馮碧波 翟建軍 蔡昱 范愈燕

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸癌密切相關(guān)的一組癌前病變，隨著宮頸細(xì)胞學(xué)診斷的發(fā)展和陰道鏡的廣泛應(yīng)用，CIN的診斷率明顯上升[1]。病因?qū)W研究表明[2]，約90%CIN患者伴有人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染，幾乎所有宮頸癌病例(99%)與高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)，然而由CIN逐漸演變成為宮頸癌需5～10年的時間，在這漫長的時間里，只要及時診斷并采取有效的措施就可阻斷CIN疾病向?qū)m頸癌的演變。對于CIN治療，目前尚無特效藥物，LEEP(loop electrosurgical excision procedure)手術(shù)已在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于CIN病變，尤其是年輕CIN患者的治療，并已得到認(rèn)可，但術(shù)后并發(fā)癥及部分病毒殘留仍是臨床治療難題[3]。本研究旨在從祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對CIN病變屬于帶下病濕熱證型的認(rèn)識角度出發(fā)[4]，以清熱利濕法優(yōu)化組方-芪苓方為基本藥方，于LEEP術(shù)后輔助治療，以期達(dá)到在切除病灶的同時有效抑制HPV，促進(jìn)傷口創(chuàng)面愈合減少并發(fā)癥發(fā)生，最終阻斷CIN向?qū)m頸癌的發(fā)展，為規(guī)范化治療CIN提供臨床資料及治療依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選擇本院2015年10月—2017年10月間LEEP術(shù)后患者400例，年齡30～60歲，術(shù)前CIN I-II且HPV-DNA陽性高危型，中醫(yī)辨證帶下病濕熱瘀滯型，排除合并急性盆腔炎，腦心肝腎、造血系統(tǒng)、免疫功能低下、精神病患者。將LEEP術(shù)后患者隨機(jī)入芪苓方組、保婦康栓組、聯(lián)合用藥組、空白對照組。除外失訪等其他原因共收集病例360例，其中芪苓方組95例，年齡35～59歲，平均年齡(42.1±7.8)歲，其中CINⅠ級35例、Ⅱ級60例；保婦康栓組94例，年齡30～60歲，平均年齡(40.8±5.4)歲，其中CINⅠ級30例、Ⅱ級64例；聯(lián)合用藥組92例，年齡35～58歲，平均年齡(43.8±4.4)歲，其中CINⅠ級28例、Ⅱ級64例；空白對照組79例，年齡32～55歲，平均年齡(40.1±7.8)歲，其中CINⅠ級37例、Ⅱ級42例；4組年齡、病理組織學(xué)分級等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、方法

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，中醫(yī)診斷分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]有關(guān)帶下病診斷、分型標(biāo)準(zhǔn)。

2.治療方法：(1)芪苓方組。LEEP術(shù)后服用經(jīng)驗(yàn)方芪苓方，方藥組成包括黃芪35 g、生曬參15 g、土茯苓25 g,白花蛇草25 g、清半夏15 g、蒲公英15 g、半枝蓮10 g;花椒6 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、鱉甲10 g。臨證時根據(jù)兼證再行加減優(yōu)化，每天1劑，溫開水200 ml沖化調(diào)勻，分早晚兩次飯后半小時溫服，經(jīng)期停服，連服3個月。(2)保婦康栓組。LEEP術(shù)后l周予以保婦康栓(海南碧凱藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，l枚/次/天，置于陰道深部，睡前使用，經(jīng)期停用，連用3個月。(3)聯(lián)合用藥組。芪苓方配合保婦康栓，用法及療程同芪苓方組和保婦康栓組。(4)空白對照組。僅進(jìn)行生殖道健康保健宣教，療程同上述3組。

