梁翔 鄒原方

【摘要】 目的：探究西那卡塞與小劑量骨化三醇聯(lián)合治療維持性血液透析（MHD）合并重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）的效果。方法：選取2016年1月-2018年7月本院收治的MHD合并重度SHPT患者60例。采用擲硬幣法將60例患者分為觀察組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組給予西那卡塞治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予小劑量骨化三醇治療。比較兩組臨床癥狀、血清因子（Ca、P、ALP、iPTH）、甲狀旁腺體積及生活質(zhì)量情況。結(jié)果：治療3個(gè)月后，觀察組骨痛或關(guān)節(jié)痛、失眠癥狀改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組甲狀旁腺體積小于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組血清P、ALP及iPTH水平均低于對(duì)照組（P<0.05），但觀察組治療前后血清Ca水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組SF-36量表各維度評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：西那卡塞與小劑量骨化三醇聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)MHD合并重度SHPT患者體內(nèi)鈣磷代謝及iPTH水平，對(duì)緩解臨床癥狀及提高生活質(zhì)量有重要幫助。

【關(guān)鍵詞】 維持性血液透析; 甲狀旁腺功能亢進(jìn); 西那卡塞; 骨化三醇; 鈣磷代謝

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Cinacalcet combined with low-dose Calcitriol on maintenance hemodialysis（MHD）and severe secondary hyperparathyroidism（SHPT）.Method：A total of 60 patients with MHD and severe SHPT admitted to our hospital from January 2016 to July 2018 were selected.According to coin tossing method，they were randomly divided into observation group and control group，30 cases in each group.The control group was treated with Cinacalcet，while observation group was treated with low-dose Calcitriol on the basis of control group.The clinical symptoms，serum factors（Ca，P，ALP，iPTH），parathyroid volume and quality of life between two groups were compared.Result：After 3 months of treatment，the symptoms of bone pain，joint pain and insomnia in observation group were significantly better than those of control group（P<0.05）.The volume of parathyroid gland in observation group was smaller than that of control group（P<0.05）.The levels of serum P，ALP and iPTH in observation group were lower than those of control group（P<0.05），but the serum Ca level in observation group before and after treatment was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The each score of SF-36 scale in observation group were higher than those of control group（P<0.05）.Conclusion：Cinacalcet combined with low-dose Calcitriol can regulate calcium and phosphorus metabolism and iPTH level in patients with MHD and severe SHPT，which is helpful to relieve clinical symptoms and improve quality of life.

【Key words】 Maintenance hemodialysis; Hyperparathyroidism; Cinacalcet; Calcitriol; Calcium and phosphorus metabolismFirst-authors address：Dongguan Tungwah Hospital，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.013

近年來(lái)，腎臟替代治療技術(shù)的飛速發(fā)展使得維持性血液透析（MHD）患者的生存期顯著延長(zhǎng)，但隨之而來(lái)的礦物質(zhì)代謝紊亂及骨代謝異常也日益嚴(yán)重，造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）[1]。SHPT會(huì)導(dǎo)致血管鈣化、損傷血液系統(tǒng)、引發(fā)骨病疼[2]。臨床報(bào)道顯示，SHPT與心血管意外、死亡的高發(fā)生率緊密相關(guān)，對(duì)患者的生存產(chǎn)生嚴(yán)重影響[3-4]。甲狀旁腺切除手術(shù)被認(rèn)為是治療MHD合并重度SHPT的重要手段，但其要求高，住院時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)于不能耐受患者并不適用[5-6]。目前，鈣敏感受體激動(dòng)劑的應(yīng)用使得MHD合并重度SHPT患者極為受益，其可控制血鈣（Ca）、磷（P）及全段甲狀旁腺素（iPTH）水平處于穩(wěn)定范圍，屬于化學(xué)可逆性甲狀旁腺切除法[7-8]。本研究以西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇干預(yù)治療MHD合并重度SHPT，效果理想，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年7月本院收治的MHD合并重度SHPT患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合SHPT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);年齡18～70歲;MHD時(shí)間>6個(gè)月;經(jīng)彩超檢查顯示甲狀旁腺有≥2個(gè)結(jié)節(jié)增生。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重呼吸、心血管疾病，嚴(yán)重消化道出血，既往多次手術(shù)，精神異常不能合作及臨床資料不全等患者。采用擲硬幣法將60例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30例。本研究取得倫理批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法 透析方法：兩組均行高通量透析，透析液Ca2+濃度為1.5 mmol/L，每周透析2～3次。（1）對(duì)照組給予西那卡塞治療：口服西那卡塞[生產(chǎn)廠家：協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國(guó)）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140122]，初始劑量為25 mg/次，1次/d，根據(jù)患者耐受情況及實(shí)際病情調(diào)整劑量，最大日劑量≤75 mg/d，共治療3個(gè)月。（2）觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予小劑量骨化三醇治療：口服骨化三醇膠丸[生產(chǎn)廠家：R.P.Scherer GmbH & Co.KG（德國(guó)）（上海羅氏制藥有限公司分裝），批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056]，初始劑量0.25 μg/次，1次/d，根據(jù)患者耐受情況及實(shí)際病情調(diào)整劑量，最大劑量0.5 μg/次，共治療3個(gè)月。與此同時(shí)，患者均接受低磷、低蛋白飲食。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床癥狀改善情況：包括失眠、骨痛或關(guān)節(jié)痛、瘙癢、肌無(wú)力、不安腿等。（2）甲狀旁腺體積：以B超測(cè)定甲狀旁腺的長(zhǎng)、寬及厚度，計(jì)算患者甲狀旁腺體積。（3）血清因子指標(biāo)：包括血清Ca、P、iPTH及堿性磷酸酶（ALP），采用日本OLYMPUS的AU5400型全自動(dòng)分析儀測(cè)定血清Ca、P及ALP水平，采用放射免疫分析法測(cè)定血清iPTH水平。（4）生活質(zhì)量：以簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查量表（SF-36）評(píng)定，內(nèi)容包括健康狀況、軀體疼痛、精神健康、精力、社會(huì)功能、情感職能、生理機(jī)能、生理職能8個(gè)維度，各維度分別記為0～100分，總分越高，表示生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男19例，女11例;平均年齡（42.05±5.84）歲;平均透析齡（4.21±1.48）年。對(duì)照組男17例，女13例;平均年齡（42.25±5.71）歲;平均透析齡（4.36±1.37）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床癥狀改善情況比較 治療3個(gè)月后，兩組失眠、骨痛或關(guān)節(jié)痛、瘙癢、肌無(wú)力、不安腿癥狀均發(fā)生改善，且觀察組骨痛或關(guān)節(jié)痛、失眠癥狀改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），兩組瘙癢、肌無(wú)力、不安腿情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 兩組甲狀旁腺體積比較 治療前，觀察組與對(duì)照組的甲狀旁腺體積分別為（1.74±0.25）、（1.70±0.31）cm3，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.550，P=0.584）;治療后，兩組甲狀旁腺體積均縮小，觀察組與對(duì)照組分別為（0.82±0.14）、（1.15±0.20）cm3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.404，P=0.000）。

