陳本川

(湖北麗益科技有限公司，武漢 430205)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是嚴重威脅人類健康的重大疾病，是造血干細胞與祖細胞的惡性克隆性疾病，為骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細胞異常增生，形成一類有高度異質性，涉及復雜的遺傳學及分子生物學異常，衍變?yōu)榭焖僭鲋?，危及生命的造血系統(tǒng)惡性腫瘤疾病。最常見的兒童及成人AML，年發(fā)病率為每10萬人3～4例，并隨年齡的增長而上升，50歲開始明顯上升，60～69歲達高峰，男性的發(fā)病率也明顯高于女性；5年的生存率≤25%。預計美國2017年將有21 380例新確診為AML，10 590例可能死于AML[1-2]。Glasdegib游離堿是藥物的有效成分，暫譯名為格拉吉布，也譯為格拉德吉、格拉地吉、格拉斯吉布等，代號為PF-04449913。英文化學名為1-((2R，4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl) -3-(4-cyanophenyl)urea，中文化學名為1-((2R，4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲。臨床使用的片劑是格拉吉布的馬來酸鹽(glasdegib maleate)，也是glasdegib(格拉吉布)的穩(wěn)定成分，以下除特別說明，均簡稱為格拉吉布。glasdegib(格拉吉布)由美國輝瑞制藥有限公司首先研制，是靶向Smoothened(SMO) 蛋白質受體Hedgehog信號通道的抑制藥，與小劑量阿糖胞苷(cytarabine)化療藥聯(lián)用，用于治療AML。格拉吉布于2017年6月28日被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)指定為治療AML罕用藥(Orphan)，歐盟(European Union，EU)于2017年10月16日也授予英國輝瑞歐洲公司治療AML罕用藥的認定。輝瑞制藥公司于2018年6月27日向美國FDA提出格拉吉布新藥上市申請，F(xiàn)DA接受了該公司的口服格拉吉布與小劑量阿糖胞苷聯(lián)用治療未經(jīng)接受治療的成人AML的新藥申請，并給予突破性治療組合用藥罕見疾病用藥的認定及享受優(yōu)先審評的待遇，及決定該處方藥從2018年12月為使用者費用法案(prescription drug user fee act，PDUFA)的目標日期。FDA于2018年11月2日批準上市，作為新確診的及同時存在其他疾病，不適合進行強化誘導化療的AML成人患者一線治療藥物；這是迄今首個，也是唯一獲得FDA批準治療AML的SMO 蛋白質受體Hedgehog信號通道抑制藥，片劑的商品名為Daurismo?[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對格拉吉布進行致癌性研究。格拉吉布無基因毒性，體外試驗細菌回復突變Ames試驗和人淋巴細胞染色體畸變試驗及體內大鼠微核試驗均為陰性[1-3]。

1.2對生殖能力的影響 根據(jù)非臨床安全性觀察的結果，表明格拉吉布對大鼠的生殖功能有潛在的損害作用，應建議男性患者在治療前設法尋求有效地保留生育功能。給雄大鼠多次喂飼格拉吉布50 mg·kg-1·d-1，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，此劑量相當于人用推薦劑量，每天1次，口服格拉吉布片100 mg的6.6倍藥物接觸量，雄大鼠出現(xiàn)包括睪丸在內的生殖系統(tǒng)不良退化，輕度至嚴重的精子生成機能低下，部分至完全喪失精原細胞、精母細胞和精子細胞及睪丸退化；精子生成機能低下不可恢復，而睪丸退化可恢復。在孕大鼠和孕兔器官形成期喂飼格拉吉布100 mg·kg-1·d-1，對胚胎-胎仔有毒性反應。給大鼠和兔分別喂飼格拉吉布50和5 mg·kg-1·d-1，大鼠按峰濃度(Cmax)估算，母鼠接觸的藥量相當于人用推薦劑量的4倍，母兔接觸的藥量按AUC估算，相當于人用推薦劑量的3倍，導致胚胎致死率增加，植入后丟失率上升，活胎數(shù)下降。給大鼠喂飼格拉吉布的劑量≥10 mg·kg-1，按Cmax估算，約為人用推薦劑量的藥物接觸量0.6倍和給兔喂飼格拉吉布的劑量≥5 mg·kg-1，將導致胎仔發(fā)育異常和出現(xiàn)畸形，包括顱面、肢體、足趾、軀干、尾巴和頭畸形、大腦膨脹、眼睛錯位和畸形，小舌、上腭、牙齒和內臟缺失，隔膜疝氣、水腫、心臟缺陷、肋骨和脊椎異常等結構畸形或缺失[1-3]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 格拉吉布是glasdegib通路有效的和選擇性的抑制藥，通過與跨膜蛋白Smoothened(SMO)受體結合而抑制hedgehog信號通道的轉導。hedgehog信號通道在進化過程是高度守恒的通道，參與神經(jīng)和皮膚干細胞的維護。在glasdegib通路中，特定配體與跨膜受體補丁(ptch1)的結合，使轉錄調節(jié)因子(transcriptional regulator 11，GL11)和GL12激活，并通過跨膜蛋白SMO介導的信號調節(jié)基因表達。Hedgehog信號通道的異常激活是與AML的發(fā)病機制密切相關，對該信號通道的修飾將產(chǎn)生高增殖狀態(tài)[1-3]。

