周毅，孫建國

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400037)

近年來，已經(jīng)獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)，包括CTLA-4抑制劑(如：Ipilimumab)、PD-1單抗(如：Nivolumab，Pembro lizumab)及PD-L1單抗(如：Atezolizumab，Durvalumab)等，已經(jīng)在肺癌、黑色素瘤、腎癌、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中取得令人矚目的臨床療效，成為繼手術(shù)、化學(xué)治療(化療)、放射治療(放療)和靶向治療后的重要手段。與此同時(shí)，這些藥物不可避免地帶來免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immue-related adverse events，irAEs)，雖然大多數(shù)irAEs為1或2級，但仍有0.5%～18.0%的3級以上的不良反應(yīng)發(fā)生并可能導(dǎo)致患者死亡[1]。針對irAEs的監(jiān)測、分級、治療等全程管理，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology，EMSO)[2]、美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)[3]、美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)以及中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)都已制定各自的指南。然而，對于irAEs仍有許多未能涉及到或存在爭議的話題，比如，irAEs的判定尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)，在鑒別診斷方面也有諸多爭議，不同ICIs之間irAEs發(fā)生機(jī)制和嚴(yán)重度有明顯不同，如何對irAEs進(jìn)行預(yù)測從而提前防范是未來重要的探索領(lǐng)域。在此，筆者在本文就常見irAEs、少見irAEs、未確定irAEs、聯(lián)合治療irAEs、irAEs作用機(jī)制以及生物標(biāo)志物等方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行點(diǎn)評，并提出若干思考和未來探索方向。

1 常見irAEs

irAEs可能廣泛累及多個器官，常見部位包括皮膚、胃腸道、肺、肝臟、骨骼肌、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，不同藥物發(fā)生率不一致，見表1[4]，不同器官發(fā)生的中位時(shí)間也不同，一般來說皮膚出現(xiàn)irAEs的時(shí)間較早，在2～3周；然后是胃腸道的不良反應(yīng)，腹瀉、結(jié)腸炎發(fā)生在6～7周；肝炎、轉(zhuǎn)氨酶升高在8～12周；內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs發(fā)生稍晚，在9～10周；肺炎在不同瘤種中出現(xiàn)時(shí)間不同，非小細(xì)胞肺癌發(fā)生肺炎的起始時(shí)間較早，約為8周，而黑色素瘤治療約為20周[5]。針對irAEs的治療以糖皮質(zhì)激素為主，對于嚴(yán)重病例給予其他免疫抑制劑及血漿置換等治療，其治療原則見表2。對于常見irAEs，在臨床工作中需要注意：①大多數(shù)情況下，通過及時(shí)關(guān)注、全面復(fù)查和密切監(jiān)測，比較容易及早發(fā)現(xiàn)常見irAEs，通常情況下按照各指南推薦的方案給予早期、足量、足療程的治療，大多irAEs可逆，預(yù)后較好。②對于少數(shù)靶器官受損的irAEs，需要特殊處理對待。如內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs，即使出現(xiàn)3～4級的甲狀腺功能減退或亢進(jìn)，在激素替代及有效對癥治療時(shí)，無需停止ICIs；免疫性間質(zhì)性肺炎是臨床較為棘手的irAEs，需要注意的是，參照EMSO irAEs指南[2]，糖皮質(zhì)激素的使用劑量要比其他靶器官irAEs劑量要大，可以加倍使用，48 h無緩解時(shí)，需要增加其他免疫抑制劑，如英夫利昔或麥考酚酯(MPA)。③在irAEs治療過程中，需要注意密切監(jiān)測，1級的不良反應(yīng)可能升級到2～3級，治療原則和治療用藥要隨之更新。④糖皮質(zhì)激素使用初期是最為關(guān)鍵的時(shí)間，對于少數(shù)糖皮質(zhì)激素治療不敏感的病例，如果激素治療48～72 h效果不佳者，應(yīng)及時(shí)求助專科醫(yī)生會診，及早增加免疫抑制劑英夫利昔或麥考酚酯，必要時(shí)進(jìn)行血漿置換。

