王小博，鞠永健，吳迪軍，陳衛(wèi)平，顧敏

(南通市第一人民醫(yī)院，江蘇南通226001)

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率均較高，尤其好發(fā)于50～69歲中老年人群。食管癌的病理組織學(xué)類型主要為鱗癌和腺癌，以鱗癌最為常見[1]。食管鱗癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者初次就診時(shí)已屬中晚期，往往失去根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)，只能依靠放療、化療等手段治療[2]。雖然近年來放化療使中晚期食管鱗癌的局部控制率和生存率有一定提高，但總體治療效果仍不能令人滿意[3]。炎癥被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要特征之一，可通過改變腫瘤組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而構(gòu)建腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中大量的炎癥細(xì)胞和炎癥因子相互作用，構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過促炎、免疫編輯以及免疫逃逸等機(jī)制促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[4]。有研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、TNF-α等炎癥指標(biāo)與腫瘤治療效果密切相關(guān)[5]。放療作為非手術(shù)治療食管鱗癌的主要方法，在殺滅腫瘤細(xì)胞過程中，也會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境改變。目前有關(guān)食管鱗癌放療前后外周血炎癥指標(biāo)水平變化與放療不良反應(yīng)和近期療效關(guān)系的報(bào)道較少。本研究觀察了食管鱗癌患者放療前后外周血炎癥指標(biāo)水平變化，并探討其與放療不良反應(yīng)和近期療效的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月～2017年12月南通市第一人民醫(yī)院收治的初診食管鱗癌患者86例(觀察組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡活檢病理檢查證實(shí)為食管鱗癌，且已無法行手術(shù)切除；②按2010年AJCC/UICC食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱb～Ⅳ期；③按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測量病灶；④ECOG-PS評分≤1分，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑤初診，年齡35～75歲；⑥無嚴(yán)重并發(fā)癥或活動(dòng)性炎癥，如消化道出血、穿孔、感染等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非食管鱗癌者，如食管腺癌、小細(xì)胞癌等；②食管鱗癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者；③無可測量腫瘤病灶者，如體腔積液或臟器彌漫性浸潤等；④合并存在損害免疫功能的慢性病者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性疾病等，或近期有明確感染史者；⑤未完成放療計(jì)劃者。其中，男52例、女34例，年齡35～75歲、中位年齡60歲，腫瘤部位：食管上段18例，食管中段38例，食管下段30例；臨床分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期36例，Ⅳ期22例。選擇同期在南通市第一人民醫(yī)院體檢的健康志愿者30例(對照組)，男18例、女12例，年齡32～75歲、中位年齡58歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經(jīng)南通市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象或其家屬知情同意。

1.2 放療方法 ①靶區(qū)勾畫：由兩位放射科醫(yī)師共同完成，包括大體腫瘤靶區(qū)(GTV)、計(jì)劃腫瘤靶區(qū)(PGTV)、臨床靶區(qū)(CTV)及計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。GTV為胸部增強(qiáng)CT結(jié)合食管造影及胃鏡綜合確定的食管原發(fā)腫瘤病灶。PGTV為GTV均勻外擴(kuò)5 mm(包含靶區(qū)移動(dòng)及擺位誤差)。CTV包括GTV、上下外放30 mm、四周外擴(kuò)10 mm以及相應(yīng)淋巴結(jié)引流區(qū)[6]。PTV為CTV均勻外擴(kuò)5 mm。危及器官劑量限制：脊髓最大劑量≤45 Gy、雙肺V20≤25%～28%、心臟V30≤40%。②照射處方劑量：95% PTV：DT 50.4～54 Gy/28～30次，95% PGTV：DT 56～66 Gy/28～30次。③放療計(jì)劃：患者仰臥位，使用真空袋或頭頸肩膜固定，飛利浦大孔徑CT模擬機(jī)定位，掃描層厚3 mm，并將定位圖像上傳至瓦里安Eclipse放射治療計(jì)劃系統(tǒng)；主管醫(yī)師采用調(diào)強(qiáng)放療同步推量技術(shù)，選用瓦里安Clinac iX直線加速器6 MV高能X線照射，對靶區(qū)勾畫并給予處方劑量；物理師按照逆向調(diào)強(qiáng)方式進(jìn)行放療計(jì)劃設(shè)計(jì)和優(yōu)化，由主管醫(yī)師核準(zhǔn)實(shí)施照射，首次照射及每周進(jìn)行三維錐形束CT位置驗(yàn)證，及時(shí)糾正擺位誤差。每日1次，每周5次，共放療6周。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 觀察組分別于放療前與放療結(jié)束4、8周，對照組于體檢日，采集清晨空腹肘靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板數(shù)量，計(jì)算NLR、PLR。另采集清晨空腹肘靜脈血2 mL，5 000 r/min離心30 min，留取血清，-80 ℃保存。采用ELISA法檢測血清TNF-α、IL-6、IL-8。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組放療前炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組放療前炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 食管鱗癌患者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化 見表2。

表2 食管鱗癌患者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化

注：與放療前比較，*P<0.05；與放療結(jié)束4周比較，#P<0.05。

2.3 不同程度放療不良反應(yīng)者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化 按美國放射治療腫瘤協(xié)作組急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[7]評價(jià)放射性食管炎、放射性肺炎程度。按放射損傷程度分為0～Ⅳ級，0～Ⅱ級為輕度，Ⅲ、Ⅳ級為重度。其中，放射性食管炎輕度70例、重度16例，放射性肺炎輕度72例、重度14例。不同程度放射性食管炎或放射性肺炎者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化見表3、4。

