韓蒙蒙，王華，王欣，徐曉蓉，侯東燕，劉佳梅，張涓，陳牧雷，黨彩靜，徐琳，趙文淑，張麟

2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）《急慢性心力衰竭診斷與治療》指南[1]正式提出射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）作為心力衰竭中一個(gè)新的類型。以往研究常將這部分患者歸類于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）。2013 年美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）《心力衰竭管理指南》將這部分患者定義為臨界HFpEF[2]。HFmrEF 病理生理機(jī)制和預(yù)后情況有別于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）和HFpEF，需要進(jìn)一步研究。目前有關(guān)HFrEF 和HFpEF 研究較多，而對(duì)于HFmrEF 研究較少，關(guān)于重癥HFmrEF 研究更是少見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的重癥HFmrEF患者死亡情況以及影響因素進(jìn)行分析，為改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連 續(xù) 入 選2011 年1 月 至2016 年12 月 于我院心內(nèi)科住院的≥18 歲重癥HFmrEF 患者共113 例。其中重癥HFmrEF 定義為NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、心力衰竭癥狀重、合并多種疾病、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）明顯升高。HFmrEF 診斷符合2016 年ESC《急慢性心力衰竭診斷與治療》指南[1]：（1）心力衰竭的癥狀體征；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）40%～49%；（3）利鈉肽水平升高[B 型利鈉肽（BNP）＞35 pg/ml 和（或）NT-proBNP＞125 pg /ml]；（4）左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）增加（男性≥115 g/m2，女性≥95 g/m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心肌梗死、心原性休克；（2）伴有其他嚴(yán)重影響預(yù)后的疾病，如癌癥等；（3）妊娠期或哺乳期女性。

1.2 研究方法

收集患者入院時(shí)的臨床資料作為基線資料，包括性別、年齡、病史等一般資料，血紅蛋白、NT-proBNP、肌酐等生化指標(biāo)， LVEF 及患者住院時(shí)用藥情況。于2018 年5～6 月通過(guò)電話或門診進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者一般狀況、用藥情況，并記錄發(fā)生全因死亡原因及時(shí)間。同時(shí)將所有患者根據(jù)生存情況分為死亡組（n=52）和生存組（n=59）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

所有數(shù)據(jù)采用IBM SPSS 22.0 軟件分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較計(jì)采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox 回歸對(duì)影響患者死亡的單因素和多因素進(jìn)行分析。繪制ROC 曲線并計(jì)算AUC，評(píng)估影響因素預(yù)測(cè)患者發(fā)生死亡的準(zhǔn)確性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較（表1）

失訪2 例，最終納入111 例重癥HFmrEF 患者，平均年齡（65±14）歲，男性76 例。NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)59 例、Ⅳ級(jí)52 例；平均LVEF 為（44±3）%；NT-proBNP 中 位 數(shù)4 314（2 123，9 310）pg/ml。中位隨訪41 個(gè)月期間，死亡率46.8%（52/111）。死亡組（n=52）與生存組（n=59）相比，年齡更大，冠心病、心肌梗死史、糖尿病、既往心力衰竭病史比例更高，血紅蛋白、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）更低，NT-proBNP、血肌酐水平更高，服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）患者比例更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）。

2.2 影響重癥射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者死亡的Cox 單因素和多因素分析（表2）

Cox 回歸單因素分析顯示，年齡、冠心病、心肌梗死病史、糖尿病、既往心力衰竭病史、血紅蛋白、eGFR、NT-proBNP、未服用ACEI/ARB 藥物是影響患者死亡的因素。進(jìn)一步通過(guò) ROC 曲線分析，連續(xù)型變量臨界值分別為年齡＞65 歲、血紅蛋 白＜120 g/L、eGFR＜60 ml/（min·1.73m2）、NTproBNP＞3 400 pg/ml。

多因素分析顯示，冠心?。℉R=2.74，95%CI：1.36～5.50）、糖尿?。℉R=1.84，95%CI：1.02～3.30）、既往心力衰竭病史（HR=2.28，95%CI：1.28～4.05）、NT-proBNP＞3 400 pg/ml（HR=3.56，95%CI：1.84～6.89）、未服用ACEI/ARB（HR=2.18，95%CI：1.25～3.78）是影響患者全因死亡的獨(dú)立影響因素。影響HFmrEF 患者全因死亡因素的ROC 曲線AUC 為0.876（95%CI：0.812～0.941，P＜0.001），提示這些因素共同作用可以較好地預(yù)測(cè)患者全因死亡發(fā)生情況（圖1）。

表1 兩組患者基線資料比較[例（%）]

表2 影響重癥射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者死亡的Cox 多因素分析

圖1 111 例 HFmrEF 患者全因死亡影響因素ROC 曲線

3 討論

大量心力衰竭研究集中在HFrEF 和HFpEF，且這兩類心力衰竭患者預(yù)后相當(dāng)，而有關(guān)HFmrEF患者死亡情況研究較少。由于人群構(gòu)成、隨訪時(shí)間及終點(diǎn)事件判定不同，HFmrEF 患者預(yù)后情況研究結(jié)論不一致[3-4]。Pascual-Figal 等[3]研究發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者隨訪41 個(gè)月全因死亡率為27.8%。Farré 等[4]對(duì)HFmrEF 患者平均隨訪44 個(gè)月全因死亡率43.8%。本研究111例HFmrEF患者隨訪41個(gè)月，死亡率46.8%。本研究納入的均為NYHA 心功能分級(jí)III～I(xiàn)V 重癥患者，這些患者心力衰竭癥狀重、合并多種疾病、NT-proBNP 明顯升高，其預(yù)后差，與HFrEF 患者相似。