3.療效判定：參照《婦科疾病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，LEEP術(shù)后3個月，觀察宮頸感染，出血(﹥50 ml)、粘連等發(fā)生率，比較各組術(shù)后并發(fā)癥差異。根據(jù)治療前、LEEP術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月自覺帶下癥狀、體征，HPV、宮頸細(xì)胞學(xué)(TCT)及病理檢查結(jié)果，比較各組中醫(yī)證候評分改善情況，改善率(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%；高危HPV-DNA清除[HPV總有效清除率=(HPV轉(zhuǎn)陰例數(shù)+HPV好轉(zhuǎn)例數(shù))/治療前HPV感染例數(shù)×100%]、宮頸TCT細(xì)胞學(xué)變化[TCT總有效恢復(fù)率=TCT恢復(fù)正常例數(shù)+TCT級別降低例數(shù))/治療前TCT異常例數(shù)×100%]及CIN轉(zhuǎn)歸[CIN總有效轉(zhuǎn)歸率=宮頸活檢恢復(fù)正常例數(shù)+CIN級別降低例數(shù))/治療前CIN病例數(shù)×100%]等療效。同時對藥物過敏癥狀及血象、肝腎功能等進(jìn)行安全性評價。

結(jié) 果

一、各組LEEP術(shù)后并發(fā)癥比較

LEEP術(shù)后3個月內(nèi)常見并發(fā)癥為宮頸感染、出血、肉芽生成及粘連。本研究中，聯(lián)合用藥組并發(fā)癥發(fā)生率最低，其次為芪苓方組，兩組均低于保婦康栓組及空白對照組；聯(lián)合用藥組、芪苓方組中宮頸感染、出血并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于保婦康組和空白對照組，聯(lián)合用藥組分別與保婦康栓組、空白對照組比較，芪苓方劑組與保婦康栓組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；但聯(lián)合用藥組與芪苓方組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

二、各組LEEP術(shù)后中醫(yī)證候改善情況比較

各組LEEP術(shù)后6個月中醫(yī)證候積分均較治療前有所改善，聯(lián)合用藥組改善率高于芪苓方組、保婦康栓組及空白對照組；其中聯(lián)合用藥組、芪苓方組與保婦康栓組、空白對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合用藥組與芪苓方組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1各組患者LEEP術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[例(%)]

Table1Comparison of post-LEEP complication among groups [n(%)]

GroupNInfectionBleedingGranulationAdhesionQilinTCM956(6.3)?7(7.4)?5(5.3)5(5.3)Baofukang947(7.5) 10(10.6)8(8.5)7(7.5)Combineddrug924(4.4)#6(6.5)#3(3.3)4(4.4)Blankcontrol799(11.4)10(12.7)7(8.9)7(8.9)

Note: Combined drug group compared with Baofukang or blank control group，#P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang group,*P<0.05

GroupNPre-treatmentscorePost-treatmentscoreImprovemenrateQilinTCM957.7±4.13.4±2.461.1±1.4?Baofukang947.4±3.43.9±2.952.3±2.4Combineddrug928.2±3.83.1±1.170.1±1.6#Blankcontrol797.8±4.04.3±3.146.1±2.6

Note: Combined drug group compared with Baofukang or blank control group,#P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang or blank control group,*P<0.05

三、各組LEEP術(shù)后HPV清除、TCT恢復(fù)、CIN轉(zhuǎn)歸情況比較

LEEP術(shù)后1年定期隨訪發(fā)現(xiàn)，各組高危型HPV-DNA感染、宮頸細(xì)胞學(xué)(TCT)異常、宮頸CIN等指標(biāo)較術(shù)前均有改善，但聯(lián)合用藥組高危型HPV-DNA清除率、宮頸細(xì)胞學(xué)(TCT)、病理學(xué)CIN治療有效率明顯高于芪苓方劑組、保婦康栓組及空白對照組(由高到低排序：聯(lián)合用藥組>芪苓方劑組>保婦康栓組>空白對照組)，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 各組患者LEEP術(shù)后高危型HPV清除、TCT恢復(fù)、CIN轉(zhuǎn)歸情況比較

Note: Combined drug group compared with Qinlin TCM, Baofukang and blank control group,#P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang group,*P<0.05

四、安全性觀察

給藥過程中，芪苓方劑組3例受試者在試驗(yàn)初期訴服藥后出現(xiàn)胃部不適，但無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉癥狀，建議受試者服用該湯劑后含服姜片癥狀可緩解。保婦康栓組5例患者外陰出現(xiàn)局部瘙癢、紅腫、刺痛等刺激癥狀，自行緩解。各組治療后血像、肝腎功能未見異常。

