鐘嬌嬌 賀雨南 張軍民

結(jié)節(jié)性紅斑(erythema nodosum, EN)是常見的脂膜炎, 臨床表現(xiàn)以紅斑、皮下結(jié)節(jié)為主，通常是對稱且非潰瘍性的，主要位于小腿伸側(cè)[1,2]。EN可能是多種全身系統(tǒng)性疾病的首發(fā)癥狀，如：結(jié)核感染、鏈球菌感染、結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病、藥物不良反應(yīng)等[3]。其中，結(jié)核分枝桿菌感染所致的結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑(tuberculous nodular erythema)[4-12]因無結(jié)核感染的臨床表現(xiàn)，在考慮EN病因時常被經(jīng)驗不足的醫(yī)生忽略。

在導(dǎo)致EN的眾多病因中，細(xì)菌感染所占比例最高，如鏈球菌、結(jié)核桿菌等，國外TB的患病率較低，TB并非EN的常見病因。而中國作為結(jié)核病流行病區(qū)之一，患病人數(shù)居世界第二，且存在大量潛伏結(jié)核感染的患者，TB在EN的病因構(gòu)成中所占比例應(yīng)大大高于國外[13]。雖然目前國內(nèi)外已有不少關(guān)于結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的臨床分析，但單個研究的病例數(shù)有限，且存在一定隨機誤差，不同國家、地區(qū)、時間段進(jìn)行的研究結(jié)果間結(jié)論不盡相同。本研究通過廣泛的文獻(xiàn)檢索，共納入27篇文獻(xiàn)，采用Meta分析單個率合并的方法，探討1993-2018年中國EN患者中結(jié)核感染率的特點，并與其他發(fā)展中、發(fā)達(dá)國家地區(qū)進(jìn)行對比，為臨床診治結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑提供一定數(shù)據(jù)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Embase、MEDLINE、CNKI(中國引文數(shù)據(jù)庫)、CBM(中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)、 萬方數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)，發(fā)表年限為1993年1月至2018年9月。 PubMed檢索式為：(erythema nodosum OR nodular erythema OR nodular panniculitis [tiab])AND (tubercul* OR PPD test OR Mantoux’s test OR T-spot test[tiab])。CNKI：檢索框內(nèi)輸入：結(jié)節(jié)性紅斑、結(jié)節(jié)紅斑、結(jié)核。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)1993-2018年間國內(nèi)外有關(guān)結(jié)節(jié)性紅斑的回顧性病例分析；(2)文獻(xiàn)提供患者的年齡、性別、地區(qū)等一般資料及病因構(gòu)成；(3)結(jié)核感染的判定標(biāo)準(zhǔn)：PPD試驗強陽性、T-SPOT試驗陽性、結(jié)核抗體陽性、活動性結(jié)核或陳舊性結(jié)核的影像學(xué)證據(jù)、痰或氣道分泌物涂片抗酸染色陽性、痰培養(yǎng)結(jié)核陽性等檢查結(jié)果中至少一項。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)關(guān)于結(jié)節(jié)性紅斑的病例報告、綜述及實驗性研究；(2)重復(fù)發(fā)表或資料來源相同的文獻(xiàn)；(3)病例數(shù)小于10或偏倚嚴(yán)重的文獻(xiàn)；(4)資料不全，無法提取結(jié)節(jié)性紅斑的總例數(shù)及其中合并結(jié)核例數(shù)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(5)1993年以前的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2名研究者獨立檢索相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，再對文獻(xiàn)全文進(jìn)行閱讀，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn)。對雙方納入的文獻(xiàn)進(jìn)行比對，不一致的文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀全文后討論是否納入。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 提取地區(qū)、年齡、EN總例數(shù)、結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑例數(shù)、結(jié)核病灶分布等資料，創(chuàng)建數(shù)據(jù)匯總表格。運用Stata 12.0軟件中的metan命令進(jìn)行單個率的Meta分析，采用Freeman-Turkey雙正反弦變換法進(jìn)行率的合并運算。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若結(jié)果為I2<50%，異質(zhì)性較低，采用Fixed, Inverse Variance模型；若結(jié)果為I2>50%，異質(zhì)性較高，采用Random, I-V heterogeneity模型。若仍存在較高異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析異質(zhì)性來源。