既往研究[4-13]顯示，影響HFmrEF 患者預(yù)后的因素包括年齡、心率、NYHA 心功能分級(jí)III/IV 級(jí)、冠心病、糖尿病、腎功能不全、既往因心力衰竭住院史、NT-proBNP、是否服用ACEI、β 受體阻滯劑、利尿劑等藥物。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)冠心病、糖尿病、既往心力衰竭病史、NT-proBNP＞3 400 pg/ml、未服用ACEI/ARB 是影響重癥HFmrEF 患者發(fā)生全因死亡的因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

年齡是很多疾病獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，本研究單因素分析中年齡是患者預(yù)后影響因素，且通過(guò)ROC曲線分析臨界值為65 歲，但死亡組患者平均年齡70 歲明顯高于65 歲，因此，可能年齡＞65 歲不是患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。貧血通過(guò)影響冠狀動(dòng)脈灌注及增加心率而影響心力衰竭患者預(yù)后。本研究顯示，輕度貧血（即血紅蛋白＜120 g/L）并不是患者全因死亡獨(dú)立預(yù)后因素，考慮輕度貧血對(duì)冠狀動(dòng)脈灌注影響與急性冠脈綜合征、既往心力衰竭病史等因素相比影響作用相對(duì)較小。腎功能不全通過(guò)水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂影響心力衰竭患者預(yù)后，本研究結(jié)果eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）不是患者預(yù)后獨(dú)立影響因素，考慮還需聯(lián)合其他腎功能指標(biāo)如尿素氮、尿酸預(yù)測(cè)患者全因死亡。心肌梗死是冠心病最嚴(yán)重的階段，單因素分析心肌梗死史是患者全因死亡影響因素，但多因素分析心肌梗死史不是患者死亡獨(dú)立影響因素，可能與心肌梗死患者往往更能得到及時(shí)血運(yùn)重建恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流有關(guān)。

不同病因?qū)е碌男牧λソ咂漕A(yù)后并不相同，Alla 等[14]對(duì)重癥心力衰竭患者的研究顯示，冠心病患者1 年死亡率明顯高于非冠心病患者。在HFmrEF 中，冠心病也是影響患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[5，9-10]。Vedin 等[10]研究發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者合并缺血性心臟病發(fā)生心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究隨訪41 個(gè)月的結(jié)果顯示，冠心病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是非冠心病患者2.74 倍。HFmrEF 合并冠心病發(fā)生率與HFrEF 相似，明顯高于HFpEF患者[5，7-10]。合并冠心病患者長(zhǎng)期心肌缺血或者發(fā)生急性心肌梗死后導(dǎo)致心室重塑影響收縮和舒張功能，是心力衰竭的病因也是心力衰竭加重的誘因。因此，在臨床實(shí)踐中對(duì)于病因?yàn)楣谛牟〔∫虻腍FmrEF 更加積極治療，以改善患者預(yù)后。

NT-proBNP 既是診斷心力衰竭最常用指標(biāo)，也是判斷心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。NTproBNP 判斷心力衰竭預(yù)后的價(jià)值多集中在HFrEF，有關(guān)NT-proBNP 在HFmrEF 預(yù)后價(jià)值研究報(bào)道較少。周浩斌等[15]研究顯示，NT-proBNP 是影響HFmrEF患者死亡的獨(dú)立影響因素，NT-proBNP 水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。Wang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)在HFmrEF 患者中，NT-proBNP ≥3 299 pg/ml 是預(yù)測(cè)患者發(fā)生急性腎功能衰竭的臨界值，同時(shí)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（HR=11.91，P=0.004）。本研究分析顯示NTproBNP 同樣是影響重癥HFmrEF 患者死亡的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步通過(guò)ROC 曲線計(jì)算預(yù)測(cè)患者死亡臨界值為3 400 pg/ml，與Wang 等研究結(jié)果一致。HFmrEF 患者入院時(shí)NT-proBNP＞3 400 pg/ml 死亡風(fēng)險(xiǎn)是NT-proBNP ≤3 400 pg/ml 患者3.56 倍，此界值可幫助臨床醫(yī)生盡早評(píng)估HFmrEF 患者預(yù)后，對(duì)于這些患者應(yīng)給予積極強(qiáng)化治療以改善其預(yù)后。

ACEI/ARB 在HFrEF 患者中獲益早已被證實(shí)，但其在HFpEF 患者中是否同樣獲益尚存在爭(zhēng)議。CHARM 研究[13]顯示坎地沙坦能夠顯著降低HFmrEF 和HFrEF 患者死亡率和再住院率，而在HFpEF 患者中并無(wú)明顯獲益。本研究也發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB 能夠明顯減低HFmrEF 患者死亡率?？赡芘cHFmrEF 和HFrEF 患者合并缺血性心臟病比例高，ACEI/ARB 藥物通過(guò)改善缺血性心臟病、心力衰竭心室重塑，而改善HFmrEF 患者預(yù)后有關(guān)。本研究屬于單中心回顧性研究具有一定局限性，樣本數(shù)量相對(duì)較少，ACEI/ARB 在HFmrEF 患者中能否獲益有待大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)重癥HFmrEF 患者預(yù)后差，冠心病、糖尿病、既往心力衰竭病史、NTproBNP＞3 400 pg/ml 的重癥HFmrEF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高，服用ACEI/ARB 藥物可以改善預(yù)后。