李周雷 羅淦華 龍亞麗 張祥松

帕金森?。≒arkinson disease，PD）作為一種神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegeneration disease，ND），基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失是其主要的起病原因,殼核中的神經(jīng)元通常比尾狀核的損傷更為嚴(yán)重。其他幾種神經(jīng)退行性疾病，如進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮和皮質(zhì)基底節(jié)變性的特征通常與PD 的癥狀相似，臨床上特發(fā)性震顫也與PD 癥狀相似。早期PD、進(jìn)行性核上性麻痹和特發(fā)性震顫之間的辨別診斷非常困難，必須通過(guò)中期臨床隨訪進(jìn)行鑒別 診 斷[1-3]。

在早期PD 和其他ND 疾病的監(jiān)測(cè)及辨別診斷中MRI和CT 通常不能作為確定性的診斷工具。PD 發(fā)展與2 型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VMAT2）和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）直接相關(guān)，這種蛋白損失通常在疾病發(fā)作的13~17年之前就已經(jīng)產(chǎn)生了，此項(xiàng)改變與單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）的檢查 結(jié) 果 一 致[4-7]。

基于可卡因類似物受體的SPECT 已被用于研究PD中多巴胺能神經(jīng)元的完整性[8,9]，而其他有關(guān)氟-18-二羥基苯丙氨酸（18F-DOPA）的研究也提出了早期PD 診斷及其與特發(fā)性震顫鑒別診斷的新希望?；诤谫|(zhì)的特定代謝，18F-DOPA 在大腦中的基底神經(jīng)節(jié)、尾狀核和殼核都有生 理 攝 取[10]，而18F-DOPA 的 正 電 子 發(fā) 射 斷 層 掃 描 （PET）也可用于其他運(yùn)動(dòng)障礙的患者。

18F-DOPA 的合成、生物動(dòng)力學(xué)、生理分布和顯像方法

1.18F-DOPA 的合成

6-[18F]-L-多巴（6-Fluoro-L-Dopa，3，4-dihydroxy-6-fluoro-L-phenylalaine，6-18F-DOPA）是目前研究最多的、并已經(jīng)被用于臨床的18F 標(biāo)記的L-DOPA，其合成方法主要有兩種，即親電取代反應(yīng)法和親核取代反應(yīng)法[11]。親電取代反應(yīng)法的合成步驟簡(jiǎn)便，放化產(chǎn)額較高，但該法不僅要使用氖靶（或18O2靶）和危險(xiǎn)的分子氟作載體，而且所制備的18F-DOPA 比活度較低。親核取代反應(yīng)法需要多步反應(yīng)，合成較復(fù)雜，但此法使用18O-H2靶水制備18F，可獲得高比活度、無(wú)載體的18F-DOPA[12]。

2.18F-DOPA 在人體內(nèi)的生物分布、動(dòng)力學(xué)及影響因素

18F-DOPA 在正常人體內(nèi)的分布主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要分布在黑質(zhì)、紋狀體，在體部主要分布在交感神經(jīng)節(jié)、腎、腸系膜、心血管平滑肌及心肌，還有一部分分布于18F-DOPA 代謝通路內(nèi)，如泌尿系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)和腸道。全身PET 顯像可見(jiàn)顯像劑全身分布均勻； 由于80%以上的18F-DOPA 由泌尿系統(tǒng)排泄，腎盂、輸尿管、膀胱放射性分布增高；18F-DOPA 小部分由肝膽系統(tǒng)排泄，膽囊、膽道、腸道可見(jiàn)放射性分布； 正常胰島細(xì)胞也可攝取部分18FDOPA 并脫羧化來(lái)合成胰島素（圖1），因此胰腺可有放射性分布； 心肌多巴胺能神經(jīng)分布密集，能夠攝取18FDOPA； 腦黑質(zhì)、 紋狀體高度表達(dá)大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，是腦組織中18F-DOPA 分布最高的部位[13]。與人體內(nèi)源性DOPA 相同，18F-DOPA 的代謝主要是甲基化和脫羧化，生成的代謝產(chǎn)物主要是O-methyl-[18F]FDOPA 和6-18FL-氟代多巴胺[14]?？ū榷喟停╟arbidopa）為芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不能通過(guò)血腦屏障，因此能夠抑制外周組織LDOPA 轉(zhuǎn)化成多巴胺，使循環(huán)中L-DOPA 含量增高，從而增加它進(jìn)入中樞的量?？ū榷喟蛯?duì)18F-DOPA 具有相同的作用。在注射18F-DOPA PET 前60 min 給患者應(yīng)用卡比多巴，能夠增加進(jìn)入腦內(nèi)18F-DOPA 的量[15]?？ū榷喟瓦€能通過(guò)提高18F-DOPA PET 顯像腫瘤/本底比值來(lái)提高腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷靈敏度。研究顯示，卡比多巴可以抑制胰腺對(duì)18F-DOPA 的生理性攝取，使腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤更容易被發(fā)現(xiàn)[16]。

