丁代紅,楊建征,石 光,于 瓊,唐 艷*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤放療科，吉林 長春130041)

1 臨床資料

培美曲塞，一種抗代謝類抗腫瘤藥物，自2004年問世以來因其高效低毒的特點不僅被NCCN 指南推薦用于晚期NSCLC 的一線、二線和維持治療，目前已成為多種惡性腫瘤的治療選擇。培美曲塞的藥物不良反應(yīng)輕微，但本文報道1 例首程低劑量培美曲塞單藥化療出現(xiàn)IV度骨髓抑制合并腎功能衰竭的老年惡性腫瘤患者，且解救治療后骨髓抑制緩解，腎功能非完全可逆性損傷，現(xiàn)報道如下。

患者，女，67歲，因“持續(xù)性腹脹10天”于2016年12月20就診吉林大學(xué)第二醫(yī)院婦外科。查體：腹部膨隆，左附件區(qū)可觸及一個大小約4.0 cm×3.0 cm×2.0 cm的包塊，質(zhì)硬，活動欠佳，邊界不清，無壓痛。CA125:553.89 U/ml。腹水細(xì)胞學(xué)病理：找到腺癌細(xì)胞。臨床診斷：盆腔惡性腫瘤。術(shù)前給予紫杉醇+卡鉑化療2周期，腹水及包塊有所控制好轉(zhuǎn)，經(jīng)腹行全子宮切除術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和盆腔粘連分離術(shù)。術(shù)中見大網(wǎng)膜結(jié)節(jié)直徑為2.5 cm。術(shù)后病理：(雙側(cè)卵巢及子宮內(nèi)膜)內(nèi)見腺癌，(大網(wǎng)及病灶)內(nèi)見癌浸潤，結(jié)合免疫組化染色及形態(tài)學(xué)特征支持：高級別漿液性癌。術(shù)后診斷：卵巢腺癌ⅢC期(T3cN0M0)。術(shù)后繼續(xù)紫杉醇+卡鉑方案化療，但第3周期后再次出現(xiàn)腹水，并伴腹腔淋巴結(jié)腫大，病情進(jìn)展。繼而更換化療方案：卡培他濱+洛鉑,同時給予局部腹腔積液引流及生物制劑注射等治療，腹水逐步得到控制，但腹腔淋巴結(jié)腫大未見好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定。后行阿帕替尼治療20天，CA125有所降低，但因出現(xiàn)血尿、蛋白尿等不良反應(yīng)，遂停藥。

于2018年11月22試用培美曲塞單藥化療?；熐耙话銧顟B(tài)評估：身高160 cm,體重56 kg,體表面積1.6 m2，PS評分1分，疼痛評分0分，肝腎功能正常,尿潛血(U-BLO) +++(>=Ca200)cells/ul,尿蛋白(R-PRO) 陰性?；熐?天口服善存片(每片含葉酸400 μg)400 μg,1次/d，化療前1天維生素B12注射劑1 mg肌注1次，化療前1天、當(dāng)天和后1天口服地塞米松6 mg,2次/d。予培美曲賽600 mg靜點(低于標(biāo)準(zhǔn)劑量)，昂丹司瓊預(yù)防嘔吐，復(fù)方二氯醋酸二氯丙胺護(hù)肝，化療后狀態(tài)穩(wěn)定,準(zhǔn)予出院休養(yǎng)。

化療后第3天，患者無明顯誘因出現(xiàn)惡心,逐漸加重，遂于化療后第8天再次入院，急查血常規(guī):白細(xì)胞(WBC)0.6×10^9/L,中性粒細(xì)胞(N) 0.32×10^9/L,紅細(xì)胞(RBC)2.06×10^12/L，血紅蛋白(Hb)70 g/l,血小板(PLT) 30.5×10^9/L，尿素氮(BUN)11.01 mmol/l，肌酐(Scr) 146 μmol/l,尿酸(UA)352 μmol/l(詳見表1)。考慮為培美曲塞化療所致骨髓抑制及腎功能損害，立即給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150.00 μg,1次/d 和重組人血小板生成素1.50萬IU，1次/d。左氧氟沙星氯化鈉注射劑0.5 g,1次/d預(yù)防感染及對癥支持治療?；熀蟮?-11天，患者惡心無明顯減輕，有乏力，體溫正常。WBC、N及Hb持續(xù)降低，PLT最低至12.6×10^9/L 。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子調(diào)整為150.00 μg,2次/d,配合輸注PLT、RBC懸液，但療效不佳。

化療后第13天,體溫 38.4℃，明顯乏力，仍有惡心，雙肺可聞及痰鳴音，停左氧氟沙星，更換莫西沙星氯化鈉注射劑0.4 g,1次/d,次日發(fā)熱消退，痰鳴音減弱，感染控制良好。給予亞葉酸鈣0.05 g，Q6H連用6天解救治療。