2.2藥效學

2.2.2心臟電生理學 在一項納入36位健康受試者的試驗，進行隨機、單次劑量、雙盲、4道交叉，安慰藥和開放標簽的陽性藥鹽酸莫西沙星對照研究中，單次口服格拉吉布150 mg，達到臨床推薦劑量的血漿藥物濃度，與服最大安慰藥及基線比較，QT間期延長為8 ms，90%CI=(6，10) ms； 單次口服格拉吉布300 mg，達到臨床推薦劑量2倍的血漿藥物濃度，QT間期延長為13 ms，90%CI=(11，16) ms。QT間期延長與格拉吉布的血漿藥物濃度呈正相關，但對QT間期延長的影響并不明顯[1-3]。

2.3藥動學 口服格拉吉布的劑量為5～600 mg，每天一次，相當于臨床推薦劑量的0.05～6倍，達到Cmax和服藥間隔的(AUCtau) 與服藥劑量呈正相關。每天服藥一次，8 d后血漿藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)，格拉吉布的中位蓄積比為1.2～2.5。癌癥患者每天1次，口服格拉吉布100 mg，Cmax的幾何均值與幾何變異系數(shù)(coefficient of variation，CV) 為1252 ng·mL-1(44%)，AUCtau為17 210 ng·h·mL-1(54%)[1-3]。

2.3.1吸收 口服格拉吉布100 mg，每天一次，絕對生物利用度均值為77%，達到穩(wěn)態(tài)Cmax的時間(tmax)均值為(1.3～1.8)h。進食高熱高脂餐時服藥[(總熱量3344～4180 J，1.0 J=0.24 cal)]，其中，2090～2508 J來自脂肪，1045 J來自碳水化合物和62 7 J來自蛋白質，AUC的時間推移到無窮遠(AUCinf)減少16%，Cmax降低31%[1-3]。

2.3.2分布 在體外，91%格拉吉布與人血漿蛋白結合，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的表觀分別容積(Vz/F)幾何均值與CV為188 L(20%)[1-3]。

2.3.3消除 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者口服格拉吉布100 mg，每天一次，半衰期(t1/2)均值與標準差(Standard Deviation，SD)為17.4 h(3.7)；表觀清除率均值與CV為6.45 L·h-1(25%)[1-3]。

2.3.4代謝 格拉吉布主要通過CYP3A4酶途徑代謝，CYP2C8和UGT1A9酶代謝量很少。血漿中總循環(huán)中與格拉吉布有關的藥物占69%[1-3]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性的格拉吉布，49%的服藥劑量從尿中回收，有17%是原形藥；42%的服藥劑量從糞便回收，有20%是原形藥[1-3]。