討 論

子宮頸癌是女性最常見的生殖道惡性腫瘤，發(fā)病呈年輕化和上升化趨勢，據(jù)統(tǒng)計[9]，中國宮頸癌的發(fā)病率和死亡率占全世界的1/3, 成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。CIN是與宮頸癌密切相關(guān)的一組癌前病變，與高危型HPV持續(xù)感染明顯相關(guān)。干擾素等藥物對于CIN和HPV感染尚無明確和統(tǒng)一的治療方案，有較明顯的副作用，療效待定，且費(fèi)用昂貴。子宮切除術(shù)療效確切，但年輕且有生育要求的婦女會喪失生育能力。目前，臨床治療CIN 以保留子宮即LEEP術(shù)為主，療效雖然肯定，但宮頸病變呈多中心性，LEEP不能將子宮頸病灶完全切除，故有殘留部分病灶可能。研究發(fā)現(xiàn)[10]，在LEEP之后進(jìn)行全子宮切除或重復(fù)錐切的標(biāo)本中，38.3%～57.1%的錐切后宮頸中殘留不同程度的病變。宮頸病變呈多中心性，殘留的宮頸中可能存在低負(fù)荷量的HPV病毒，文獻(xiàn)報道[11]，術(shù)后仍有10%～20%患者呈HPV持續(xù)感染狀態(tài)；另外LEEP術(shù)后并發(fā)癥如創(chuàng)面感染、肉芽生長、出血、宮頸粘連等仍是臨床關(guān)注的問題。因此，運(yùn)用中醫(yī)中藥、辨證論治找出有效的中藥，用于LEEP術(shù)后輔助治療，消除殘存HPV病毒，減少術(shù)后并發(fā)癥及阻止CIN復(fù)發(fā)，具有十分重要的意義。

一、LEEP術(shù)后加味芪苓方劑治療CIN I-II的可行性

CIN患者沒有明顯特異性體征，但大多有白帶增多，血性白帶，接觸性出血等癥狀。祖國醫(yī)學(xué)典籍中將有以上癥狀的CIN患者歸入帶下病診治范疇，通過中醫(yī)四診的觀察歸納，發(fā)現(xiàn)主要的中醫(yī)辨證分型為濕熱淤滯型，屬于炎性帶下病[12]。中醫(yī)藥界對CIN和HPV感染尚無明確和統(tǒng)一的治療方案和藥劑，既往文獻(xiàn)中的報道多采用宮頸局部外敷粉散劑或栓劑治療宮頸上皮內(nèi)瘤變[13]，如栓劑、粉散劑、膜劑、油膏劑等，但療效說法不一，其中部分劑型需患者多次往返醫(yī)院上藥治療，而且外用劑均有作用時間短，作用范圍窄，藥物吸收較差，有藥渣排出等一系列問題。本研究從祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對CIN病變屬于濕熱證認(rèn)識的角度出發(fā)，以清熱利濕法優(yōu)化組方-芪苓方為基本藥方，臨證時再根據(jù)兼證進(jìn)行加減，于LEEP術(shù)后輔助治療，以期消除病毒，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，并與純中藥制劑保婦康栓為對照藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芪苓方組并發(fā)癥感染、出血發(fā)生率明顯低于保婦康栓組；芪苓方組中醫(yī)證候改善率明顯高于高于保婦康栓組；芪苓方組HPV清除率、宮頸細(xì)胞學(xué)(TCT)、病理學(xué)CIN治療總有效率明顯高于保婦康栓組；據(jù)此說明芪苓方組抗感染、提高中醫(yī)證候改善率療效明顯優(yōu)于保婦康栓組。該方從中醫(yī)學(xué)整體觀念出發(fā)，通過扶助人體正氣，調(diào)理臟腑功能，驅(qū)除濕熱瘀毒之邪，促進(jìn)宮頸局部組織的修復(fù)、愈合，達(dá)到治愈疾病的目的，屬于“外病內(nèi)治”，與純中藥制劑保婦康栓為對照藥，證實(shí)了其治療CIN具有較好的療效，為臨床口服中藥治療CIN I-II級提供一條有效途徑。給藥過程中，芪苓方劑組僅有個別患者出現(xiàn)輕微胃部不適，且自行緩解；各組治療后血像、肝腎功能未見異常，說明短期用藥安全可靠，本劑型口服吸收快，使用方便，能提高患者依從性，更好地發(fā)揮療效。