2 少見irAEs

少見不良反應(yīng)可見于神經(jīng)系統(tǒng)、胰腺、腎臟、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、眼等器官。由于發(fā)生率低，3級以上的不良反應(yīng)非常罕見，因此文獻(xiàn)大多以個案的形式報(bào)道。接受抗CTLA-4單抗治療的患者神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率為3.8%，接受抗PD-1單抗治療的患者為6.1%，3或4級及以上irAEs發(fā)生率低于1%。心血管系統(tǒng)irAEs發(fā)生率小于1%，表現(xiàn)為非特異性胸痛、心悸、心律不齊、急性心力衰竭、心電圖異常等。腎臟irAEs表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，大多患者常無癥狀，嚴(yán)重患者表現(xiàn)為少尿、血尿、水腫等，發(fā)生率小于2%。對于少見irAEs，需要關(guān)注以下幾點(diǎn)：①部分不良反應(yīng)一旦發(fā)生則可能非常嚴(yán)重，甚至威脅生命，如神經(jīng)系統(tǒng)irAEs(重癥肌無力、格林-巴利綜合征、無菌性腦膜炎、腦炎、橫貫性脊髓炎等[6])、血液系統(tǒng)irAEs(自身免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、免疫性血小板減少癥、獲得性血友病等[7])。需要特別注意心血管系統(tǒng)irAEs，已經(jīng)報(bào)道多例患者因心肌炎死亡[8]，按ASCO指南即使是1級心臟毒性就需要暫停ICIs。②由于發(fā)生率低，很多臨床科室及臨床醫(yī)生沒有足夠的治療經(jīng)驗(yàn)，稍有遲疑或診治耽誤，將帶來不可挽回的傷害。因此，在臨床治療過程中遇到不明原因的病情變化或癥狀，應(yīng)該引起高度重視，給予經(jīng)驗(yàn)性治療，并請相關(guān)科室進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合會診，排除其他原因，一旦認(rèn)為與免疫治療相關(guān)，應(yīng)及早采取相應(yīng)措施，以避免患者遭受更大的傷害。③在免疫治療過程中，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)，尤其是心肌病損、神經(jīng)系統(tǒng)病損，及早發(fā)現(xiàn)，及早治療。

表1 常見irAEs發(fā)生率

Tab.1RateofcommonirAEs%

irAEsIpilimumabNivolumabPembrolizumabAtezolizumab皮膚 皮疹25～301711～2112～14 瘙癢33～341510～2115胃腸道 腹瀉36～388～168～2018～20 結(jié)腸炎8～101～31～2<1內(nèi)分泌系統(tǒng) 下垂體炎2～3<1<1<1 甲狀腺功能減退1～24～58～102～4 甲狀腺功能亢進(jìn)233～41肺部<11～54～6<1肝臟 轉(zhuǎn)氨酶升高1～21～23～102～3 肝炎<11～21～21～2