2.3.6特殊人群的藥動學 年齡 25～92歲、性別、體質量43.5～145.6 kg和輕度肝損傷 [總膽紅素≤正常值上限(ULN)]和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>ULN，或總膽紅素為 1.0～1.5倍ULN及AST為任意值 或輕至中度腎損傷患者，肌酐清除率[Ccr=30～89 mL·(min)-1]格拉吉布的藥動學均無臨床意義的影響；但對于中度肝損傷患者(總膽紅素為1.5～3.0倍ULN和 AST為任意值)或嚴重肝損傷患者(總膽紅素>3倍ULN和AST為任意值)及嚴重腎損傷患者 [Ccr=15～29 mL·(min)-1] 格拉吉布的藥動學性質尚不清楚[1-3]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 開發(fā)公司計劃開展Glasdegib(PF-04449913)治療AML臨床試驗8項，納入1374例，其中，Ⅰ期臨床2項96例，Ⅱ期臨床5項558例，Ⅲ期臨床1項720例，在FDA批準上市之際，Ⅰ～Ⅱ臨床試驗基本完成，有4項試驗尚在數(shù)據(jù)處理中。研發(fā)公司公開臨床試驗結果只有2項Ⅱ期臨床，分別為臨床試驗編號NCT01546038及NCT01546038；代號為BRIGHT 1019，臨床試驗編號為NCT03416179的Ⅲ期臨床正在進行中，預計將于2021年6月13日完成主要臨床試驗。此項臨床試驗研究已在Journal of clinical oncology 2018，36(15)增刊，S TPS7073對研究計劃做簡要介紹[4]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO) 2016年修訂的《急性髓系白血病分型》標準，未經(jīng)治療的受試者，包括由骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS) 或其他前驅血液病(antecedent hematologic disease，AHD)引起的AML和先前經(jīng)細胞毒性治療或放療后的AML及繼發(fā)性AML。②年齡≥ 18歲。③器官功能正常：血清AST和血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≤ 3倍正常值上限(ULN)，因基礎惡性腫瘤導致肝功能異常的受試者除外。血清總膽紅素≤ 2倍ULN。證明患有吉爾伯特綜合征(Gilbert's syndrome)的受試者除外。肌酐清除率估算值≥30 mL·(min)-1。④ fridericia公式校正的QTc間期(QTcF) ≤ 470 ms。⑤所有抗癌治療(除非特別說明)應在進入研究前停用≥ 2周，例如：靶向化療、放療、研究用抗癌藥物、激素、鹽酸阿那格雷(anagrelide hydrochloride)或細胞因子治療。為了控制快速進展的白血病，可在格拉吉布首次給藥前服用全反式維甲酸(all-trans-retinoicacid，ATRA)、羥基脲和(或)白細胞分離術；在首次給藥后也可最多使用 1 周。⑥有生育潛力的女性受試者，在篩選時血清或尿液孕檢為陰性，最小靈敏度為25 U·L-1或人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)當量單位為陰性。⑦有生育潛力及妊娠風險的男性和女性受試者必須同意在整個研究期間及服阿扎胞苷、阿糖胞苷和柔紅霉素末次劑量和格拉吉布或安慰藥末次劑量后180 d內采用至少一種高效避孕方法。⑧無生育能力的女性受試者需至少滿足以下一項標準：接受過子宮切除和/或雙側卵巢切除術，且有病歷記載；已得到醫(yī)學確認的卵巢功能衰竭；達到絕經(jīng)后狀態(tài)，其定義為停止正常月經(jīng)至少連續(xù)12個月，且無其他病理或生理原因；可根據(jù)絕經(jīng)后的血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平確認。所有其他女性受試者，包括輸卵管結扎的女性受試者，均視為有生育能力。⑨同意采集唾液樣本作為生殖細胞系對照物，除非當?shù)胤ㄒ?guī)或倫理委員會(ethics committee，EC) 決議禁止。⑩受試者親筆簽署知情同意書，愿意并能遵從研究訪視安排、治療計劃、實驗室檢查和其他程序，包括骨髓評價[3，5-6]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①根據(jù)WHO 2016年修訂的《急性髓系白血病分型》標準，患有急性早幼粒性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)和伴有PML-RARA融合基因的APL受試者。②伴有BCR-ABL1或 t(9；22)(q34；q11.2)基因為唯一異常的AML，復雜遺傳學，可能包括 t(9；22)基因細胞遺傳學易位。③患有活動性CNS白血病的受試者。④入組研究前4周內和(或)在研究期間參與其他在研藥物的Ⅰ-Ⅳ期臨床研究。⑤血小板或紅細胞濃縮液輸注難治性的受試者，或拒絕血液制品支持治療的患者。⑥患有另一種活動性惡性腫瘤(基底細胞癌、非黑色素瘤皮膚癌和原位宮頸癌除外)，且正在接受治療的受試者。既往已患過或并發(fā)惡性腫瘤，將根據(jù)具體病情予以考慮。⑦當前或之前6個月患有心肌梗死、先天性QT長間期綜合征、尖端扭轉型室性心動過速、癥狀性心律失常(包括持續(xù)室性快速心律失常)、右束或左束支傳導阻滯或雙束支傳導阻滯、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、癥狀性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)，紐約心臟學會評為Ⅲ級或Ⅳ級、腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作或癥狀性肺栓塞及心率為<50次·min-1的心動過緩。⑧患有不涉及AML，危及生命或有臨床意義的和不受控的活動性全身感染受試者。⑨左心室射血分數(shù)(LVEF) < 50% 的受試者，僅排除不參與強化化療研究。⑩柔紅霉素蒽環(huán)類藥物累積劑量≥550 mg·(m2)-1，僅排除不參與強化化療研究。有吸收不良綜合征或其他按研究者判斷可能明顯影響研究藥物吸收的狀況，如胃切除術、胃束帶術、Crohn's病及不能或不愿吞服片劑或膠囊。當前正服用或預期需服用強CYP3A4/5誘導藥。合用中草藥制劑。研究治療開始前4周內曾行重大手術或接受放療。有病歷記載或懷疑對下列藥物及其組分有超敏反應者，如分配到加強化療組的受試者對阿糖胞苷(不含發(fā)熱或藥疹，但包括小腦不良反應)或柔紅霉素；分配到非加強化療組的受試者對阿扎胞苷或甘露醇。目前有藥物或乙醇濫用。其他急性或慢性醫(yī)療或精神病狀態(tài)，包括近期(上一年)或目前有自殺意念或行為及實驗室檢查異常，可能增加與參與研究或研究用藥服藥的相關風險，或可能干擾研究結果的解釋，經(jīng)研究者判斷此類受試者不宜進入本研究。妊娠婦女或哺乳期婦女[3，5-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 總生存期，時限為從隨機化之日至任何原因導致受試者死亡的時間間隔[3，5-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①用安德森癥狀評估量表(MD Anderson Symptom Inventory，MDASI)對AML和MDS受試者問卷測定疲乏評分，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。評分等級為0～10，0分為無癥狀，10分最差。②完全緩解(complete response，CR)，包括通過多參數(shù)流式細胞術評估帶有微小殘留疾病(minimal residual disease，MRD)，即CR-MRD陰性(CR-MRD-)，時限為末次劑量后2年。應答率的定義為2017年歐洲白血病網(wǎng)(European Leukemia Net，ELN)推薦。③緩解持續(xù)時間，其定義為CR持續(xù)時間，包括CR-MRD-或CR與伴有部分血液學恢復的不全的CR的持續(xù)時間和CR的比率，時限為末次劑量后2年。應答持續(xù)時間的定義為2017-ELN推薦。CR的應答時間，包括CR-MRD-與CR應答時間的比率，時限為末次劑量后2年。應答時間的定義為2017-ELN推薦。⑤無不良事件生存期(FES)，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。⑥用MDASI對AML/MDS模塊(MDASI AML/MDS)報告患者評分結果，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。⑦根據(jù)美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)不良事件通用術語標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)4.03 版劃分不良事件的等級，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。⑧根據(jù) NCI CTCAE 4.03 版劃分實驗室檢測異常的等級，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。⑨對于強化化療用藥組，分析藥物血漿谷濃度(Ctrough)，時限為誘導治療期第1天，給藥后1和4 h取藥動學分析樣品；誘導治療第10天，給藥前、給藥后1和4 h；聯(lián)合用藥每個療程的第1天，在給藥期、給藥后1和4 h。⑩QTc間期，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。根據(jù)患者整體印象變化量表(patient global impression of change，PGIC) 報告患者檢測結果(patient reported outcomes，PROs)，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。根據(jù)歐洲QoL 5維問卷量表5級版(EQ-5D-5L)詢問最能描述健康狀況的信息，報告患者的結果(patient outcomes，PRO)，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。根據(jù)患者整體癥狀印象量表(patient global impression of symptoms，PGIS)詢問白血病癥狀信息，報告PRO，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡。帶有不完全血液學恢復的完全緩解率(CRi)，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡；Cri的定義為2017-ELN推薦。形態(tài)學無白血病狀態(tài)，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡，應答率的定義為2017-ELN推薦。部分緩解(partial remission，PR)，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡；PR的定義為2017-ELN推薦。在非強化化療試驗，帶有部分血液學恢復的CR，時限為5年，從最后一組受試者隨機試驗至同意退出研究或死亡；CR的定義為2017-ELN推薦。在強化化療試驗，檢測格拉吉布血漿藥物的Ctrough，時限為誘導療程的第10天和聯(lián)合用藥每個療程的第1天，在每天多次給藥達到穩(wěn)態(tài)時測定。在非強化化療試驗，檢測格拉吉布Ctrough，時限為第一療程的第15天，第2和第3療程的第1天，在每天多次給藥達到穩(wěn)態(tài)時檢測[3，5-6]。