二、LEEP術(shù)后輔以芪苓方治療CIN I-II的有效性

CIN的發(fā)生一方面是由于濕熱毒邪對宮頸局部長期刺激所致，另一方面是由于機(jī)體正氣虧虛，導(dǎo)致下元不足，易感外邪的關(guān)系[14]。因此，治療宮頸上皮內(nèi)瘤變應(yīng)針對濕熱毒邪瘀結(jié)為主，以除濕清熱、解毒化瘀為主要治法，佐以益氣扶正。本研究從扶正祛邪、利濕解毒、化瘀散結(jié)著手組方用藥，研制出芪苓方為基本方，突破了傳統(tǒng)的局部祛腐生肌治法的限制，體現(xiàn)了審因論治，治病求本的原則。芪苓方藥組成：黃芪35g、生曬參15g、土茯苓25g,白花蛇草25g、清半夏15g、蒲公英15g、半枝蓮10g;花椒6g、三棱10g、莪術(shù)10g、鱉甲10g。臨證時根據(jù)兼證再行加減。

現(xiàn)代中醫(yī)藥理研究表明[15]，土茯苓、白花蛇舌草、半夏、花椒均有抗炎作用。其中土茯苓解毒除濕，白花蛇舌草清熱利濕、解毒消腫，半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)，半夏清熱解毒、消腫止痛，花椒溫中止痛、散寒除濕，殺蟲，五藥同用，清熱除濕、解毒散結(jié)，寒溫并用。石云等[16]用保婦康中藥栓劑用于CIN患者LEEP術(shù)后治療，其宮頸創(chuàng)面感染、出血、宮頸粘連率分別為7.1%、12.1%、15.5%，本研究結(jié)果依次為 7.5%、10.6%、7.5%,與文獻(xiàn)報道基本一致。本研究聯(lián)合用藥組、芪苓方組宮頸創(chuàng)面感染、出血率明顯低于保婦康組、空白對照組，差異比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合用藥組與芪苓方組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?，F(xiàn)代中醫(yī)藥藥理亦發(fā)現(xiàn)[17]，黃芪、人參、土茯苓等均有提高機(jī)體免疫力作用。黃芪補(bǔ)氣升陽、利尿消腫、托毒生肌；人參大補(bǔ)元?dú)?、益肺補(bǔ)脾、生津止渴，兩藥相伍，益氣補(bǔ)血，扶助正氣，祛邪外出，共為君藥。邵芳芳[18]用保婦康中藥栓劑用于LEEP術(shù)后研究結(jié)果顯示，對中醫(yī)征候改善率為56.0%，本研究保婦康栓組結(jié)果與文獻(xiàn)報道相近。聯(lián)合用藥組、芪苓方組其帶下癥狀等中醫(yī)證侯改善率明顯高于保婦康組、空白對照組，差異比較均有有統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合用藥組與芪苓方組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果均表明，芪苓方本方已具有良好清熱利濕、抗炎作用，不僅能使帶下癥狀，小便短赤、腰腹墜脹、口苦咽干等全身證候癥狀明顯改善，而且術(shù)后創(chuàng)面感染、結(jié)痂期脫落出血并發(fā)癥明顯降低，充分說明該方有較強(qiáng)的增加機(jī)體免疫力、抗炎效果。