化療后第14天,血細(xì)胞計數(shù)仍未上升,復(fù)查BUN 23.63 mmol/l,UA 408 μmol/l,Scr 245 μmol/l。U-BLO +++(>=Ca200)cells/ul,R-PRO 1+(0.3/l)g/l。肌酐清除率為17 mL/min,腎功能進(jìn)入腎衰竭期。治療上：(1)慎用腎毒性藥物。(2)避免血容量不足，適當(dāng)補(bǔ)液。

化療后第23天，乏力減輕，WBC和N恢復(fù)正常，但PLT 20.8×10^9/L，貧血也未見好轉(zhuǎn)。胃腸道反應(yīng)減輕，BUN 12.57 mmol/l,但Scr 264 μmol/l。停止升白治療，積極輸注紅細(xì)胞混懸液。

化療后第27天，無明顯乏力，一般狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，PLT升至44.7×10^9/L，RBC及Hb仍未見明顯好轉(zhuǎn)。腎功未見明顯好轉(zhuǎn)，BUN 12.47 mmol/l,Scr 291 μmol/l。因病人執(zhí)意出院，準(zhǔn)予出院。

2個月后隨訪，RBC及Hb升至化療前水平，WBC及PLT恢復(fù)正常，U-BLO ++(>=Ca200)cells/ul,R-PRO 1+(0.3/l)g/l，腎功有好轉(zhuǎn)，但未至化療前水平，BUN：6.86 mmol/l,Scr：217 μmol/l(見表1)。

2 討論

培美曲塞的藥物不良反應(yīng)輕微，一般以骨髓抑制、胃腸紊亂和皮疹為主，停藥或?qū)ΠY治療后多可緩解或減輕。而Ⅲ-Ⅳ 級不良反應(yīng)以重度骨髓抑制和胃腸道毒性為主，較少見。目前國內(nèi)有數(shù)例培美曲塞導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制的報道[1-3]，國內(nèi)外關(guān)于培美曲塞引起急性功能腎衰竭的相關(guān)病例報道也可見[4-6]，然而培美曲塞致Ⅳ度骨髓抑制合并腎功能衰竭病例很少見，國內(nèi)僅1例[7]。

表1 患者血常規(guī)和腎功指標(biāo)

注：“-”表示數(shù)據(jù)未測

培美曲塞主要通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸的合成代謝而發(fā)揮抗癌作用。補(bǔ)充葉酸和維生素B12可顯著降低血液學(xué)毒性。本例在培美曲塞化療前已給予常規(guī)預(yù)處理劑量的葉酸及維生素B12，但對于惡性腫瘤晚期病人以及老年患者，因惡病質(zhì)、化療消化道副反應(yīng)、吸收功能差等所致的營養(yǎng)素缺乏也較常見，因此，我們認(rèn)為：對此類病人在補(bǔ)充葉酸及維生素B12前檢查其血清水平及適當(dāng)延長補(bǔ)充時間，將對避免嚴(yán)重血液學(xué)毒性起到積極作用。

一般化療藥(每三周劑量)所致骨髓抑制WBC減低出現(xiàn)在化療后一周，逐漸減低，二周達(dá)到最低點，之后恢復(fù)，三周至正常，PLT恢復(fù)時間稍長，首程一般不出現(xiàn)貧血。本例患者從化療后一周觀察即出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏，且持續(xù)半月才恢復(fù)，PLT持續(xù)危急值水平近20天才升至較為安全水平，且出現(xiàn)明顯RBC減少，骨髓抑制程度分級達(dá)到Ⅳ度，不符合常見的骨髓抑制反應(yīng)。本例患者老年，存在骨髓造血功能偏弱，雖然采用小劑量化療，但骨髓抑制恢復(fù)較慢。治療上我們發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞重度降低則立即給予升WBC、升PLT以及輸注RBC、PLT等支持治療，同時積極給予亞葉酸鈣解救；給予抗生素預(yù)防感染，期間高熱1天，升級抗生素及對癥治療后病情控制。因此，對該類患者的救治，應(yīng)根據(jù)病情采取積極措施，防治危險并發(fā)癥。

在一項培美曲塞所致腎損傷回顧性評價[4]的研究中，29個腎損傷患者中有6個發(fā)生了急性腎功能衰竭,其中4例腎功完全恢復(fù)，另2例腎功非完全逆轉(zhuǎn)。培美曲塞引起急性腎功能衰竭的病理改變包括：腎纖維化、間質(zhì)性腎炎等[6]及急性腎小管損傷[5]。而本例培美曲塞引起的腎功能損傷是非完全可逆損傷，因未進(jìn)行腎活檢，病理尚不明確。該患者在化療前有阿帕替尼使用史，使用該藥物時因血尿和蛋白尿(均為+++)故停止使用，此次化療前雖無蛋白尿，但仍有血尿(+++)，提示腎臟受損尚未完全恢復(fù)?；熐澳I損害是加重本例培美曲塞所致腎功能衰竭的原因。