劉 敏， 石 峰， 吳玉珊， 李同心， 譚 順， 張輝芬， 陳耀凱

抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）是目前人類免疫缺陷病毒（HIV）感染最有效的治療手段，可顯著改善HIV感染者生存時(shí)間與生存質(zhì)量，但也可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)[1]。一般認(rèn)為，蛋白酶抑制劑類藥物較易引起血脂異常[2]，而依非韋倫（efavirenz，EFV）等非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）對(duì)脂類代謝影響較小。然而，鑒于我國(guó)絕大部分HIV感染者采用EFV作為一線ART方案的核心藥物，其對(duì)血脂代謝的影響仍值得進(jìn)一步研究。本文以重慶地區(qū)接受含EFV方案治療的HIV感染者作為研究對(duì)象，對(duì)比分析治療前后血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）以及TC/HDL比值的變化，旨在進(jìn)一步了解EFV對(duì)HIV感染者血脂的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年1－6月在重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染門診，以EFV為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案進(jìn)行初始ART治療的所有成年HIV感染者作為研究對(duì)象。年齡＜18歲、治療期間出現(xiàn)不規(guī)律服藥（年累計(jì)漏服藥物時(shí)間＞1個(gè)月）、ART方案不含EFV以及2年內(nèi)已更換為不含EFV方案者不納入本研究。

1.2 研究方法

回顧性收集患者年齡、性別、身高、體重等基本資料，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高平方（m2）；并收集ART治療前的基線血脂數(shù)據(jù)及ART治療1年、2年的血脂數(shù)據(jù)。比較治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)血脂水平的變化；根據(jù)年齡及BMI分層比較，分析以EFV方案對(duì)不同BMI、不同年齡HIV感染者血脂的影響是否存在差異。參照《美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療第三版指南（United States National Cholesterol Education Program，Adult Treatment Panel III ，NCEP-ATP III）》[3]，血脂異常的判定標(biāo)準(zhǔn)為：TC≥5.18 mmol/L，LDL≥3.37 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，HDL＜1.04 mmol/L，TC/HDL≥5，上述指標(biāo)中任意一項(xiàng)異常即定義為血脂異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，柱狀圖采用Graphpad Prism 7.0軟件繪制。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；多組數(shù)據(jù)間的比較采用單因素方差分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

篩選出符合本研究標(biāo)準(zhǔn)HIV感染者280例，占同期開始ART成人HIV感染者（295例）的94.9%。其中男 245例（87.5%），女35例（12.5%）；平均（38.4±13.2）歲（18～76歲）。280例中異性傳播105例（37.5%），同性傳播161例（57.5%），靜脈藥癮傳播1例（0.4%），傳播途徑不詳者13例（4.6%）。ART治療前CD4+T淋巴細(xì)胞均值（252.9±177.2）/μL，其中CD4+T淋巴細(xì)胞低于200/μL者122例（43.6%）。數(shù)據(jù)收集時(shí)間截止到2018年6月30日，280例中ART時(shí)間2～2.5年。三聯(lián)ART方案均為2種核苷類似物+EFV，其中核苷類似物組合最多的是拉米夫定（3TC）+替諾福韋（TDF）274 例（97.9%），3TC+齊多夫定（AZT）5例（1.8%），3TC+阿巴卡韋（ABC） 1例（0.3%）。見表1。

2.2 ART治療前后HIV感染者血脂變化

280例患者中治療前基線血脂異常者共172例（61.4%），其中TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL異常率分別為30.0%、17.9%、44.3%、9.0%和34.0%；ART治療1年時(shí)共252例完善血脂復(fù)查，血脂異常者155例（61.5%），TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL異常率分別為38.1%、18.7%、29.0%、20.2%和11.9%；ART 治療2年時(shí)有248例患者復(fù)查血脂，血脂異常者158例（63.7%），TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL異常率分別為32.2%、19.3%、16.5%、37.5%和7.3%。與ART治療前比較，治療1年、2年時(shí)患者總體血脂異常發(fā)生率雖無明顯升高（P＞0.05），但是LDL在治療后異常發(fā)生率從基線的9.0%升高到治療1年時(shí)的20.2%和2年時(shí)的37.5%（P＜0.05）；HDL在治療后異常發(fā)生率從基線的44.3%下降到治療1年時(shí)的29.0%和2年時(shí)的16.5%（P＜0.05）。

另外，幾乎所有血脂指標(biāo)檢測(cè)值在治療后都有明顯升高。280例患者中每次都完善血脂檢測(cè)的患者共231例，與治療前比較，治療1年時(shí)和治療2年時(shí)TG、TC、HDL、LDL均明顯升高，尤其是LDL檢測(cè)值從治療前的（2.44±0.68）mmol/L升高到治療1年時(shí)的（2.89±0.79）mmol/L，2年時(shí)的（3.20±0.84）mmol/L，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖 1。

表1 280例患者一般情況及ART方案Table 1 Clinical data and antiretroviral therapy of 280 patients

2.3 ART 治療2年時(shí)不同年齡段HIV感染者血脂變化

根據(jù)患者年齡分為兩組：青年組（18～40歲）160例（64.5%），中老年組（＞40歲）88例（35.5%），比較兩組ART治療2年時(shí)各項(xiàng)血脂指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)兩組患者各項(xiàng)血脂指標(biāo)較治療前均有升高，中老年組患者TC和LDL升高程度較青年組明顯（P＜0.05），TG、HDL升高程度未見明顯差異。見圖2。

