炎癥因子和神經(jīng)因子是重要的參與者。神經(jīng)因子在ACI 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中主要起保護(hù)性作用，特別是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）已被證實(shí)是一種能夠評(píng)估神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)[1]。炎癥反應(yīng)伴隨著腦組織損傷的全過(guò)程，腦組織缺血缺氧早期會(huì)伴隨著發(fā)亮炎癥介質(zhì)的釋放，過(guò)度的炎癥反應(yīng)又會(huì)加重組織損傷，形成惡性循環(huán)[2]。近年來(lái)，馬來(lái)酸桂哌齊特作為一種新型改善腦循環(huán)的藥物，在減輕腦水腫、炎癥反應(yīng)及改善神經(jīng)功能方面取得了獨(dú)特的療效[3]。本研究對(duì)比分析馬來(lái)酸桂哌齊特與傳統(tǒng)銀杏提取物注射液治療ACI 的療效及對(duì)血清相關(guān)因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年10 月～2018 年3 月我院收治的急性腦梗死患者78 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)腦血管病分會(huì)制定的《中國(guó)急性腦卒中診治指南2014》中關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；均行顱腦CT 或MRI 檢查；起病至入院時(shí)間≤72h；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肝肺腎功能不全者；合并認(rèn)知功能障礙或精神疾病者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組（各39 例），其中觀察組男26例，女13 例，平均年齡（65.8±6.1）歲，發(fā)病至入院時(shí)間（58.72±10.44）h，小腦梗死10 例，腦干7例、腦葉9 例，基底節(jié)13 例；對(duì)照組男25 例，女14 例，平均年齡（66.1±5.4）歲，發(fā)病至入院時(shí)間（58.69±10.53）h，小腦梗死8 例，腦干8 例，腦葉11 例，基底節(jié)12 例，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括抗血小板聚集、調(diào)脂、控制血壓、血糖，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，改善微循環(huán)等治療，對(duì)照組輔以銀杏葉提取物注射液（廣西森普生制藥有限公司，規(guī)格：5mL/支，20230501），20mL加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d；觀察組輔以馬來(lái)酸桂哌齊特注射液（沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)有限公 司，規(guī) 格：2mL：80mg，20113342）160mg+100mL生理鹽水靜脈滴注，2 次/d；兩組患者均連續(xù)用藥21d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）分別于治療前后空腹采集患者靜脈血5mL，EDTA 管儲(chǔ)存，3000r/min 離心后取上層血清，測(cè)定患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，采用ELISA 法測(cè)定患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平；試劑盒購(gòu)自廣州晶美生物科技有限公司，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；（2）記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)頭暈頭痛、惡心嘔吐、感染、凝血障礙等不良反應(yīng)情況。

1.4 療效判定

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院制定的神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定[5]，采用四級(jí)評(píng)定制，痊愈：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前減少90%～100%；顯效：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前下降46%～89%；有效：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前下降15%～45%；無(wú)效：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前下降不足15%；臨床總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)因子水平比較

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)因子水平比較

組別 BDNF（ng/mL） NGF（pg/mL） NSE（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=39） 3.22±0.56 5.37±0.68 118.63±14.92 142.05±15.88 51.33±10.57 21.76±8.72對(duì)照組（n=39） 3.27±0.48 4.20±0.57 117.93±15.04 130.05±14.26 51.41±10.28 35.80±9.13 t 0.423 8.235 0.206 3.511 0.034 6.945 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

組別 TNF-α（μg/L） MCP-1（pg/mL） sICAM-1（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=39） 17.25±3.72 7.64±1.25 7.28±1.24 4.11±0.42 87.37±12.44 32.64±9.57對(duì)照組（n=39） 17.27±3.77 13.73±1.47 7.26±1.22 5.68±0.63 87.35±11.99 45.52±9.46 t 0.024 19.709 0.072 12.949 0.007 5.977 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)因子水平比較

兩組患者治療前神經(jīng)因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），治療后兩組BDNF、NGF 水平明顯升高，NSE 水平降低，觀察組治療后BDNF、NGF 水平高于對(duì)照組，NSE 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療后兩組患者TNF-α、MCP-1、sICAM-1 水平明顯降低，觀察組治療后TNF-α、MCP-1、sICAM-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較

