李臣誠(chéng)，徐寒梅，胡加亮

（中國(guó)藥科大學(xué) 江蘇省合成多肽藥物發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)工程研究中心，江蘇 南京 211198）

白細(xì)胞介素4（interleukin-4，IL-4）是一種多效免疫細(xì)胞因子，主要由活化Ⅱ型輔助性T細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生。IL-4在T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中均有生物學(xué)活性。IL-4只有與位于靶細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)活性。常見(jiàn)的白細(xì)胞介素4受體（interleukin 4 receptor，IL-4R）有2種類型：Ⅰ型受體主要位于T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）表面，由IL-4Rα亞基和γc亞基組成；Ⅱ型受體常見(jiàn)于各種實(shí)體瘤表面，由IL-4Rα亞基和白細(xì)胞介素13受體α1（interleukin-13 receptor α1，IL-13Rα1）亞基組成[1]。

IL-4在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，IL-4參與免疫細(xì)胞的存活、發(fā)育。IL-4控制B細(xì)胞存活、發(fā)育和成熟以及Ⅱ型輔助性T細(xì)胞的增殖分化；IL-4還可以將巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨男问健?/p>

IL-4參與多種惡性腫瘤進(jìn)程，尤其是胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、前列腺癌，這些癌癥患者的死亡主要是由腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散造成[2]，而由Ⅱ型輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4可支持腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)惡性上皮腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲能力，增強(qiáng)腫瘤代謝，促進(jìn)轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)[3]。

除免疫系統(tǒng)和腫瘤以外，IL-4/IL-4R信號(hào)通路還參與哮喘、過(guò)敏和特異性皮炎等疾病進(jìn)程。根據(jù)IL-4/IL-4R信號(hào)通路在轉(zhuǎn)移性腫瘤中的作用，可以針對(duì)靶向IL-4/IL-4R信號(hào)通路開(kāi)發(fā)新的腫瘤治療方案。本文對(duì)近年來(lái)靶向IL-4/IL-4R信號(hào)通路的腫瘤治療方案進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)藥物研發(fā)提供參考。

1 IL-4及IL-4R的表達(dá)和組成

IL-4的編碼基因位于人第5號(hào)染色體上，由3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子組成，長(zhǎng)度大約為10 kb。IL-4的相對(duì)分子質(zhì)量約為15 000，成熟IL-4的長(zhǎng)度為129個(gè)氨基酸，其前體為153個(gè)氨基酸[1]。正常機(jī)體內(nèi)，IL-4主要由活化的單核細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，此外，嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及部分淋巴細(xì)胞也可以合成和分泌少量IL-4（見(jiàn)表1）。

表 1 常見(jiàn)分泌IL-4的細(xì)胞Table 1 IL-4 secreting cells

在正常機(jī)體細(xì)胞中，IL-4R主要表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。研究證明，IL-4可以通過(guò)不同的受體產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[13]。雖然大部分正常上皮細(xì)胞不表達(dá)IL-4R，但Ⅱ型IL-4R在很多實(shí)體瘤中過(guò)表達(dá)，例如胃癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌等（見(jiàn)表2）。Ⅱ型IL-4R中含有一個(gè)IL-13Rα1亞基，雖然IL-4與Ⅱ型IL-4R親和力大于IL-13[1]，但I(xiàn)L-13也可以與該受體結(jié)合，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。IL-13可以與氣道上皮細(xì)胞表面Ⅱ型IL-4R中的IL-13Rα1亞基結(jié)合促使哮喘的發(fā)生[14]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，IL-4對(duì)于腫瘤遷移和侵襲有很強(qiáng)的促進(jìn)作用，同時(shí)IL-4在乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤的微環(huán)境中表現(xiàn)出上調(diào)的趨勢(shì)[3]。同時(shí)，由于IL-4R在腫瘤細(xì)胞表面的過(guò)表達(dá)，因此可以將其作為抗腫瘤的靶分子設(shè)計(jì)藥物。例如，IL4-PE38KDEL細(xì)胞毒素已被用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、腎癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中[15]。