3.2臨床試驗一 研究代號為BRIGHT AML 1003，臨床試驗編號為NCT01546038是一項隨機、開標、多中心的Ⅱ期臨床試驗研究，評價格拉吉布聯(lián)用小劑量阿糖胞苷治療AML或不適合于強化化療的MDS的療效。招募132例AML和MDS患者，按2：1隨機分為格拉吉布聯(lián)用小劑量阿糖胞治療組(n=88，簡稱A組)，口服格拉吉布100 mg，每天1次，一個療程28 d，于每個療程的前10 d聯(lián)用皮下注射阿糖胞苷20 mg，一天2次，連續(xù)治療，直至疾病進展或不能耐受的不良反應。小劑量阿糖胞對照組(n=44，簡稱B組)，皮下注射阿糖胞苷20 mg，一天2次，療程28 d[3，5]。

3.2.1患者疾病基線特征 A組(n=88)，B組(n=44)按基線疾病基線特征依次列舉如下：女性為19例(21.6%)和18例(40.9%)。年齡：55～64歲，2例(2.3%)和1例(2.3%)；65～74歲33例(37.5%)和19例(43.2%)；≥75歲53例(60.2%)和24例(54.5%)；均值與SD為76.2(6.2)歲和74.5(4.9)歲；中位數(shù)及范圍為77(63～92)歲和75(58～83)歲。體質量指數(shù)[單位為kg·(m2)-1]均值與SD為27.4(4.2)和28.2(5.5)，范圍17.5～41.9和20.0～48.2。外周血白細胞計數(shù)[單位為103·(mm3)-1]，中位數(shù)及范圍為2.3(0.6～64.0)和3.6(1.1～45.2)。診斷結論AML為78例(88.6%)和38(86.4%)；MDS為10例(11.4%)和6例(13.6%)。AML的骨髓母細胞的中位數(shù)及范圍為41.0(16.0%～100.0%)和46.0%(13.0%～95.0%)，MDS的骨髓母細胞的中位數(shù)及范圍為14.0%(7.5%～18.0%) 和16.0%(10.5%～19.0%) 。組織病理學診斷后的持續(xù)時間：AML的中位時間及范圍為0.6(0.03～3.52)和0.5(0.07～3.84)個月，MDS的中位時間及范圍為1.0(0.20-13.63)和2.2(0.43～14.98)個月。ECOG行為狀態(tài)評分：0級為11例(12.5%)和3例(6.8%)；1級為29例(33.0%)和18例(40.9%)；2級為47例(53.4%)和23例(52.3%)；無報告為1例(1.1%)和0%。細胞遺傳學風險：良好與中等為52例(59.1%)和25例(56.8%)；低風險為36例(40.9%)和19例(43.2%)。歐洲白血病網(wǎng)(ELN)評估的風險：按AML分層統(tǒng)計，A組(n=78)，B組(n=38)，良好為5例(6.4%)和3例(7.9%)；中等-I為27例(34.6%)和11(28.9%)；中等-II為21例(26.9%)和8例(21.1%)；不利為25例(32.1%)和16例(42.1%)。MDS的預后因素A組(n=10)，B組(n=6)，良好風險為3例(30.0%)和2例(33.3%)；中等風險為1例(10.0%)和3例(50.0%)；較差風險為6例(60.0%)和1例(16.7%)。MDS國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)，A組(n=10)，B組(n=6)，0.5～1.0級為0%和2例(33.3%)，中度1.5～2.0級為4例(40.0%)和4例(66.7%)，中度≥2.5級為6例(60.0%) 和0%。之前經(jīng)MDS藥物治療：A組(n=88)，B組(n=44)阿扎胞苷(azacitidine)為13例(14.8%)和 8例(18.2%)，地西他濱( decitabine)為2例(2.3%)和1例(2.3%)[3，5]。