2 檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索流程見圖1，所有數(shù)據(jù)庫除去重復(fù)的文獻(xiàn)共檢索487篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)通過標(biāo)題或摘要初篩出64篇相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后去除數(shù)據(jù)不全、綜述及無關(guān)文獻(xiàn)，最后共納入文獻(xiàn)27篇，其中國內(nèi)11篇[14-24]，國外16篇[25-40]。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.1 一般情況 所納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表時間、EN總例數(shù)、結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑病例數(shù)、國家/地區(qū)等情況見表1。納入文獻(xiàn)的樣本量共2014例：包括國內(nèi)東、中、西部10個不同的省、直轄市或自治區(qū)的1019例和來自國外土耳其、法國、西班牙、瑞士等多個國家的995例。樣本量最小為10例，最大為283例。

2.2 EN中TB的感染率

2.2.1 國內(nèi) 國內(nèi)EN患者共1019例，其中結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者277例，通過異質(zhì)性檢驗提示數(shù)據(jù)存在較大異質(zhì)性(I2=88.1%)，因此對數(shù)據(jù)采用Random,I-V heterogeneity模型合并，顯示近25年來，中國EN患者TB的感染率為25.4%(95%CI:17.9%～32.9%)。

但結(jié)果仍存在較高異質(zhì)性(I2=88.1%)，進(jìn)行敏感性分析顯示各項研究對最終結(jié)果的影響差異不大。為分析異質(zhì)性來源，對國內(nèi)研究按照地區(qū)、年齡、調(diào)查時間進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示將東部、中部、西部地區(qū)進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性消失，I2=2%。結(jié)果(圖2)顯示，中國東部地區(qū)EN患者結(jié)核感染率為16.0%(95%CI:4.9%～27.1%)；中部EN患者的結(jié)核感染率為27.9%(95%CI:22.0%～33.7%)；西部EN患者結(jié)核感染率為32.5%(95%CI:28.3%～36.7%)。Meta回歸顯示地區(qū)因素可以解釋異質(zhì)性的來源(P=0.02<0.05)。

2.2.2 國外 國內(nèi)EN患者共995例，其中結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者52例，數(shù)據(jù)存在高度同質(zhì)性(I2=0.0%)，因此對數(shù)據(jù)采用Fixed,Inverse Variance模型合并，結(jié)果(圖3)顯示近25年來，國外患者TB的感染率為6%(95%CI:0～12%)。納入的國外文獻(xiàn)中的國家均不在WHO公布的30個結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家名單內(nèi)，發(fā)病率均低于50/10萬，且異質(zhì)性(P=0.998>0.05)無統(tǒng)計學(xué)差異，因此不再進(jìn)行亞組分析。

2.3 結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的病灶分布 納入的文獻(xiàn)中有5篇報道了193例EN患者結(jié)核的病灶分布，數(shù)據(jù)異質(zhì)性較低，結(jié)果(見表2)顯示，肺結(jié)核占結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的44.4%(95%CI:34.4%～54.4%)；淋巴結(jié)核占結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的11.1%(95%CI:6.7%～15.5%)；其他類型的結(jié)核(如：結(jié)核性胸膜炎、乳腺、卵巢結(jié)核等)占7.1%(95%CI:1.4%～12.9%)；僅結(jié)核相關(guān)實驗室檢查(如：PPD-test，T-SPOT、抗結(jié)核抗體等)陽性，但未發(fā)現(xiàn)確切結(jié)核病灶占38.3%(95%CI:28.9%～47.6%)。結(jié)核的病灶分布構(gòu)成比存在差異性(P<0.001)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

