王妍華，蒲 丹，羅 靜，胡 楠，馮秀媛，呂曉虹，郝志明，何 嵐

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，陜西西安 710061)

間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)是一組以不同程度肺泡炎及肺纖維化為基本病理改變的異質(zhì)性非腫瘤和非肺部感染性疾病的總稱，是結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)最常見的肺臟受累表現(xiàn)。合并ILD的CTD主要包括多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis, PM/DM)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)、干燥綜合征(Sj?gren syndrome, SS)等[1]。CTD-ILD的發(fā)病率文獻報道不一，波動于1%～80%，死亡率高，預后較差[2]。肺部病變通常表現(xiàn)為隱匿起病，隨后慢性進展或以威脅生命的方式急性發(fā)作。高分辨CT(high-resolution computed tomography, HRCT)被認為是CTD-ILD患者影像學檢查金標準，影像學特征與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias, IIPs)相似。CTD相關(guān)ILD的影像學可分為尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia, LIP)和彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage, DAD)，也有一部分為不能分類的間質(zhì)性肺炎(unclassifiable patterns)[3-4]。由于IIPs是目前原因不明的間質(zhì)性肺炎，屬于ILD疾病譜的一組疾病，特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是主要的IIPs中最為重要的一種類型。IPF患者多為男性，一般在60歲或70歲，其發(fā)病率隨著年齡的增長逐漸增高。而CTD的發(fā)病多見于年輕女性群體中，常存在多系統(tǒng)損害，疾病譜存在異質(zhì)性，合并ILD的診斷與鑒別較為復雜，尤其是在診斷CTD前出現(xiàn)肺部表現(xiàn)時，臨床醫(yī)師容易忽視CTD的診斷，而且即使臨床及病理表現(xiàn)相似，不同的CTD-ILD治療與預后也存在差異[5]。本研究通過對常見的CTD-ILD臨床資料、影像學特征及轉(zhuǎn)歸進行分析，以提高對該組疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 病例選擇回顧性分析2014年6月至2016年12月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科住院的147例常見CTD-ILD患者的臨床資料，包括一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、血氣分析、肺功能、胸部HRCT及治療方案等。

1.2 診斷標準所選病例RA符合2009年美國風濕病學會(American College of Rheumatology, ACR)和歐洲抗風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)推薦的RA分類診斷標準；SSc符合1998年ACR分類標準；PM/DM符合1975年Bohan診斷標準；SS符合2002年SS國際(分類)標準。合并ILD的診斷符合2013年美國胸科協(xié)會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)達成的ILD分類診斷標準[6]。

1.3 影像學分析對所有符合CTD-ILD在我院行胸部HRCT的入組患者(134例)，由本院醫(yī)學影像科主治及以上專家對其影像學表現(xiàn)進行分析。

1.4 隨訪隨訪1～3年，觀察治療與轉(zhuǎn)歸情況。

1.5 統(tǒng)計學分析采用 SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計描述。計數(shù)資料用百分比表示，計量資料服從正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差表示。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料147例常見CTD-ILD患者中，男性41例，女性106例，男女比1∶2.6；平均年齡(56.2±12.3)歲；既往吸煙史21例(14.3%)。其中PM/DM 80例(54.4%)，SSc 11例(7.5%)，RA 36例(24.5%)，SS 20例(13.6%)。呼吸系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)：氣短70例(47.6%)，咳痰53例(36.0%)，咳嗽47例(32.0%)，咯血4例(2.7%)，胸痛1例(1.3%)。全身癥狀表現(xiàn)：乏力74例(50.3%)，發(fā)熱58例(39.4%)，皮膚病變76例(51.7%)，關(guān)節(jié)痛67例(45.6%)，眼干19例(12.9%)，口干34例(23.1%)，肌無力69例(46.9%)，肌痛60例(40.8%)，雷諾現(xiàn)象15例(10.2%，表1)。