3.2.2療效評價結果 可評價的尚生存病例數(shù)A組(n=77)，B組(n=38)，中位生存期分別為8.3個月，95%CI=(4.4，12.2)個月和4.3個月，95%CI=(1.9，5.7)個月，A組與B組比較，風險比(Hazard ratio，HR)0.46，95%CI=(0.30，0.71)，P<0.01。CR分別為14例(18.2%)，95%CI=(10.3，28.6)和1例(2.6%)，95%CI=(0.1，13.8)。按細胞遺傳學風險分層統(tǒng)計，良好與中等A組(n=52)，B組(n=25)，CR為10例(19.2%)，二項分布(Binomial Distribution)計算80%CI=(12.3，28.1)和 0%，80%CI=(0.0，8.8) %；細胞遺傳學風險較差，A組(n=36)，B組(n=19)，CR為5例(13.9%)，二項分布80%CI=(6.9，24.2)%和1例(5.3%)，80%CI=(0.6，19.0)%。對全部參與臨床試驗，不分層，根據(jù)Pearson's 卡方檢驗統(tǒng)計A組與B組的比值，P<0.05；參與臨床試驗的患者按細胞遺傳學風險分層，根據(jù)(Cochran-Mantel-Haenszel，CMH)檢驗，A組與B組比值的優(yōu)勢比(odds ratio)為5.03，80%CI=(1.59，15.88)，P<0.05[3，5]。

3.3臨床試驗二 研究代號B1371003，臨床試驗編號為NCT01546038是一項多中心、開標Ⅱ期臨床試驗研究，評價格拉吉布聯(lián)用阿糖胞苷或鹽酸柔紅霉素治療AML及未經(jīng)治療或MDS的療效。納入69例t(9；22)細胞遺傳易位和 急性早幼粒細胞白血病和白細胞增多癥患者。其中，AML 受試者60例，MDS受試者9例?！?5歲60例，<55歲9例。所有患者接受口服格拉吉布片100 mg，每天一次。連續(xù)治療，28 d 一個療程，并在口服格拉吉布片前3 d，接受靜脈注射鹽酸柔紅霉素60 mg·(m2)-1，其后，于第1～7 天，靜脈注射阿糖胞苷100 mg·(m2)-1。若需要，可在第1個療程前21 d，按同樣劑量接受第2誘導療程。患者病情得到CR，可接受鞏固治療2～4個療程，每個療程繼續(xù)服格拉吉布片100 mg，每天一次，并于每個療程的第1，3 和5 d，靜脈注射阿糖胞苷1000 mg·(m2)-1，一天2次。允許患者最長治療6個療程[6]。

3.3.1療效評價結果 按患者的年齡組評估治療CR及80%CI，總病例(n=69)，≥55歲年齡組(n=60，簡稱為A組)和<55歲年齡組(n=9，簡稱為B組)：依次為32例(46.4%)，80%CI=(38.7，54.1) %、24例(40.0%)，80%CI=(31.9，48.1)%和8例(88.9%)，80%CI=(75.5，100.0)。細胞遺傳學風險，良好與中等可評價的總病例(n=48)，A組(n=41)和B組(n=7)：CR及80%CI依次為26例(54.2%)，80%CI=(45.0，63.4) %、20例(48.8%)，80%CI=(38.8，58.8) %和6例(85.7%)，80%CI=(68.8，100.0) %。細胞遺傳學風險較差的可評價總病例(n=19)，A組(n=17)和B組(n=2)：CR及80%CI依次為5例(26.3%)，80%CI=(13.4，39.3) %，3例(17.6%)、80%CI=(5.8，29.5) %和2例(100.0%)，80%CI=(100.0，100.0) %。細胞遺傳學風險無法評估的總病例(n=2)，A組(n=2)和B組(n=0)CR及80%CI依次為1例(50.0%)，80%CI=(4.7，95.3) %、1例(50.0%)，80%CI=(4.7，95.3) %和0%。CR中位持續(xù)時間及范圍分別為總病例94(1～480) d、A組為103(1～480) d和B組為50(1～268) d。總病例中位生存率(overall survival，OS)為14.9個月，80%CI=(13.4，19.3)個月；A組為14.7個月，80%CI=(13.1，17.7)個月和B組為不可估計(not estimable，NE)，80%CI=(11.0，NE)個月。在12個月內，總數(shù)尚生存的病例數(shù)為46例(66.6%)，80%CI=(58.5%，73.4%)。AML受試者(n=60)的中位OS約16.3個月，80%CI=(13.4，19.4)個月，MDS受試者(n=9)中位OS約13.0個月，80%CI=(11.0，15.6)個月。