圖1 基線血脂水平與ART治療1年、2年時(shí)血脂水平比較Figure 1 Serum lipid levels at baseline and after antiretroviral therapy for 1 and 2 years

圖2 ART治療2年時(shí)不同年齡段患者血脂增幅及比較Figure 2 Increase of serum lipid levels in two age groups after antiretroviral therapy for 2 years

2.4 ART治療2年時(shí)不同BMI的HIV感染者血脂變化

根據(jù)中國(guó)肥胖問題工作組發(fā)表的中國(guó)成人BMI分類的推薦意見，將血脂數(shù)據(jù)完整的248例患者分為兩組：體重正常組（BMI＜24）與超重肥胖組（BMI≥24），其中體重正常組210例（84.7%），超重肥胖組38例（15.3%）。比較兩組患者治療2年時(shí)各項(xiàng)血脂指標(biāo)檢測(cè)值變化及增幅是否具有差異。發(fā)現(xiàn)兩組患者各項(xiàng)血脂指標(biāo)較治療前均有增高，超重肥胖組患者TG、LDL升高程度較體重正常組明顯，尤其是LDL變化增幅較大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

3 討論

血脂異常在HIV感染者中非常多見，其發(fā)生率素有關(guān)：①病毒在細(xì)胞內(nèi)的存在或復(fù)制均可能導(dǎo)致宿主細(xì)胞有關(guān)脂代謝的基因表達(dá)異常，同時(shí)可能與機(jī)會(huì)性感染共同影響機(jī)體脂質(zhì)水平[5-6]；②抗病毒治療藥物的長(zhǎng)期使用導(dǎo)致血脂代謝異常。隨著HIV感染者生存期不斷延長(zhǎng)，抗病毒治療藥物長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的一系列不良反應(yīng)已成為HIV/AIDS關(guān)懷體系中重要的一部分；目前如何對(duì)其動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD） 的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)行早期適當(dāng)?shù)母深A(yù)，已成為臨床工作的重點(diǎn)與難點(diǎn)。高于非HIV感染的健康人群[4]，考慮主要與以下因

圖3 ART治療2年時(shí)BMI正常與超重者血脂增幅及比較Figure 3 Increase of serum lipid levels in terms of body mass index after antiretroviral therapy for 2 years

諸多研究報(bào)道，未經(jīng)治療的HIV感染者血脂異常率高達(dá)40%～90%，不同地區(qū)有所差別[3，7-8]。本研究顯示重慶地區(qū)未經(jīng)治療的HIV感染者血脂異常率達(dá)61.4%，以TG增高與HDL降低為主，尤其是HDL降低發(fā)生率，與其他研究結(jié)果一致[9-10]。給予有效ART治療2年，HDL降低的發(fā)生率從抗病毒治療前的44.3%降到16.5%，得以明顯改善，熊陳嶺等[4]研究亦得此結(jié)果，故考慮持續(xù)病毒血癥是導(dǎo)致HDL代謝異常的重要因子，有效的ART治療似乎能夠改善HDL降低的發(fā)生率。然而，隨著ART治療時(shí)間的延長(zhǎng)，TG、TC、LDL等代謝紊亂卻進(jìn)一步加重，從而增加ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。已有較多研究報(bào)道，蛋白酶抑制劑類藥物可增加血脂異常及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，累計(jì)暴露克力芝（LPV/r）1年心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加13%[2]；長(zhǎng)期使用EFV對(duì)血脂代謝的影響程度超過奈韋拉平（NVP）[10-11]。本研究顯示采用含有EFV方案進(jìn)行ART治療1年，患者TC、TG、LDL均明顯上升，尤其是對(duì)作為ASCVD最重要預(yù)警指標(biāo)的LDL升高明顯，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，該指標(biāo)呈進(jìn)行性升高。因此，對(duì)于長(zhǎng)期使用含EFV方案進(jìn)行ART治療的HIV感染者，應(yīng)定期隨訪其血脂水平，早期發(fā)現(xiàn)血脂代謝異?；颊撸霸邕M(jìn)行干預(yù)，綜合運(yùn)用飲食、運(yùn)動(dòng)管理、降脂藥物、減少EFV的給藥劑量為400 mg或更換治療方案等方法以有效改善血脂情況。

有研究報(bào)道，年齡較大的HIV感染者ART治療后出現(xiàn)血脂代謝異常更為明顯[12]。本研究亦發(fā)現(xiàn)EFV對(duì)不同年齡段HIV感染者的血脂影響存在差異，中老年患者使用含EFV方案治療2年時(shí)，TC、LDL升高較青年患者更明顯。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)EFV對(duì)不同BMI患者血脂影響也存在差異，超重肥胖組患者TG、LDL升高較體重正常組患者明顯，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與超重肥胖組患者樣本量較小有關(guān)?？傊?，對(duì)于年齡較大、超重肥胖的HIV感染者，選用含EFV方案時(shí)需更加警惕心血管相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一些不足，例如標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)ART方案中除EFV外，另外兩種核苷類似物對(duì)血脂的影響情況尚不明確，但由于樣本量問題本研究未能做進(jìn)一步分層比較；此外，本研究的觀察時(shí)間僅2年，若能進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間觀察，更大樣本量的隊(duì)列分層分析，便可得出更加準(zhǔn)確、詳盡的結(jié)果。