表2 irAEs的分級治療原則

3 未確定的irAEs

ICIs通過抑制CTLA-4、PD-1/PD-L1，激活效應(yīng)T細(xì)胞，可能導(dǎo)致T細(xì)胞過度活化。由于T細(xì)胞分布廣泛，導(dǎo)致不良反應(yīng)可能發(fā)生在全身任何組織、器官，使用過程中的任何時(shí)間，表現(xiàn)形式多種多樣。ICIs在臨床上廣泛應(yīng)用的時(shí)間并不長，前期的研究可能更重視療效，對不良反應(yīng)并沒有全面的認(rèn)識。臨床研究入組人群均是體力評分較好的患者，對體力評分差、臨床試驗(yàn)時(shí)排除的特殊人群的用藥觀察并不夠，隨著應(yīng)用人群的增加，很可能出現(xiàn)復(fù)雜的不良反應(yīng)，加之越來越多的進(jìn)口ICIs和國產(chǎn)ICIs在國內(nèi)市場，每種藥物具有各自的特性和不良反應(yīng)表現(xiàn)，因此，在臨床應(yīng)用ICIs過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能不能確定是否為irAEs。當(dāng)遇到這種情況，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①為了患者的安全，應(yīng)停用ICIs，按照irAEs處理，給予糖皮質(zhì)激素診斷性治療，對于糖皮質(zhì)激素抵抗的患者，可考慮給予免疫球蛋白、Infliximab、血漿置換等治療。②及時(shí)請?？漆t(yī)生會診，協(xié)助診斷及制定治療方案。③對于未確定為irAEs的患者，通過治療恢復(fù)以后，如果條件允許，還可以繼續(xù)應(yīng)用ICIs，并通過繼續(xù)治療分析不良反應(yīng)的病因。

4 聯(lián)合治療irAEs

對未經(jīng)選擇的患者，ICIs的有效率約為20%，聯(lián)合放療、化療和靶向藥物將是未來發(fā)展的方向，多個聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究取得了很好的療效，如KEYNOTE-407研究Pembrolizumab聯(lián)合化療顯著延長晚期肺鱗癌患者的生存期，Pacific研究顯示Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者同步放化療后給予Durvalumab鞏固治療，顯著延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期[9]。聯(lián)合治療給患者帶來生存獲益，但不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之增加，同時(shí)也帶來多方面的困擾。首先，聯(lián)合治療的各種方式可能存在相似的不良反應(yīng)，由于病因的不同，對不良反應(yīng)的治療方案并不一致，因此臨床醫(yī)生對治療方案的選擇面臨極大的挑戰(zhàn)。例如，Pembrolizumab聯(lián)合化療治療肺癌，6%患者發(fā)生結(jié)腸炎，而化療也可能導(dǎo)致結(jié)腸炎；放療治療與免疫治療序貫或者聯(lián)合治療肺癌過程中患者可能出現(xiàn)肺炎，放療、ICIs、感染均可導(dǎo)致肺炎。因此聯(lián)合治療irAEs的病因和治療方案需要仔細(xì)鑒別，以及多學(xué)科會診。其次，在聯(lián)合治療的過程中，還需要考慮聯(lián)合治療的順序不同導(dǎo)致不良反應(yīng)的差異，如肺癌治療中如果同時(shí)應(yīng)用放療和免疫治療，肺炎的發(fā)生率可能會增加；而先放療再使用ICIs，放療可能釋放新抗原，增加免疫應(yīng)答，增強(qiáng)ICIs的療效。而且，聯(lián)合用藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，又將面臨的問題是如何停用治療藥物，是先停用一種藥物觀察后再決定是否停用其他藥物，還是停用所有藥物？如果決定先停用一種藥物，是應(yīng)該停用ICIs，還是其他藥物？如果恢復(fù)治療，什么時(shí)間恢復(fù)，應(yīng)該恢復(fù)哪一種藥物，是否需要減量？這些問題都沒有明確的答案，需要在臨床工作中根據(jù)具體情況作出合適的處理。