2.2 血氣分析及肺功能檢查結(jié)果141例患者的血氣分析檢查可見，其中低氧血癥70例(49.6%)，Ⅰ型呼吸衰竭22例(15.6%)，Ⅱ型呼吸衰竭1例(7.0%)。67例(45.6%)患者行肺功能檢查，用力呼氣量(forced vital capacity, FVC)占預計值(60.9±19.8)%，一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)占預計值(62.1±22.9)%，F(xiàn)EV1/FVC 平均值(83.9±7.7)%，一氧化碳彌散量(carbon monoxide fiffusing capacity, DLCO)占預計值(80.2±38.7)%(表2)。根據(jù)肺功能檢查結(jié)果，28例(41.8%)顯示混合性通氣功能障礙主，15例(22.4%)顯示限制性通氣功能障礙，25例(37.3%)出現(xiàn)彌散功能障礙。RA主要以限制性通氣功能障礙為主，而PM/DM及SSc以混合性通氣功能障礙為主，這4種常見CTD相關(guān)ILD均存在彌散功能障礙(表3)。

表1 常見CTD-ILD患者的臨床資料

Tab.1 Clinical data of the patients with common CTD-ILD

臨床資料PM/DM-ILD(n=80, 54.4%)SSc-ILD(n=11, 7.5%)RA-ILD(n=36, 24.5%)SS-ILD(n=20, 13.6%)合計(n=147)年齡(歲)54±1148.6±14.459.2±12.763.4±8.956.2±12.3男/女(n/n)25/551/1014/221/1941/106吸煙史[n(%)]12(15)1(9.1)8(22.2)0(0.0)21(14.3)咳嗽[n(%)]25(31.3)5(45.5)7(19.4)10(50.0)47(32.0)咳痰[ n(%)]31(38.8)2(18.2)9(25.0)11(55.0)53(36.0)氣短[ n(%)]47(58.8)6(54.5)8(22.2)9(45.0)70(47.6)發(fā)熱[ n(%)]39(48.8)1(9.1)8(22.2)10(50.0)58(39.4)乏力[ n(%)]51(63.8)4(36.4)10(27.8)9(45.0)74(50.3)咯血[ n(%)]1(1.3)0(0.0)3(8.3)0(0.0)4(2.7)胸痛[ n(%)]1(1.3)0(0.0)0(0)0(0.0)1(1.3)皮膚病變[ n(%)]61(76.3)11(100)3(8.3)1(5.0)76(51.7)關(guān)節(jié)痛[ n(%)]22(27.6)1(9.1)36(100)8(40.0)67(45.6)眼干/口干[ n(%)]2(2.5)/12(15)0(0.0)5(13.9)/6(16.7)12(60)/16(80)19(12.9)/34(23.1)肌無力/肌痛[ n(%)]69(86.3)/58(72.5)0(0.0)0(0.0)0(0.0)/2(10.0)69(46.9)/60(40.8)雷諾現(xiàn)象[ n(%)]5(6.3)8(72.7)0(0.0)2(10.0)15(10.2)

表2 常見CTD-ILD患者的血氣分析情況

Tab.2 Results of arterial blood gases analysis in patients with common CTD-ILD

血氣分析PM/DM-ILD(n=76)SSc-ILD(n=10)RA-ILD(n=35)SS-ILD(n=20)合計(n=141)PO2(mmHg)80.5±13.485.2±14.080.1±12.377.9±11.580.5±13.4PCO2 (mmHg)36.2±5.038.3±10.036.6±4.236.8±4.236.2±4.9低氧血癥[n(%)]40(52.6)4(40.0)15(42.8)11(55.0)70(49.6)Ⅰ型呼吸衰竭[n(%)]16(21.0)0(0.0)3(8.6)3(15.0)22(15.6)Ⅱ型呼吸衰竭[n(%)]0(0.0)1(10.0)0(0.0)0(0.0)1(7.0)