4 不良反應概況

研發(fā)公司只公布2項臨床試驗研究，臨床試驗編號為NCT01546038及NCT01546038可評價的不良事件分別為125例和69例。因患者病情各異，用藥劑量及療程也不盡相同，難于統(tǒng)一評估，只能按每項試驗分別列舉相關數(shù)據(jù)[3，5-6]。

4.1臨床試驗一 研究代號為BRIGHT AML 1003，臨床試驗編號為NCT01546038是一項隨機、開標，多中心的Ⅱ期臨床試驗研究，可評價的病例數(shù)：A組(n=84)，B組(n=41)，發(fā)生≥20%不良事件依次按兩組1～2級、3～4級、5級和總數(shù)順次列舉如下：任何不良事件，A組為6例(7.1%)，54例(64.3%)，24例(28.6%)和84例(100.0%)；B組為1例(2.4%)，23例(56.1%)，17例(41.5%)和41例(100.0%)。貧血A組為3例(3.6%)，35例(41.7%)，38例(45.2%)；B組為2例(4.9%)，15例(36.6%)，0%和17(41.5%)。發(fā)熱性中性粒細胞減少A組為0%，30例(35.7%)，0%和30例(35.7%)；B組為0%，10例(24.4%)，0%和10例(24.4%)。惡心A組為28例(33.3%)，2例(2.4%)，0%和30例(35.7%)；B組為4例(9.8%)，1例(2.4%)，0%和5例(12.2%)。食欲下降A組為25例(29.8%)，3例(3.6%)，0%和28例(33.3%)；B組為3例(7.3%)，2例(4.9%)，0 %和5例(12.2%)。疲乏A組為14例(16.7%)，12例(14.3%)，0%和26例(31.0%)；B組為6例(14.6%)，2例(4.9%)，0 %和8例(19.5%)。血小板減少癥A組為0%，26例(31.0%)，0%和26例(31.0%)；B組為1例(2.4%)，10例(24.4%)，0%和11例(26.8%)。肺炎A組為4例(4.8%)。14例(16.7%)，6例(7.1%)和24例(28.6%)；B組為1例(2.4%)，6例(14.6%)，3例(7.3%)和10例(24.4%)。腹瀉A組為19例(22.6%)，4例(4.8%)，0%和23例(27.4%)；B組為8例(19.5%)，1例(2.4%)，0%和9例(22.0%)。發(fā)熱A組為21例(25.0%)，2例(2.4%)，0%和23(27.4%)；B組為7例(17.1%)，2例(4.9%)，0%和9(22.0%)。外圍水腫A組為22例(26.2%)，0%，0%和22(26.2%)；B組為6例(14.6%)，1例(2.4%)，0%和7例(17.1%)。便秘A組為20例(23.8%)，1例(1.2%)，0%和21例(25.0%)；B組為6例(14.6%)，0%，0%和6(14.6%)。味覺障礙A組為21例(25.0%)，0%，0%和21例(25.0%)；B組為1例(2.4%)，0%，0 %和1例(2.4%)。呼吸困難A組為15例(17.9%)，6例(7.1%)，0%和21(25.0%)；B組為9例(22.0%)，2例(4.9%)，0%和11例(26.8%)。肌肉痙攣A組為15例(17.9%)，4例(4.8%)，0%和19(22.6%)；B組為2例(4.9%)，0%，0%和2例(4.9%)?？人訟組為18例(21.4%)，0%，0%和18(21.4%)；B組為6例(14.6%)，1例(2.4%)，0%和7例(17.1%)。眩暈A組為17例(20.2%)，1例(1.2%)，0%和18例(21.4%)；B組為4例(9.8%)，0%，0%和4例(9.8%)。嘔吐A組為16(19.0%)，2例(2.4%)，0%和18例(21.4%)；B組為3例(7.3%)，1例(2.4%)，0%和4例(9.8%)[3，5]。

4.2臨床試驗二 臨床試驗編號為NCT01546038，可評價不良反應的病例數(shù)為69例，發(fā)生≥30%不良事件按1～2級，3級，4級，5級和總數(shù)依次順序列舉如下：任何不良事件分別為1例(1.4%)，11例(15.9%)，52例(75.4%)，5例(7.2%)和69例(100.0%)。腹瀉為48例(69.6%) 1例(1.4%)，0%，0%和49例(71.0%)。發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少癥0%，42例(60.9%)，2例(2.9%)，0%和44(63.8%)。惡心為38例(55.1%)，2例(2.9%)，0%，0%和40例(58.0%)。低鉀血癥為28例(40.6%)，8例(11.6%)，1例(1.4%)，0%和37(53.6%)。發(fā)熱為30例(43.5%)，3例(4.3%)，1例(1.4%)，0%和34例(49.3%)。便秘為32例(46.4%)，0%，0%，0%和32例(46.4%)。貧血為2例(2.9%)，26例(37.7%)，0%，0%和28例(40.6%)。食欲下降為25例(36.2%)，1例(1.4%)，0%，0%和26例(37.7%)。疲乏為22例(31.9%)，3例(4.3%)，0%，0%和25例(36.2%)。嘔吐為25例(36.2%)，0%，0%，0%和25例(36.2%)。低鈉血癥16例(23.2%)，8例(11.6%)，0%，0%和24例(34.8%)。血小板減少為1例(1.4%)，3例(4.3%)，19例(27.5%)，0%和23例(33.3%)。腹痛為20例(29.0%)，2例(2.9%)，0%，0%和22例(31.9%)。頭痛為20例(29.0%)，2例(2.9%)，0%，0%和22例(31.9%)。低鈣血癥為17例(24.6%)，5例(7.2%)，0%，0%和22例(31.9%)。外周水腫為22例(31.9%)，0%，0%，0%和22例(31.9%)。ALT升高為17例(24.6%)，3例(4.3%)，1例(1.4%)，0%和21例(30.4%)。寒戰(zhàn)為21(30.4%)，0%，0%，0%和21例(30.4%)[6]。