表 2 IL-4/IL-4R信號(hào)通路在不同腫瘤中的作用Table 2 The roles of IL-4/IL-4R signaling pathway in different types of tumors

2 IL-4/IL-4R信號(hào)通路

IL-4R自身無(wú)激酶活性，其生物學(xué)功能主要通過(guò)非受體型蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）家族蛋白激活產(chǎn)生。在IL-4與其受體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)JAK家族蛋白被激活，使蛋白發(fā)生磷酸化，激活下游信號(hào)通路。研究表明，IL-4Rα、γc和IL-13Rα1分別可以激活Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK1、JAK3）和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，Tyk2）（見(jiàn)圖1）。

圖 1 IL-4/IL-4R信號(hào)通路圖Figure 1 Schematic illustration of IL-4/IL-4R signal pathway

腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的IL-4R以Ⅱ型為主，所以JAK3相關(guān)信號(hào)通路在惡性上皮癌遷移和侵襲中作用不大；IL-4/IL-4R信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移主要是由JAK1、JAK2和Tyk2介導(dǎo)[1,25-26]。免疫細(xì)胞中，當(dāng)IL-4與IL-4Rα結(jié)合后，JAK發(fā)生磷酸化，產(chǎn)生2種下游信號(hào)：1）IRS/PI3K/AKT途徑；2）JAK/STAT6途徑[27]。STAT6是轉(zhuǎn)錄因子，可被JAK進(jìn)一步磷酸化，形成STAT6同型二聚體，促進(jìn)IL-4和IL-13轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，IL-4被證實(shí)可激活T細(xì)胞中mTOR以控制細(xì)胞分化。研究表明，IL-4激活A(yù)KT、ERK和mTOR可以在體外增強(qiáng)鼠乳腺癌細(xì)胞定植，并且IL-4Rα的表達(dá)與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中STAT6、AKT和ERK活化增加有關(guān)[27]。這些結(jié)果表明：IL-4/IL-4R信號(hào)通路及其下游蛋白可以作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)。

3 基于IL-4/IL-4R信號(hào)通路的腫瘤治療策略

IL-4R與腫瘤、哮喘、過(guò)敏和特異性皮炎均有很大關(guān)系，本文將以腫瘤為例，介紹基于IL-4/IL-4R信號(hào)通路的治療策略，這些策略在其他幾種疾病中同樣適用。

3.1 減少游離的IL-4

該策略直接作用于IL-4，通過(guò)中和IL-4以降低或阻斷IL-4/IL4R信號(hào)通路產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，具體有以下幾種策略：1）重組IL-4R片段中和IL-4；2）IL-4抗體中和IL-4；3）減少IL-4表達(dá)。

IL-4/IL-4R信號(hào)通路促進(jìn)哮喘發(fā)生，因此使用霧化吸入可溶性人重組IL-4R的治療方案，通過(guò)吸入可溶性受體中和IL-4從而達(dá)到治療哮喘的目的。altrakincept是用于治療哮喘的可溶性重組IL-4R[28]，目前已完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2001年，葛蘭素史克公司針對(duì)哮喘設(shè)計(jì)了一種抗IL-4抗體pascolizumab，希望通過(guò)該抗體中和體內(nèi)IL-4以達(dá)到緩解哮喘的目的，雖然前期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到預(yù)期效果，但改進(jìn)后的臨床試驗(yàn)正在新加坡進(jìn)行[29]。

IL-4具有物種特異性，20世紀(jì)開(kāi)發(fā)的針對(duì)小鼠IL-4的中和抗體11B11對(duì)小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用。使用該抗體治療后，可以顯著降低MMTVPyMT小鼠肺轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷，且治療效果明顯優(yōu)于IL-4Rα全部敲除的小鼠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：這主要是由于CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4被中和，從而阻止了促進(jìn)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的TAM活化[30]。