表2 結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者的結(jié)核病灶分布

圖21993-2018年中國東部、中部、西部EN患者TB的感染率的森林圖

圖3 1993-2018年國外EN患者TB感染率的森林圖

3 討論

EN的常見病因在不同國家、地區(qū)之間差異較大，為了緩解患者痛苦、降低診斷成本和縮短治療時間，每個地區(qū)應(yīng)考慮各自EN的常見病因。中國是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，結(jié)核患病人數(shù)僅次于印度。據(jù)全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告顯示，2010年15歲及以上人群活動性肺結(jié)核的患病率為459/10萬,涂陽肺結(jié)核患病率為66/10萬。本研究數(shù)據(jù)顯示，近25年中國TB在EN中構(gòu)成比為25.0%，即在中國每4例患有結(jié)節(jié)性紅斑的患者中即有1例感染TB，若這部分患者在尋找EN病因時沒有考慮到TB感染，未能針對病因治療會造成EN的久治不愈，增加患者負(fù)擔(dān)。而在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，如法國、西班牙、新加坡等，目前EN的主要病因是鏈球菌感染以及結(jié)節(jié)病、白塞病等系統(tǒng)性疾病[41]，本研究顯示近二十五年TB在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的EN中感染率僅占4%，結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)病率已顯著下降。而在一些較為發(fā)達(dá)的發(fā)展中國家，如：土耳其、以色列、突尼斯等，EN中TB患者占9%[42，43]。中國在診治EN患者時應(yīng)更多地考慮病因是否為結(jié)核感染，同時可通過結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者的就診發(fā)現(xiàn)更多潛伏性結(jié)核患者，從而更好地管控結(jié)核疫情。

亞組分析顯示，中國東部、中部、西部TB占EN的感染率分別為16.0%、27.9%、32.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這與中國結(jié)核流行病學(xué)分布特點是一致的，中國西部地區(qū)結(jié)核疫情較重，結(jié)核的防控力度相對不足。我們發(fā)現(xiàn)，中國東部地區(qū)在2000年后EN患者TB的構(gòu)成比從6.7%提高到了26.4%，可能與中西部人口大量向東部流動有關(guān)。雖然流行病學(xué)調(diào)查中國結(jié)核的發(fā)病率正逐漸降低，但Meta回歸顯示TB在EN中的發(fā)病率并未隨時間而降低。

此外，結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑在臨床上常常缺乏咳嗽咳痰、胸痛咯血、午后低熱、乏力盜汗等活動性結(jié)核的典型表現(xiàn)，全身癥狀僅表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛，且實驗室檢查中痰涂片、痰培養(yǎng)、痰結(jié)核DNA定量檢測中也未能檢出結(jié)核分枝桿菌，僅為結(jié)核菌素試驗陽性或強陽性，白細(xì)胞、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)輕度升高，提示大部分結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者為潛伏性結(jié)核感染。在本文統(tǒng)計中，結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者中有44%表現(xiàn)為肺結(jié)核；而根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[44]，肺結(jié)核占全部結(jié)核病患者的88.1%～90.3%，因此，若EN患者合并結(jié)核感染證據(jù)時，應(yīng)更多考慮病灶存在于肺外組織。而肺外結(jié)核的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，抗酸染色、分枝桿菌培養(yǎng)等傳統(tǒng)實驗室檢查檢出率低，而結(jié)核分枝桿菌初次感染后，常通過上呼吸道引起的原發(fā)灶的感染，后沿淋巴管到達(dá)頸部淋巴結(jié)，或結(jié)核桿菌入血后到達(dá)頸部淋巴結(jié)，造成淋巴結(jié)核的發(fā)生，因此淋巴結(jié)核是肺外結(jié)核的常見形式。一般情況下，淋巴結(jié)核在結(jié)核中所占比例低于5%[45]，但本文合并EN的肺外結(jié)核患者中，淋巴結(jié)核居于首位，占全部結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者的11%，這可能與淋巴結(jié)核在免疫系統(tǒng)的作用有關(guān)，因此若發(fā)現(xiàn)EN患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，推薦進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢[46]。仍存在21%的患者通過實驗室及影像學(xué)檢查均未尋找到病灶，在進(jìn)行診斷時建議聯(lián)合應(yīng)用T-SPOT試驗、結(jié)核抗體檢測、熒光定量PCR等方法以提高潛伏性結(jié)核的檢出率[47]。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[44]，肺結(jié)核占全部結(jié)核病患者的88.1%～90.3%。本文統(tǒng)計中，結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑合并的系統(tǒng)結(jié)核類型亦以肺結(jié)核為最多，占44%。雖然淋巴結(jié)核在結(jié)核中所占比例低于5%，本文統(tǒng)計中淋巴結(jié)核占第二位。因此在懷疑結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑診斷時，應(yīng)首先進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查，如果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大時，推薦進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢。有高達(dá)38.3%的病例未發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)核病灶，臨床上缺乏咳嗽咳痰、胸痛咯血、午后低熱、乏力盜汗等活動性結(jié)核的典型表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛，且實驗室檢查中痰涂片、痰培養(yǎng)、痰結(jié)核DNA定量檢測中也未能檢出結(jié)核分枝桿菌，僅為結(jié)核菌素試驗陽性或強陽性，白細(xì)胞、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)輕度升高，提示有相當(dāng)一部分患者合并潛伏結(jié)核感染，因此在懷疑診斷時，建議聯(lián)合應(yīng)用PPD試驗、T-SPOT試驗、結(jié)核抗體檢測等方法以提高潛伏性結(jié)核的檢出率[47]。