表3 不同程度放射性食管炎者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化

注：與輕度者同期比較，*P<0.05；與同程度放療前比較，#P<0.05；與同程度放療結(jié)束4周比較，△P<0.05。

表4 不同程度放射性肺炎者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化

注：與輕度者同期比較，*P<0.05；與同程度放療前比較，#P<0.05；與同程度放療結(jié)束4周比較，△P<0.05。

2.4 不同近期療效者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化 按韓春等[8]方法，放療結(jié)束1個(gè)月，經(jīng)食管鋇餐結(jié)合CT檢查，評估近期療效。以完全緩解+部分緩解作為治療有效，以穩(wěn)定+進(jìn)展作為治療無效。86例食管鱗癌患者中，治療有效68例、治療無效18例。不同近期療效者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化見表5。

表5 不同近期療效者放療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)水平變化

注：與治療有效同期比較，*P<0.05；與同近期療效放療前比較，#P<0.05；與同近期療效放療結(jié)束4周比較，△P<0.05。

3 討論

我國是食管癌的高發(fā)國家，在某些地區(qū)甚至居惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第一位，如河南、江蘇、山西等[9]。鱗癌是食管癌最主要的組織病理類型，占90%以上。目前，食管鱗癌的主要治療方法有手術(shù)、放療和化療等，其中手術(shù)是首選治療手段，但食管鱗癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，錯(cuò)過了最佳根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。放療成為中晚期食管鱗癌最常用的治療手段[10]。近年雖然放療技術(shù)和設(shè)備不斷更新，但放療效果依然不盡如人意，這一方面與食管鱗癌具有高侵襲性、高轉(zhuǎn)移性等惡性生物學(xué)行為有關(guān)，另一方面也與腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境變化有關(guān)，腫瘤微環(huán)境變化可能是導(dǎo)致放療抵抗及腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的根源[11]。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中所處的內(nèi)外環(huán)境，由腫瘤細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、間葉細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物等共同組成[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞和炎癥因子是腫瘤微環(huán)境中的重要組成部分[13，14]。由此推測，炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。炎癥反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞活化，繼而產(chǎn)生某些致炎性趨化因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)淋巴細(xì)胞回流至腫瘤組織。這些淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生多種因子，刺激腫瘤細(xì)胞變形和腫瘤血管生成，繼而促進(jìn)腫瘤的生長及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，食管上皮內(nèi)浸潤的炎癥細(xì)胞可突破食管基底膜到達(dá)食管黏膜上皮，通過釋放大量的炎癥介質(zhì)，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和癌變[16]。

腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致外周血中血小板、中性粒細(xì)胞增多及淋巴細(xì)胞減少等變化。有研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌患者外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)NLR、PLR、TNF-α、IL-6、IL-8與腫瘤治療效果具有一定關(guān)系，并認(rèn)為這些炎癥指標(biāo)可作為腫瘤進(jìn)展和療效評估的生物標(biāo)志物[17]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組放療前外周血NLR、PLR、TNF-α、IL-6水平均明顯升高，提示食管鱗癌患者放療前處于炎癥反應(yīng)激活狀態(tài)。這可能是由于腫瘤細(xì)胞分泌可溶性化學(xué)趨化因子進(jìn)入患者外周血中，招募外周血單核細(xì)胞聚集并誘導(dǎo)其分化為腫瘤相關(guān)髓細(xì)胞，繼而分泌相應(yīng)的炎癥因子，放大炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。本研究還觀察了食管鱗癌患者放療前后外周血炎癥指標(biāo)水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外周血NLR、PLR、TNF-α、IL-6、IL-8水平均表現(xiàn)為先升高后降低，放療后短期內(nèi)會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，但持續(xù)時(shí)間不長，至放療結(jié)束8周時(shí)又逐漸恢復(fù)至放療前水平。這可能是機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)再平衡的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，放療期間發(fā)生重度放射性食管炎、放射性肺炎者放療結(jié)束4周時(shí)外周血NLR、PLR、TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯高于輕度放射性食管炎、放射性肺炎者，但放療前、放療結(jié)束8周與輕度放射性食管炎、放射性肺炎者比較上述指標(biāo)變化不明顯。這提示放療后機(jī)體炎癥反應(yīng)激活狀態(tài)與放療不良反應(yīng)程度有一定相關(guān)性。本研究結(jié)果還顯示，治療有效者外周血NLR、PLR、TNF-α、IL-6、IL-8水平在放療不同階段波動(dòng)更為明顯，尤其是放療結(jié)束4周，至放療結(jié)束8周又逐漸恢復(fù)至放療前水平。這表明放療可通過激活炎癥反應(yīng)間接增強(qiáng)患者免疫應(yīng)答，并通過炎癥反應(yīng)來清除腫瘤細(xì)胞，而治療有效者炎癥指標(biāo)下降幅度更明顯，說明這些炎癥指標(biāo)水平變化能在一定程度上反映治療效果[18，19]。

綜上所述，食管鱗癌患者放療前處于炎癥反應(yīng)激活狀態(tài)，放療后炎癥反應(yīng)加重，并與放療不良反應(yīng)程度和近期療效有一定相關(guān)性。因此，臨床醫(yī)生如能在放療期間給予避免炎癥反應(yīng)過度激活的干預(yù)措施，或許對減輕放療不良反應(yīng)、提高治療效果具有積極作用。