同樣，IL-4敲除小鼠尾靜脈注射4T1乳腺癌細(xì)胞，由于小鼠缺乏IL-4，可以觀察到乳腺癌肺轉(zhuǎn)移明顯減少。在相同的研究中，如果將IL-4Rα敲除的4T1細(xì)胞[31]，通過(guò)尾靜脈注射進(jìn)入正常小鼠體內(nèi)，可以發(fā)現(xiàn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移也明顯減少，由此可以確定IL-4/IL-4R在腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲中具有重要意義。因此靶向IL-4也成為抗腫瘤治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，可以針對(duì)人IL-4設(shè)計(jì)其中和抗體或重組受體用于中和腫瘤微環(huán)境中的IL-4，以達(dá)到治療腫瘤的目的。但需要注意的是，使用抗IL-4抗體可能會(huì)導(dǎo)致IL-4在體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)，從而增強(qiáng)其生物學(xué)效應(yīng)，因此在設(shè)計(jì)抗體時(shí)需要注意靶位的選擇。

黃酮類化合物可以抑制IL-4和IL-13合成，對(duì)45種黃酮的研究顯示了它們可以作為IL-4表達(dá)抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)：黃酮醇及其相關(guān)化合物，如木犀草素和芹菜素是IL-4活性抑制劑，芹菜素的IC50為2.5 mmol · L-1。這種類黃酮的抑制活性可能是通過(guò)下調(diào)IL-4、IL-13和CD40配體的mRNA表達(dá)而產(chǎn)生[32]。已有實(shí)驗(yàn)證明，芹菜素對(duì)肝癌具有很好的治療作用[33]。

由此可見(jiàn)，減少游離IL-4的腫瘤治療方案是安全、可行的，為腫瘤的治療方案提供了一種新選擇。

3.2 阻斷IL-4與IL-4R的結(jié)合

IL-4R有2種類型，利用IL-4/IL-4R信號(hào)通路為靶點(diǎn)治療疾病時(shí)，主要是針對(duì)Ⅱ型受體，因此，這里只討論Ⅱ型受體，即由IL-4Rα與IL-13Rα1組成的受體。如果阻斷IL-4和IL-13與Ⅱ型受體結(jié)合，就可以阻斷IL-4/IL-4R信號(hào)通路，這也是一個(gè)具有前景的治療策略，具體主要有以下幾種阻斷策略：1）使用抗IL-4Rα抗體封閉受體；2）對(duì)IL-4進(jìn)行定點(diǎn)突變，產(chǎn)生無(wú)生物學(xué)活性的IL-4突變體與IL-4競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-4R；3）抑制IL-4Rα表達(dá)。

針對(duì)不同疾病抗IL-4Rα單克隆抗體表現(xiàn)出不同的治療效果，人源化抗IL-4Rα抗體AMG317在哮喘患者參與的臨床試驗(yàn)中未表現(xiàn)出預(yù)期結(jié)果，但另一種人源化抗IL-4Rα抗體dupilumab在治療特異性皮炎方面表現(xiàn)出很好的治療效果。目前該抗體已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)[34]，且療效顯著。雖然以上2種抗體未用于腫瘤治療，但臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證其安全性，故未來(lái)適應(yīng)證可以考慮腫瘤。

有研究者對(duì)IL-4進(jìn)行修飾或定點(diǎn)突變，產(chǎn)生無(wú)生物學(xué)活性的IL-4類似物，用于競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-4R，進(jìn)而降低或消除通過(guò)該信號(hào)通路產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。有研究者通過(guò)置換121和124位的氨基酸（121位精氨酸置換為天冬氨酸、124位酪氨酸置換為天冬氨酸），產(chǎn)生無(wú)生物學(xué)活性的IL-4突變體，稱為pitrakinra（IL-4DM），也稱IL-4雙突變體，將其作為IL-4Rα的拮抗劑，目前已完成其針對(duì)哮喘的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入給藥方式比靜脈注射給藥方式更有效[35]。除了前面提到的雙突變體IL-4DM，還有單突變體IL-4類似物，例如僅在12位進(jìn)行突變的突變體，該突變體不具有選擇性，對(duì)Ⅰ型和Ⅱ型受體均可以拮抗[36]。IL-4DM用于結(jié)腸癌異種移植模型治療時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)其可以很明顯地減輕人結(jié)腸癌遷移和侵襲。