5 適應證

格拉吉布與小劑量阿糖胞苷聯(lián)用適用于治療>75歲成人新診斷急性髓系白血病(AML)患者或不適合強化誘導化療的共病患者。格拉吉布尚未對嚴重腎損傷和中度至嚴重肝損傷共病患者進行研究，限用于此類患者[3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 格拉吉布為口服薄膜包衣片，有2種規(guī)格：含有效成分格拉吉布25和100 mg，其穩(wěn)定成馬來酸格拉吉布分別為32.8和131.1 mg[3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 在可接受不良反應或疾病可控的情況下，每天一次，口服格拉吉布100 mg，一個療程28 d；每個療程的第1～10天，皮下注射阿糖胞苷20 mg，一天2次。對于不能接受不良反應的患者，至少治療6個療程，以便有足夠的時間評價臨床療效。格拉吉布片劑是否與食物同服均可，但不能將片劑劈開或壓碎服用。格拉吉布片最好在每天同一時間服用，若服藥后出現(xiàn)嘔吐，不能給予額外的劑量，需按服藥時間表服下一次劑量。若丟失一次或不能在常規(guī)時間服藥，應盡可能在下次服藥時間之前12 h服藥，次日再恢復正常的服藥時間，在12 h內不允許服2劑格拉吉布片[3]。

6.2.2治療前及治療過程的監(jiān)控 開始服格拉吉布前及治療的第1個月，每周至少一次評估全血的血球計數(shù)和電解質及腎、肝功能。持續(xù)治療過程，每月1次，監(jiān)控電解質和腎功能。開始服格拉吉布前，應獲得血清肌酸激酶水平的信息，如出現(xiàn)有肌肉癥狀的報告，可作為臨床用藥的指示。開始服格拉吉布前及服藥后約1周及其后的2個月，每月1次，檢測心電圖(ECG)，評估QTc間期，若某些患者QTc間期有異常，需多次重復檢測ECG和持續(xù)ECG監(jiān)護[3]。

6.2.3因QTc間期延長調整劑量 至少經(jīng)2次單獨心電圖(ECGs)監(jiān)測：①QTc間期延長>480 ms至500 ms，根據(jù)臨床指征，評估電解質水平和補充電解質。調整有QTc間期延長效應聯(lián)用藥物的劑量。在QTc間期延長緩解至≤480 ms后2周，每周至少一次檢測ECGs。②QTc間期延長>500 ms，根據(jù)臨床指征，評估電解質水平和補充電解質；評估和調整有QTc間期延長效應聯(lián)用藥物的影響；暫停服格拉吉布，直至QTc間期延長恢復至基線的30 ms內或≤480 ms，減少格拉吉布的劑量至50 mg，每天一次，恢復治療，并在QTc間期延長緩解后2周，每周至少一次檢測ECGs。若能確定QTc延長另有其他病因，可將格拉吉布的劑量再提高至100 mg，每天一次。③QTc間期延長伴隨有威脅生命的心律失常，應永久終止格拉吉布的治療[3]。

6.2.4因血液學不良反應調整劑量 ①血小板計數(shù)<1.0×10-9·L-1，無疾病癥狀>42 d，永久終止格拉吉布和小劑量阿糖胞苷治療。②嗜中性粒細胞計數(shù)<0.5×10-9·L-1，無疾病癥狀>42 d，永久終止格拉吉布和小劑量阿糖胞苷治療[3]。

6.2.5非血液學不良反應調整劑量 ①3級不良反應，暫停服用格拉吉布和(或)小劑量阿糖胞苷治療，直至不良反應恢復至輕微或基線，格拉吉布在同一劑量或降低至50 mg，小劑量阿糖胞苷在同一劑量或減少至15或10 mg恢復治療。若不良反應復發(fā)，停用格拉吉布和小劑量阿糖胞苷，如果不良反應是格拉吉布引起的，小劑量阿糖胞苷可繼續(xù)治療。②4級不良反應，永久終止格拉吉布和小劑量阿糖胞苷治療[3]。