我國屬于結(jié)核流行病區(qū)，在結(jié)節(jié)性紅斑患者的診治中，應(yīng)充分考慮結(jié)核感染的可能性，應(yīng)詳細(xì)詢問患者是否有結(jié)核病史、結(jié)核接觸史或結(jié)核家族史。當(dāng)懷疑EN的病因與結(jié)核感染相關(guān)時，充分完善結(jié)核相關(guān)檢查以明確診斷，包括PPD試驗、T-SPOT試驗、結(jié)核抗體測定等免疫學(xué)檢測篩查結(jié)核感染，痰涂片、痰培養(yǎng)、熒光定量PCR等病原學(xué)檢測確定病原體，肺部影像學(xué)檢查判斷是否合并肺結(jié)核，必要時進(jìn)行穿刺活檢明確淋巴結(jié)核情況。經(jīng)相關(guān)檢查確診為結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者，應(yīng)進(jìn)行早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的規(guī)范化抗結(jié)核治療，即使皮損消退后仍應(yīng)堅持足療程用藥。有研究認(rèn)為[48]，在結(jié)核流行區(qū)對PPD陽性的EN患者，即使缺乏其他結(jié)核感染證據(jù)，也應(yīng)采用診斷性抗結(jié)核治療。

本次關(guān)于結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的系統(tǒng)綜述存在一定的局限性，主要包括：(1)納入數(shù)據(jù)分析的國家數(shù)有限，且未包含除中國外的結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家；(2)納入的文獻(xiàn)對結(jié)核分布記錄的準(zhǔn)確性無法評估，混雜因素難以控制；(3)沒有分析不同年齡的EN感染率或結(jié)核分布的差異；(4)未對抗結(jié)核治療后結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的轉(zhuǎn)歸情況做出數(shù)據(jù)分析。

綜上所述，中西部地區(qū)的結(jié)核感染率高于東部，但東部地區(qū)TB在EN的病因中所占的比例有升高的趨勢。結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者中，肺結(jié)核所占比例最高，肺外結(jié)核中淋巴結(jié)核所占比例最高，但仍有相當(dāng)一部分患者并未發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)核病灶。中國是世界上結(jié)核人數(shù)第二的國家，在考慮EN患者的病因時，必須給予TB感染充分的重視，完善PPD試驗，T-SPOT試驗、結(jié)核抗體測定、熒光定量PCR、肺部影像學(xué)等檢查、必要時進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢。經(jīng)相關(guān)檢查確診為結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者，應(yīng)進(jìn)行早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的規(guī)范化抗結(jié)核治療。