目前已有針對(duì)IL-4特異性位點(diǎn)突變體與假單胞菌外毒素（pseudomonas exotoxin，PE）偶聯(lián)的相關(guān)研究。為了實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)，需要制備不同位點(diǎn)突變體，目前所選取的位置主要是28、38、68、70、97或105位的氨基酸殘基，其被單個(gè)半胱氨酸取代后，再與PE的35位氨基酸偶聯(lián)[37]。這種偶聯(lián)方案最大限度地保存了IL-4類似物的結(jié)構(gòu)特征，使IL-4類似物能與受體特異性結(jié)合而不產(chǎn)生生物學(xué)活性，再通過(guò)分子中的PE產(chǎn)生生物學(xué)活性。除了通過(guò)與PE的偶聯(lián)，IL-4DM還可以與聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）偶聯(lián)[38]，通過(guò)在28、36、37、104、105或106位用半胱氨酸取代后偶聯(lián)，這樣的處理方式不僅保證了偶聯(lián)物的生物活性，還降低其免疫原性，增加藥物代謝的半衰期，為后期的藥物開(kāi)發(fā)提供幫助[37]。目前，IL4-PE38KDEL細(xì)胞毒素正在進(jìn)行有關(guān)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、腎癌和非小細(xì)胞肺癌治療的臨床試驗(yàn)，并取得良好效果[15]。

與突變IL-4方法相似，有研究表明對(duì)IL-4進(jìn)行化學(xué)修飾，可以降低其與受體結(jié)合的能力，減少IL-4/IL-4R信號(hào)通路的激活，減少由IL-4引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)[39]。目前該策略有2種常見(jiàn)方法：1）利用二硫鍵將IL-4與硫醇連接，使IL-4構(gòu)象發(fā)生改變；2）利用馬來(lái)酰亞胺衍生物修飾半胱氨酸突變蛋白產(chǎn)生馬來(lái)酰亞胺綴合物。這2種修飾可以顯著降低修飾后IL-4的生物學(xué)活性[39]。除上述IL-4R單克隆抗體和IL-4突變體，還可以根據(jù)IL-4R的特點(diǎn)設(shè)計(jì)小分子多肽與IL-4進(jìn)行特異性競(jìng)爭(zhēng)IL-4R。

目前已開(kāi)發(fā)出一種反義藥物AIR645，靶向編碼IL-4Rα的mRNA，降低IL-4Rα的表達(dá)，從而減少IL-4、IL-13與IL-4R的結(jié)合，充當(dāng)IL-4和IL-13的雙重抑制劑。AIR645通過(guò)減少mRNA降低IL-4R表達(dá)，并下調(diào)肺部炎癥和氣道高反應(yīng)性中細(xì)胞因子的產(chǎn)生[40]。

以上阻斷策略理論上均可以抑制腫瘤細(xì)胞，目前臨床試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，以上阻斷方案對(duì)人體均無(wú)較大不良反應(yīng)，但在實(shí)際設(shè)計(jì)過(guò)程中仍需要考慮對(duì)正常免疫細(xì)胞的抑制作用。

3.3 阻斷IL-4/IL-4R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

JAK和STAT6是IL-4/IL-4R信號(hào)通路的下游效應(yīng)蛋白，因此可以選擇這2種蛋白作為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)抑制劑[41]。目前已有用于治療哮喘和其他疾病的JAK抑制劑，這些抑制劑正在被開(kāi)發(fā)用于不同適應(yīng)證。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用于骨髓瘤的JAK1/JAK2抑制劑ruxolitinib進(jìn)行針對(duì)其他腫瘤的臨床試驗(yàn)[42]。但由于JAK參與的信號(hào)途徑較多，因此靶向JAK可能會(huì)造成對(duì)某些其他信號(hào)通路的影響[43]。