7 用藥注意事項與警示

7.1胚胎-胎兒毒性 根據(jù)作用機制和動物胚胎-胎兒發(fā)育毒性研究，妊娠婦女服用格拉吉布可引起胚胎-胎兒死亡或嚴重出生缺陷。尚無妊娠婦女服用格拉吉布的臨床試驗數(shù)據(jù)。在動物胚胎-胎兒發(fā)育毒性研究中，觀察到母系動物接觸格拉吉布的劑量低于人用推薦劑量100 mg時，能引起胚胎毒性、胎兒毒性和致畸毒性，應忠告妊娠婦女格拉吉布對胎兒有潛在的風險。有生育能力的婦女在妊娠期間不推薦服用格拉吉布。有生育潛能的婦女患者在開始服格拉吉布前應進行孕檢，忠告有生育能力的婦女患者在格拉吉布治療期間及服末次劑量后至少30 d，應采取有效的避孕措施。男性患者在與女性伴侶過性生活時，通過精液接觸也有潛在的風險，在格拉吉布治療期間及服末次劑量后至少30 d。即使已進行輸精管切除術后，也要采用避孕套等有效的避孕措施，避免使已妊娠或有生育潛能的伴侶接觸到藥物。此外，忠告患者在服格拉吉布治療期間及末次劑量后至少30 d，不要獻血及提供血液制品，這些血液和血液制品可能被有生育潛能的女性使用[2-3]。

7.2QTc間期延長 患者經(jīng)格拉吉布治療可能發(fā)生QTc間期延長和室性心律失常，包括心室顫動和室性心動過速。臨床試驗可評價的患者98例，接受格拉吉布100 mg，聯(lián)用小劑量阿糖胞苷，有5例(5.1%)患者QTc間期延長>500 ms，4例(4.1%)患者QTc間期比基線增加60 ms，臨床試驗已排除基線QTc間期>470 ms或有長QTc間期綜合征及不受控制的心血管疾病病史的患者。格拉吉布與能延長QTc間期的藥物和CYP3A4抑制藥聯(lián)用，可能增加QTc間期延長的風險，應監(jiān)控心電圖及電解質。有先天性長QTc間期綜合征、充血性心力衰竭，電解質異?；蚍媚苎娱L

QTc間期藥物的患者應更頻繁監(jiān)控ECG。QTc間期延長>500 ms，可暫停服格拉吉布，若QTc間期持續(xù)異常并出現(xiàn)威脅生命的心律失常，應永久終止格拉吉布的治療[2-3]。

7.3哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明格拉吉布及其代謝物存在于人的乳汁中，藥物對哺乳喂養(yǎng)嬰兒的影響和影響對乳汁的分泌。由于格拉吉布對哺乳期嬰兒有潛在的嚴重不良反應，應忠告哺乳期婦女在格拉吉布治療期間及服末次劑量后至少30 d不要哺乳喂養(yǎng)嬰兒及為嬰兒或兒童提供乳汁[3]。

7.4兒科用藥 尚未對兒科患者服用格拉吉布的安全性和有效性進行評估。對大鼠進行重復給藥毒性研究表明，給大鼠喂飼格拉吉布≥50 mg·kg·d-1，為期26周，按AUC估算，相當于穩(wěn)態(tài)時人用推薦劑量的6.6倍，將使骨骼、牙齒和睪丸生長產(chǎn)生不良變化：對骨骼的影響包括局部至完全閉合鎖骨骺板；對門牙生長的影響包括成釉細胞變性和(或)壞死及口腔潰瘍導致牙齒完全脫落。生殖組織毒性包括睪丸退行性變和精子生成低下[3]。

7.5老年患者用藥 格拉吉布與小劑量阿糖胞苷聯(lián)用的臨床試驗，可評價的老年患者88例，其中，≥65歲86例(97.7%)，≥75歲53例(60.2%)，尚無足夠的<65歲的病例數(shù)可供評價>65歲與<65歲比較發(fā)生不良反應的差異[3]。

8 知識產(chǎn)權狀態(tài)與國內外研究進展

研發(fā)公司獲得格拉吉布片(Daurismo?)排他性保護期至2023年11月21日期滿，被FDA指定格拉吉布與小劑量阿糖胞苷聯(lián)用治療AML罕用藥的認定，保護期至2025年11月21日期滿。研發(fā)公司申請2份品種及適應證專利，US8431597和US8148401已獲授權，專利期分別于2028年6月29日和2031年1月30日期滿，相應的中國專利CN101687841也已授權，專利期至2028年6月16日期滿。申請格拉吉布晶型美國專利，US2018086731尚在實審中，若獲得授權，專利期將于2037年10月18日期滿，相應中國專利CN107531667也在實審中，若獲得授權，專利期將于2036年4月13日期滿。輝瑞中國制藥有限公司于2018年6月11日向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請格拉吉布片進口注冊證，經(jīng)國家藥品審評中心審核，已于2018年8月27日發(fā)回批件，同意開展臨床驗證，該公司已計劃在中國進行，一項編號為CTR20181749對“未經(jīng)治療的急性髓系白血病患者中評估化療聯(lián)合或不聯(lián)合使用 Glasdegib的隨機、雙盲、國際多中心、安慰藥對照Ⅲ期試驗研究”，擬招募720例患者，其中，中國患者72例，臨床試驗正在進行中。筆者尚未查閱到國內藥企仿制該品種的信息。