3.18F-DOPA PET/CT 顯像方法

為減少食物中氨基酸與18F-DOPA 的競(jìng)爭(zhēng)，患者于注射前至少6 h 禁食。靜脈注射18F-DOPA 6～8 mCi，注射后60～90 min 顯像[17]。因?yàn)?8F-DOPA 多數(shù)從泌尿系統(tǒng)排泄，做腹部或全身顯像前排尿可以減少膀胱散射對(duì)圖像質(zhì)量的影響。腦黑質(zhì)、紋狀體顯像及腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤顯像可以在注射顯像劑前60 min 口服卡比多巴，以增加靶器官攝取。頭部顯像采用3D 模式采集6 min，其他部位采用3D模式采集3 min/床位。

在PD 中的應(yīng)用

自1996年起就有研究表明，PD 患者基底神經(jīng)節(jié)中18F-DOPA 的攝取有減少[18]，且多巴胺能神經(jīng)元的丟失更 快[19]。其中，PD 患者的18F-DOPA 攝取量平均每年降低8%~12%，而尾狀核則為4%~6%，而健康志愿者的減少率均低于1%[18,20,21]。而且，殼核后部18F-DOPA 攝取的減少比殼核前部和尾狀核中更多（圖2），殼核比尾狀核18FDOPA 的攝取的改變還要早；在健康對(duì)照組中，殼核和尾狀核之間18F-DOPA 攝取的差異很?。▓D3）。

圖1 18F-DOPA 在人體內(nèi)分布 圖2 18F-DOPA 在PD 患者腦部的分布（PD 患者，男，58 歲） 圖3 18F-DOPA 在正常人腦部的分布（女，13 歲）（參見(jiàn)封面彩圖）

有研究已證實(shí)PD 患者癥狀對(duì)側(cè)的紋狀體18F-DOPA的 攝 取 減 少 更 明 顯[22-24]。Hilker 等[23]對(duì)31 例PD患者行18F-DOPA PET，結(jié)果顯示18F-DOPA 在紋狀體中存在廣泛代謝，且在成像期間代謝產(chǎn)物仍保留在紋狀體中。根據(jù)單一涌入常數(shù)的分析結(jié)果表明：這種攝取減少被認(rèn)為是不可逆的，且可顯示示蹤劑的分布。其他報(bào)道指出18F-DOPA PET 圖像可以作為黑質(zhì)- 紋狀體多巴胺能系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性的指標(biāo)，因?yàn)橐葝u素18F-DOPA 的下降速率與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)； 同時(shí)表明多巴胺在黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元呈負(fù)指數(shù)減少[25]。另外，研究者們還發(fā)現(xiàn)PD 患者殼核中18FDOPA 攝取的減少與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，表明殼核中的多巴胺神經(jīng)元呈負(fù)指數(shù)損失[23]。上述研究表明，PD 的神經(jīng)退行性過(guò)程呈負(fù)指數(shù)過(guò)程，隨著癥狀持續(xù)時(shí)間的增加而減慢，與PD 的長(zhǎng)期性假設(shè)相矛盾[24-27]。

最近，Picco 等[28]對(duì)15 例原發(fā)性PD 藥物初治患者和10 例ET 患者作為對(duì)照行18F-DOPA PET，結(jié)果表明PD 患者紋狀體18F-DOPA 攝取量明顯低于對(duì)照組，可作為ET 與PD 患者的鑒別診斷的依據(jù)，研究還提示結(jié)果與統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射（SPM）分析正相關(guān)，并與僅可在PD 患者中發(fā)現(xiàn)的Talairach 坐標(biāo)匹配；18F-DOPA 攝取與言語(yǔ)記憶因子或抽象工作記憶因子之間沒(méi)有相關(guān)性。