治療期間觀察組出現(xiàn)2 例頭暈頭痛，3 例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.82%；對(duì)照組出現(xiàn)1 例感染，3 例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.26%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

研究表明[6]，腦組織缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及氧自由基、炎癥因子攻擊神經(jīng)細(xì)胞等因素均與腦梗死的發(fā)展直接相關(guān)。由于介導(dǎo)腦梗死發(fā)展的因素眾多，因此治療上需要從多個(gè)方面入手共同參與。銀杏注射液作為傳統(tǒng)的疏通心腦血管的藥物，已被證實(shí)具有改善腦循環(huán)、減輕腦組織氧化損傷及清除體內(nèi)過(guò)多自由基的作用。馬來(lái)酸桂哌齊特作為一種新型的神經(jīng)保護(hù)劑，在營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、減輕腦水腫方面也顯示很好的療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床有效率高于對(duì)照組，分析認(rèn)為：馬來(lái)酸桂哌齊特通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)腺苷的作用，起到松弛血管平滑肌、擴(kuò)張梗死灶微血管，挽救缺血半暗帶的效果；另外，研究指出[7]，馬來(lái)酸桂哌齊特能夠抑制胸腺脫氫酶，增強(qiáng)內(nèi)源性腺苷的生物學(xué)效應(yīng)，增加細(xì)胞與細(xì)胞間的物質(zhì)溝通，恢復(fù)神經(jīng)功能缺損。

國(guó)內(nèi)外研究顯示[8-9]，ACI 的缺血再灌注損傷會(huì)引發(fā)遲發(fā)型神經(jīng)細(xì)胞壞死，導(dǎo)致半暗帶神經(jīng)元凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[10]，當(dāng)出現(xiàn)局灶性腦缺血后，大鼠體內(nèi)BDNF 和NGF 水平表達(dá)增加。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF 和NGF 再神經(jīng)元再生、存活、分化和修復(fù)方面發(fā)揮重要作用，當(dāng)神經(jīng)元出現(xiàn)損傷時(shí)，上述細(xì)胞因子會(huì)大量增殖，呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[11]。腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性損傷，會(huì)引起血腦屏障遭到破壞，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的NSE 會(huì)被大量釋放入腦脊液中，而這就反映出NSE 水平高低與腦梗死面積呈正比，是一種反映神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志物[12]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組神經(jīng)因子水平較高，NSE 水平較低，說(shuō)明馬來(lái)酸桂哌齊特能夠很好的起到促進(jìn)BDNF 及NGF 表達(dá)，加快受損神經(jīng)恢復(fù)的作用，分析認(rèn)為：馬來(lái)酸桂哌齊特通過(guò)調(diào)節(jié)自由基代謝，使得SOD 含量在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)大量聚集，同時(shí)抑制了氧自由基的聚集，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用[13]；另外，研究指出[14]，馬來(lái)酸桂哌齊特能夠維持體內(nèi)鈣離子穩(wěn)定，拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用。

神經(jīng)細(xì)胞受損過(guò)程中多伴有炎癥損傷，TNF-α 是常見(jiàn)的單核細(xì)胞分泌的促炎因子，能夠加速炎癥細(xì)胞的聚集和活化，加重炎癥反應(yīng)；MCP-1 作為重要的炎癥因子，炎癥反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，改物質(zhì)含量大量升高，趨化和激活單核巨噬細(xì)胞向梗死灶部位聚集，加重神經(jīng)細(xì)胞損傷；sICAM-1 水平升高標(biāo)志著內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞受到損害和被激活，在機(jī)體內(nèi)起著定位和促進(jìn)炎性滲出的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TNF-α、MCP-1、sICAM-1 水平低于對(duì)照組（P ＜0.05）；分析認(rèn)為：馬來(lái)酸桂哌齊特能夠增加缺血區(qū)微血管數(shù)量，增加動(dòng)脈血流速度，改善梗死灶灌注情況；提高線粒體ATP 酶活性，加強(qiáng)組織能量代謝，有效抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)組織細(xì)胞抗氧化酶活性，減少細(xì)胞凋亡[15]。安全性方面，兩組患者均為出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)例數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

綜上所述，馬來(lái)酸桂哌齊特治療腦梗死療效顯著，能明顯提高神經(jīng)因子水平，減輕腦細(xì)胞炎癥反應(yīng)，值得臨床推廣。