2.4 兩組血清因子指標(biāo)比較 治療前，兩組血清因子各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清P、ALP及iPTH水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療前后血清Ca水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但對(duì)照組治療后血清Ca水平低于治療前（P<0.05）。見表2。

2.5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組生活質(zhì)量各維度評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組健康狀況、軀體疼痛、精神健康、精力、社會(huì)功能、情感職能、生理機(jī)能、生理職能評(píng)分均高于治療前，且觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

MHD患者存在Ca、P代謝紊亂，因低血Ca、高血P、甲狀旁腺激素（PTH）抵抗等原因，刺激甲狀旁腺亢進(jìn)增生，使得PTH合成及分泌減少，導(dǎo)致SHPT的發(fā)生[9]。SHPT為MHD的一種嚴(yán)重且常見并發(fā)癥，可引發(fā)貧血、血管鈣化、皮膚瘙癢、骨骼及神經(jīng)損害與心血管事件等，危及患者生命[10]。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，SHPT患者心血管疾病及死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此，如何有效控制MHD合并重度SHPT病情，提高患者生存率與生存質(zhì)量為當(dāng)前學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。手術(shù)切除被認(rèn)為是SHPT的有效療法，但需要豐富經(jīng)驗(yàn)及全身麻醉，且術(shù)后需持續(xù)補(bǔ)給鈣劑，患者住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，另外，對(duì)于部分SHPT患者可發(fā)生頑固低鈣血癥或無(wú)動(dòng)力骨病。

各種活性維生素D為治療SHPT的主要藥物，以骨化三醇為常用，其是一種生物活性強(qiáng)的維生素D受體激動(dòng)劑，可通過(guò)抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄而減少iPTH合成，使Ca2+受體及維生素D受體增敏，恢復(fù)Ca2+調(diào)定點(diǎn)，達(dá)到平衡骨代謝的作用，從而減輕SHPT發(fā)生[12-13]。然而，骨化三醇雖可治療降低iPTH水平，但可加重心血管鈣化，使SHPT病情加重。西那卡塞為鈣敏感受體（CaSR）激動(dòng)劑，能調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝，增強(qiáng)維生素D、CaSR表達(dá)，提高甲狀旁腺細(xì)胞對(duì)Ca2+的敏感性，加快Ca2+吸收，抑制及降低iPTH水平[14-15]。西那卡塞能促進(jìn)骨代謝指標(biāo)恢復(fù)正常，改善MHD患者運(yùn)動(dòng)障礙及骨痛癥狀，對(duì)終末期腎病患者有潛在的心血管并發(fā)癥及死亡預(yù)防作用[16-17]。一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，SHPT患者使用1年西那卡塞后，經(jīng)重復(fù)骨活檢發(fā)現(xiàn)患者異常骨形成面積明顯縮小，骨異常明顯改善，并約有20%骨組織形態(tài)恢復(fù)正常[18]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，iPTH水平與MHD合并重度SHPT病情程度緊密相關(guān)，若iPTH水平為300～500 pg/mL，約80%患者經(jīng)西那卡塞治療后6個(gè)月內(nèi)能達(dá)治療目標(biāo)，而iPTH水平>800 pg/mL，西那卡塞治療后約24個(gè)月內(nèi)方能達(dá)相同治療目標(biāo)，而仍有部分患者達(dá)不到治療效果[19]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組骨痛或關(guān)節(jié)痛、失眠癥狀改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，甲狀旁腺體積小于對(duì)照組，血清P、ALP及iPTH水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療前后血清Ca水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示西那卡塞與骨化三醇聯(lián)合治療能改善MHD合并重度SHPT患者臨床癥狀，降低血P、iPTH水平，且對(duì)血Ca水平無(wú)明顯影響。周凌輝等[20]研究顯示，西那卡塞療效持續(xù)，長(zhǎng)期治療能減低SHPT患者iPTH水平，且不增加血Ca水平。簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查量表為評(píng)定危重患者生存質(zhì)量的重要指標(biāo)，對(duì)于追蹤日常活動(dòng)時(shí)患者身體狀態(tài)及評(píng)判臨床治療效果有重要意義。本文結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組SF-36量表各維度評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05），提示西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療可提高M(jìn)HD合并重度SHPT患者生活質(zhì)量。