另外，Vingerhoest 等[20,29,30]使用18F-DOPA 攝取來(lái)診斷PD 時(shí)發(fā)現(xiàn)18F-DOPA 攝取可用來(lái)監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展及其對(duì)治療的反應(yīng)。左旋多巴治療可能對(duì)剩余的多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。研究者們?cè)谝豁?xiàng)對(duì)隨機(jī)選取的接受羅培麗諾或左旋多巴治療的186 名患者行基準(zhǔn)18F-DOPA PET 掃描，并在藥物治療（左旋多巴相比或羅匹尼羅）2年后進(jìn)行第二次掃描，結(jié)果表明與左旋多巴相比，羅匹尼羅的治療結(jié)果與18F-DOPA 攝取測(cè)量結(jié)果相關(guān)，PD 的進(jìn)展減慢[29]。此外，另一項(xiàng)對(duì)接受人胎兒中腦細(xì)胞植入治療的21名患者行18F-DOPA PET 掃描的研究也提供了類似的結(jié)果[30]。

帕金森病和帕金森綜合征的鑒別診斷

早期診斷和鑒別診斷PD 患者中最重要的目標(biāo)之一是與其他帕金森綜合征的鑒別診斷，如進(jìn)行性核上性麻痹，多系統(tǒng)萎縮和皮質(zhì)基底節(jié)變性，因?yàn)橹挥蠵D 患者對(duì)抗帕金森藥物治療有反應(yīng)。另一方面，在所有其他ND 中，多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量都存在顯著減少，因此18F-DOPA PET 不能用于這些疾病和PD 之間的鑒別診斷。首先，Otsuka 等[31]在1991年研究了10 名多系統(tǒng)萎縮和8 名PD患者的18F-DOPA 攝取情況，兩組病人殼核中18F-DOPA 的攝取減少相似，而多系統(tǒng)萎縮患者尾狀核的攝取減少更多；在另一項(xiàng)對(duì)28 名PD 患者和10 名進(jìn)行性核上性麻痹患者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中： 進(jìn)行性核上性麻痹和PD 患者示蹤劑的攝取都有減少，但與PD 患者相比，進(jìn)行性核上性麻痹患者尾狀核的攝取減少更多[32]。其他幾項(xiàng)研究報(bào)告了類似的結(jié)果，皮質(zhì)基底節(jié)變性患者的尾狀核和殼核的攝取減 少與PD 患者相似[33-35]。在最近的一項(xiàng)研究中，Darcourt等[10]指出紋狀體不對(duì)稱的微弱且均勻攝取減少模式可作為識(shí)別皮質(zhì)基底節(jié)變性患者的依據(jù)。另外，Scherfler 等[36]在研究中發(fā)現(xiàn)PD 患者在紋狀體DOPA 攝取減少和嗅覺(jué)改變之間存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)，可成為區(qū)分PD 和其他運(yùn)動(dòng)障礙的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 論

18F-DOPA PET 提供的PD 腦細(xì)胞分子層面改變的知識(shí)提供了在臨床前階段更好地識(shí)別疾病，并未臨床更好地監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和/或疾病對(duì)治療反應(yīng)的手段和依據(jù)。另外，伴隨癥狀的治療和神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)示蹤劑攝取的藥理作用仍然需要進(jìn)一步闡明，特別是對(duì)藥物研究（如左旋多巴誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙），需進(jìn)一步深入進(jìn)行[37,38]；由于18F-DOPA PET 采集方案具有異質(zhì)性，所以必須改善并標(biāo)準(zhǔn)化采集方案，如使用卡比多巴預(yù)先給藥并在示蹤劑給藥后90 min獲取全腦圖像等，來(lái)實(shí)現(xiàn)成像的有效性。此外，必須對(duì)PET 數(shù)據(jù)的定量模型實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[39]。除18F-DOPA 以外用于運(yùn)動(dòng)障礙成像的SPECT 放射性藥物在這個(gè)領(lǐng)域的作用有限，但18F-FMT 卻顯示出有價(jià)值的初步結(jié)果，需對(duì)其進(jìn)一步研究[40,41]；針對(duì)18F-DOPA 合成技術(shù)，最近研究者們正在開發(fā)的自動(dòng)合成模塊，支持在有需求的PET 中心直接生產(chǎn)該示蹤劑，有助于研究人員和臨床醫(yī)生獲得18FDOPA[42]。

未來(lái)的研究還需要驗(yàn)證以下問(wèn)題：能同時(shí)提供功能和代謝數(shù)據(jù)的MRI 和18F-DOPA PET 組合是否在評(píng)估腦部功能及解剖結(jié)構(gòu)中（尤其是在特發(fā)性震顫和其他帕金森綜合征的診斷中）實(shí)現(xiàn)其診斷正面影響。