雖然STAT6信號(hào)通路的研究尚不完全明確，但已有研究表明STAT6是IL-4信號(hào)通路的下游蛋白，STAT6的活化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，增強(qiáng)上皮細(xì)胞抗凋亡能力，因此STAT6是具有應(yīng)用前景的IL-4/IL-4R信號(hào)通路抑制靶點(diǎn)[41]。目前臨床上已有多種STAT6抑制劑用于各種疾病的治療，例如來(lái)氟米特主要抑制嘧啶合成和酪氨酸激酶，伏立諾他抑制組蛋白脫乙酰酶。雖然STAT6抑制劑可以作為抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物，但當(dāng)抑制STAT6時(shí)，其他蛋白包括AKT、ERK和mTOR在內(nèi)的由IL-4R激活的替代信號(hào)途徑仍有可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[3]。此外，STAT6抑制劑也會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞中IL-4和IL-13的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱。

3.4 選擇性抑制Ⅱ型IL-4R

前文已提到不同IL-4R是由不同種類亞基組成，因此可以選擇性抑制參與腫瘤遷移過(guò)程的Ⅱ型受體。2008年，有報(bào)道明確了IL-4R的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，研究表明當(dāng)IL-4與IL-4R結(jié)合時(shí)，IL-4位于IL-4Rα和另一個(gè)亞基之間，且與第2個(gè)亞基也存在相互作用[1]。2014年，通過(guò)熒光相互作用光譜法發(fā)現(xiàn)IL-4與IL-4Rα親和力很高，然后再與第2個(gè)亞基以較低的親和力作用，只有當(dāng)IL-4與2個(gè)亞基都作用時(shí)才會(huì)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，因此可以改造IL-4與第2個(gè)亞基結(jié)合位點(diǎn)，從而改變IL-4與第2個(gè)亞基結(jié)合的能力[16]。Junttila等[44]通過(guò)修飾與IL-13Rα1結(jié)合的3個(gè)重要氨基酸殘基和與γc結(jié)合的螺旋中的殘基來(lái)增加親和力。在人類肺癌A549中，改造后的超級(jí)IL-4誘導(dǎo)下游STAT6磷酸化程度比未改造前的IL-4高3 ～ 10倍，由此可見(jiàn)，改造后的超級(jí)IL-4親和力更高?；谠搶?shí)驗(yàn)結(jié)果，Medicenna Therapeutics公司通過(guò)將改造的IL-4基因連接到產(chǎn)生促凋亡蛋白載體中，使其可以產(chǎn)生超級(jí)IL-4與促凋亡蛋白融合蛋白，以促進(jìn)過(guò)度表達(dá)IL-4R的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。但這些設(shè)計(jì)均處于早期發(fā)現(xiàn)階段，還在進(jìn)行前期可行性研究，例如MDNA57用于表達(dá)Ⅱ型IL-4R的實(shí)體腫瘤，均具有良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[45]（見(jiàn)表3）。

3.5 靶向腫瘤微環(huán)境的治療策略

如上所述，中和腫瘤微環(huán)境中IL-4可以減弱腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在表達(dá)Ⅰ型IL-4R的血液瘤細(xì)胞中，抑制IL-4/IL-4R可以明顯減少腫瘤轉(zhuǎn)移[30]。

腫瘤微環(huán)境中可以響應(yīng)IL-4且表達(dá)IL-4R的細(xì)胞主要是TAM和MDSC，且MDSC也可以產(chǎn)生IL-4，通過(guò)旁分泌的方式調(diào)節(jié)自身和周圍腫瘤細(xì)胞活性[44]。因此，TAM和MDSC在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移以及抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答方面具有很重要的作用。最近，針對(duì)TAM和MDSC的納米配體分子的研究顯示出其誘導(dǎo)凋亡的能力且可以緩解4T1腫瘤進(jìn)展[46]。該項(xiàng)研究主要通過(guò)抑制腫瘤微環(huán)境中的TAM和MDSC，從而減少IL-4產(chǎn)生，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)于表達(dá)Ⅱ型IL-4R的腫瘤的治療效果。