綜上所述，西那卡塞與小劑量骨化三醇聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)MHD合并重度SHPT患者體內(nèi)鈣磷代謝及iPTH水平，對(duì)于緩解臨床癥狀及生活質(zhì)量有重要幫助。

參考文獻(xiàn)

[1]高占輝，肖磊娟，馮均才，等.超聲引導(dǎo)微波熱消融治療維持性血液透析嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（12）：1072-1073，1139.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì).慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)[J].中華腎臟病雜志，2014，30（Z1）：20-30.

[3] Wei Y，Lin J，Yang F，et al.Risk factors associated with secondary hyperparathyroidism in patients with chronic kidney disease[J].Exp Ther Med，2016，12（2）：1206-1212.

[4] Tentori F，Wang M，Bieber B A，et al.Recent changes in therapeutic approaches and association with outcomes among patients with secondary hyperparathyroidism on chronic hemodialysis：the DOPPS study[J].Clin J Am Soc Nephrol，2015，10（1）：98-109.

[5]于嬋媛.甲狀旁腺切除術(shù)治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效評(píng)價(jià)[D].長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2017.

[6]于芳，賀青卿.治療腎性甲狀旁腺功能亢進(jìn)首選西那卡塞還是外科手術(shù)？[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2018，12（2）：92-95.

[7]陳樂(lè)，吳曉蕓.骨化三醇、西那卡塞聯(lián)合綜合干預(yù)對(duì)MHD患者SHPT鈣、磷代謝及甲狀旁腺激素的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（6）：759-761.

[8]李彩鳳，胡玉清，沈淑瓊，等.西那卡塞治療血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)7例分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（6）：529-530.

[9]張凌.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療策略[J/OL].中華腎病研究電子版雜志，2015，4（3）：118-122.

[10]李蘭，應(yīng)旭旻.維持性血液透析伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)治療進(jìn)展[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（4）：338-340.

[11]徐方，沈渝，齊永靈.低鈣透析液聯(lián)合骨化三醇沖擊治療維持性血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，27（14）：2286-2288.

[12]仇方忻，史新正，李浩，等.維持性血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者骨代謝及骨密度變化[J].中國(guó)血液凈化，2016，15（7）：332-335.

[13]孔德陽(yáng)，黃智勇，郝麗榮，等.不同方式治療維持性血液透析患者難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的對(duì)比性研究[J].中國(guó)血液凈化，2017，16（3）：171-175.

[14]王赫男，郭增玉，王超民，等.西那卡塞治療血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效與安全性觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（7）：625-626.

[15]繆立英，金麗娜，沈建琴，等.西那卡塞對(duì)維持性血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血清FGF-23的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2016，42（13）：1447-1449.

[16]陳樂(lè)，吳曉蕓.骨化三醇、西那卡塞聯(lián)合綜合干預(yù)對(duì)MHD患者SHPT鈣、磷代謝及甲狀旁腺激素的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（6）：759-761.

[17]楊祿顏，譚曉燕，廖文勝.西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇對(duì)維持性血液透析患者FGF-23及血管鈣化的影響[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，34（4）：62-64.

[18] Behets G J，Spasovski G，Sterling L R，et al.Bone histomorphometry before and after long-term treatment with cinacalcet in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism[J].Kidney Int，2015，87（4）：846-856.

[19] Alharthi A A，Kamal N M，Abukhatwah M W，et al.Cinacalcet in pediatric and adolescent chronic kidney disease：a single-center experience[J].Medicine（Baltimore），2015，94（2）：e401.

[20]周凌輝，張恒遠(yuǎn)，裴娟，等.長(zhǎng)療程西那卡塞治療維持性血液透析患者難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2018，21（8）：989-992.

（收稿日期：2019-03-08） （本文編輯：董悅）