有研究[19]證實(shí)，保婦康栓中莪術(shù)有抗HPV病毒作用，HPV感染清除率為53.0%；本研究結(jié)果為 73.4%，分析可能與LEEP手術(shù)中電熱燒灼、消除了部分病毒有關(guān)。莪術(shù)行氣止痛、消積散結(jié)，三棱破血行氣、消積止痛，鱉甲滋陰清熱、軟堅散結(jié)，三藥均有行散之功，活血散結(jié)之中用，鱉甲養(yǎng)陰清熱，不致耗傷陰血，為佐使之。本方中在莪術(shù)的基礎(chǔ)上，加味三棱、鱉甲，結(jié)果顯示，LEEP術(shù)后1年定期隨訪發(fā)現(xiàn)，各組高危型HPV-DNA陽性率較術(shù)前減少，聯(lián)合用藥組高危型HPV-DNA清除率明顯高于芪苓方組、保婦康栓組及空白對照組，且芪苓方組明顯高于保婦康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。表明芪苓方中三棱、鱉甲具有更好的抗病毒作用，加用保婦康栓聯(lián)合應(yīng)用后，增加了其抗病毒效果。另有藥理研究[20]證實(shí)，黨參多糖表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性，黃芪通過刺激體內(nèi)免疫細(xì)胞，提高機(jī)體抗腫瘤作用。方中人參大補(bǔ)元?dú)?、益肺補(bǔ)脾、生津止渴，黃芪補(bǔ)氣升陽、利尿消腫，兩藥同用以益氣健脾，調(diào)理臟腑功能，共為臣藥。王珺[21]將CIN患者LEEP術(shù)后予以含有黃芪的加味完帶湯口服中藥內(nèi)治，對照組為保婦康栓，分別于術(shù)后3個月、半年、1年觀察兩組的TCT、CIN轉(zhuǎn)歸情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后TCT結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，CIN結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療CIN的有效率為86.6%。 本研究LEEP術(shù)后1年定期復(fù)查TCT細(xì)胞學(xué)、宮頸病理學(xué)，聯(lián)合用藥組TCT恢復(fù)、CIN轉(zhuǎn)歸總有效率分別為90.2%、93.5%，效果略優(yōu)于上述研究結(jié)果。本研究資料中，聯(lián)合用藥組、芪苓方組其TCT恢復(fù)、CIN轉(zhuǎn)歸總有效率明顯高于保婦康栓組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且聯(lián)合用藥組TCT恢復(fù)、CIN轉(zhuǎn)歸總有效率明顯高于芪苓方組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。說明黨參多糖，黃芪具有明顯的抗腫瘤作用，加用保婦康栓內(nèi)外兼治，進(jìn)一步增加了其清熱利濕、活血化瘀效果。有報道[22]部分活血化瘀中藥可抑制惡性血管增生，促進(jìn)腫瘤的良性血管增生，而起到抗腫瘤的作用。

在給藥過程中，芪苓方組僅個別患者出現(xiàn)輕微胃部不適，且自行緩解，各組治療后血像、肝腎功能未見異常，說明短期用藥安全可靠。諸藥配伍，共奏扶正祛邪、利濕解毒、化瘀散結(jié)之功。從現(xiàn)代藥理學(xué)研究來看，合理用藥可通過抗腫瘤、抗病毒、消炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等綜合因素，消除誘發(fā)不典型增生的病因-HPV病毒，減緩和阻止病變發(fā)展，促使不典型增生向正常組織轉(zhuǎn)化，從而阻斷宮頸癌的發(fā)生。

三、結(jié)語

綜上所述，芪苓方劑治療CIN的總有效率和HPV感染清除率均優(yōu)于保婦康栓組，無明顯副作用，與保婦康栓聯(lián)合應(yīng)用后效果更佳，說明芪苓方劑治療CIN療效肯定，安全性高。加味芪苓方劑聯(lián)合保婦康栓中藥這一內(nèi)外兼治，清熱利濕方法能顯著提高療效；一方面發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒、消炎的功效，改善宮頸局部炎癥導(dǎo)致的充血、水腫、滲出，促進(jìn)局部壞死組織脫落、吸收或排出，達(dá)到“祛邪”的目的；另一方面調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)免疫力，抑制病毒繁衍，從而全方位產(chǎn)生抗腫瘤、抗病毒、消炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，達(dá)到“扶正"的目的。芪苓方劑聯(lián)合保婦康栓治療宮頸病變有其科學(xué)依據(jù)，多藥合用組成了治療CIN的良方，值得進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用。