隨著對(duì)IL-4/IL-4R信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞中作用機(jī)制的深入研究，目前有多種針對(duì)IL-4/IL-4R信號(hào)通路治療腫瘤的策略出現(xiàn)，包括ruxolitinib、IL4-PE38KDEL等（見(jiàn)表3）。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

研究表明，IL-4R除了在免疫系統(tǒng)中具有很重要的調(diào)節(jié)作用，在惡性腫瘤細(xì)胞中的異常表達(dá)促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，IL-4/IL-4R信號(hào)通路可以直接作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)。惡性上皮癌細(xì)胞中IL-4R對(duì)細(xì)胞遷移和侵襲具有很重要的作用，利用該信號(hào)通路治療腫瘤的同時(shí)，需要注意靶向IL-4或IL-4R用于減弱腫瘤細(xì)胞侵襲的治療策略是否會(huì)影響到正常的機(jī)體功能。

由于IL-4/IL-4R信號(hào)通路在哮喘、過(guò)敏和特異性皮炎中的作用，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)多種靶向IL-4/IL-4R信號(hào)通路的治療產(chǎn)品，例如STAT6抑制劑、IL-4中和抗體和IL-4Ra拮抗劑。但是這些治療策略均會(huì)抑制造血細(xì)胞上的Ⅰ型受體產(chǎn)生的信號(hào)和骨髓細(xì)胞上Ⅱ型受體產(chǎn)生的信號(hào)。因此設(shè)計(jì)出專一靶向Ⅱ型IL-4R的活性分子十分重要，即可以專一性作用于表達(dá)Ⅱ型受體的細(xì)胞。目前由Medicenna Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的MDNA57即是按照該思路設(shè)計(jì)。

目前研究表明IL-4/IL-4R信號(hào)通路在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移中占有重要作用。如前所述利用單克隆抗體中和IL-4可以降低乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，敲除小鼠IL-4同樣可以降低乳腺癌肺轉(zhuǎn)移也證明了這一點(diǎn)。早期研究表明，腫瘤微環(huán)境中TAM和MDSC可以產(chǎn)生IL-4，對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。因此，根據(jù)以上研究結(jié)果可詳細(xì)了解到IL-4在免疫系統(tǒng)和腫瘤中的作用，為相關(guān)研究人員設(shè)計(jì)相應(yīng)的作用分子提供了參考。

目前研究顯示，Ⅱ型IL-4R受體主要表達(dá)于上皮腫瘤細(xì)胞表面和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞中，這些細(xì)胞均具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，因此設(shè)計(jì)針對(duì)Ⅱ型IL-4R的分子理論上可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。但由于Ⅱ型受體還含有一個(gè)IL-13Rα1亞基，在封閉Ⅱ型IL-4R過(guò)程中IL-13/IL-13Rα1信號(hào)通路可能會(huì)受影響。由于IL-13在某些原發(fā)性腫瘤患者外周血中表達(dá)上調(diào)，所以雖然目前關(guān)于IL-13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究尚未完全闡明，但從已有資料推測(cè)IL-13在促進(jìn)上皮癌轉(zhuǎn)移方面的能力是有限的[47]。因此，目前的主要工作是要深入了解上皮腫瘤細(xì)胞和表達(dá)Ⅰ型或Ⅱ型IL-4R的腫瘤微環(huán)境細(xì)胞在使用IL-4/IL-4R信號(hào)通路抑制劑過(guò)程中的相互作用，同時(shí)還要加強(qiáng)對(duì)IL-13信號(hào)通路的研究。

表 3 針對(duì)IL-4/IL-4R信號(hào)通路的藥物Table 3 Drugs targeting IL-4/IL-4R signaling pathway