5 irAEs的機(jī)制

機(jī)體免疫系統(tǒng)對抗原的識別和清除保持平衡，CTLA-4、PD-1/PD-L1是免疫系統(tǒng)重要的抑制性分子，能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化。CTLA-4作用于T細(xì)胞活化的早期階段，PD-1/PD-L1抑制效應(yīng)階段的活化T細(xì)胞，因此它們功能的喪失可能導(dǎo)致自身免疫性疾病。ICIs治療腫瘤的目的是讓腫瘤誘導(dǎo)失常的微環(huán)境免疫正?；痆10]，但是治療過程中也可能出現(xiàn)免疫細(xì)胞的功能失常，產(chǎn)生irAEs。目前是什么原因?qū)е耰rAEs的發(fā)生尚不清楚，但是在患病組織中發(fā)現(xiàn)有大量T細(xì)胞浸潤。根據(jù)臨床前研究的結(jié)果，可能的機(jī)制包括抑制CTLA-4、PD-1或者PD-L1后，效應(yīng)T細(xì)胞的過度激活、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能降低、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的毒性作用、γ干擾素和腫瘤壞死因子的大量釋放以及B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體等[11]。在臨床ICIs治療過程中，irAEs累及器官廣泛，不同患者的表現(xiàn)各異，產(chǎn)生的機(jī)制更加復(fù)雜，因此還需要進(jìn)一步深入探索腫瘤免疫和irAEs產(chǎn)生的機(jī)制。在臨床工作中，需要關(guān)注irAEs的如下特點(diǎn)：①不同類型藥物的作用機(jī)制不同，導(dǎo)致irAEs存在差異，總的來說CTLA-4單抗的irAEs要大于PD-1/PD-L1單抗，而且隨著藥物劑量的增加，CTLA-4單抗的不良反應(yīng)增加更加顯著。不同類型的ICIs聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致嚴(yán)重irAEs的發(fā)生率增高、發(fā)生的時(shí)間提前。②不同類型的腫瘤，同一種ICI的irAEs發(fā)生率不同，如PD-1單抗治療肺癌和黑色素瘤患者，消化道和皮膚毒性發(fā)生irAEs，肺癌比黑色素瘤患者發(fā)生可能更低，發(fā)生肺炎可能性更高。PD-1單抗和PD-L1單抗不良反應(yīng)總體差異不大，但是PD-L1單抗的免疫性肺炎發(fā)生率低于PD-1單抗。③不同廠家同一類型的藥物irAEs也不同，如PD-1單抗SHR-1210反應(yīng)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥發(fā)生率很高，而其他PD-1單抗則很少見[12]。由于嚴(yán)重irAEs導(dǎo)致治療中斷甚至危及患者生命，希望將來能夠根據(jù)irAEs產(chǎn)生的機(jī)制設(shè)計(jì)ICIs藥物，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，例如藥物不含產(chǎn)生ADCC的片段，活化的免疫細(xì)胞不攻擊正常細(xì)胞等。

6 irAEs的生物標(biāo)志物

總的來說，目前的研究證據(jù)級別不高，所得到的分子還不足以作為預(yù)測irAEs的生物標(biāo)志物，它們之間是伴隨現(xiàn)象、還是因果關(guān)系并不清楚，因此還需要更多前瞻性的研究來證實(shí)。臨床前研究模型發(fā)現(xiàn)很多irAEs標(biāo)志物，還有待臨床研究證實(shí)。對臨床醫(yī)生來說，與基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合，在循證醫(yī)學(xué)的實(shí)踐中不斷驗(yàn)證基礎(chǔ)研究的成果，才有可能得到真正有意義的標(biāo)志物。基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展為發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物提供了技術(shù)基礎(chǔ)。未來，基因測序和蛋白質(zhì)組學(xué)研究得到大數(shù)據(jù)，并通過生物信息學(xué)和分子網(wǎng)絡(luò)分析把各種與irAEs直接和間接相關(guān)的分子組成預(yù)測模型，有可能更準(zhǔn)確的預(yù)測irAEs。

7 結(jié)束語

隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，irAEs的發(fā)生將涉及更多人群，嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能導(dǎo)致治療中斷甚至威脅患者生命，因此必須高度重視。對irAEs的研究才剛剛起步，還有很多工作要做。隨著研究的深入，相信既能夠通過生物標(biāo)志物選擇ICIs的優(yōu)勢人群，也可以預(yù)測irAEs的發(fā)生人群，并通過個體化的治療，達(dá)到減輕患者不良反應(yīng)并延長患者生存的目標(biāo)。