表3 常見CTD-ILD患者的肺功能測定結(jié)果

Tab.3 Pulmonary function test of the patients with common CTD-ILD

肺功能檢測PM/DM-ILD(n=38)SSc-ILD(n=7)RA-ILD(n=12)SS-ILD(n=10)合計(n=67)FVC占預計值(%)59.3±19.449.3±25.869.4±13.064.5±21.460.9±19.8FEV1占預計值(%)61.6±22.549.0±23.773.7±15.965.7±20.962.1±22.9FEV1/FVC(%)83.8±7.285.2±8.784.6±6.381.6±9.983.9±7.7DLCO占預計值(%)73.1±37.672.0±43.497.6±46.294.1±28.280.2±38.7限制性通氣功能障礙[n(%)]5(13.2)1(14.3)5((41.7)4(40.0)15(22.4)混合性通氣功能障礙[n(%)]21(55.3)4(57.1)0(0.0)3(30.0)28(41.8)彌散功能障礙[n(%)]17(44.7)3(42.9)3(41.7)2(20.0)25(37.3)

2.3 胸部HRCT常見表現(xiàn)及分型134例常見的CTD-ILD患者中，磨玻璃影占78.3%，不規(guī)則索條影占69.4%，胸膜下曲線陰影占64.2%，胸膜增厚占32.1%，蜂窩影占27.6%。胸部HRCT顯示在同一CTD-ILD患者常有兩種或兩種以上影像學表現(xiàn)并存。各HRCT征象在不同疾病的分布不同。PM/DM、RA及SS HRCT表現(xiàn)多為索條影及磨玻璃影，SSc多表現(xiàn)為磨玻璃影。因本研究所有患者缺乏肺活檢病理，僅根據(jù)臨床-影像學特征，134例CTD-ILD最常見影像學分型是NSIP，共90例，占67.2%，其次分別是UIP 20例(14.9%)、LIP 8例(6.0%)、OP 4例(3.0%)，DAD 2例(1.5%)及不能分類的10例(7.5%)。PM/DM、SSc及RA主要以NSIP及UIP多見，而SS以NSIP及LIP為主(表4)。

表4 常見CTD-ILD胸部影像學表現(xiàn)及分型

Tab.4 HRCT findings and pattern in common CTD-ILD patients

[n(%)]

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸本組有124例(84.3%)患者入院時或初次確診后使用糖皮質(zhì)激素， 116例(78.9%)聯(lián)合免疫抑制劑治療。免疫抑制劑中使用羥氯喹64例(43.5%)，環(huán)磷酰胺33例(22.4%)，來氟米特21例(14.3%)，沙利度胺18例(12.2%)，環(huán)孢素11例(7.5%)，雷公藤10例(6.8%)，甲氨蝶呤6例(4.1%)，柳氮磺吡啶5例(3.4%)，青霉胺5例(3.4%)，霉酚酸酯3例(2.0%)，硫唑嘌呤2例(1.4%)，他克莫司2例(1.4%)。另外，7例(4.8%)聯(lián)合使用生物制劑，其中依那西普4例(2.7%)，利妥昔單抗2例(1.4%)，托珠單抗1例(0.7%)。

隨訪126例患者，隨訪時間1～3.5年。期間死亡33例(26.2%)，每種CTD-ILD患者從診斷ILD到死亡時間差異較大，其中PM/DM死亡22例(66.7%)，診斷到死亡平均時間最短，平均(22.6±27.2)月；SSc 5例(15.1%)，平均(23.7±27.2)月；RA 5例(15.1%)，平均(111.8±143.8)月；SS1例(3.0%)，診斷到死亡經(jīng)歷30 月。平均死亡年齡(57±16)歲，超過50歲有22例，占總病死率的66.7%。死亡原因：感染14例(42.4%)，CTD-ILD疾病急性進展11例(33.3%)，其中肺部感染及原發(fā)病急性進展導致呼吸衰竭19例；腫瘤3例(9.1%)，心力衰竭2例(6.1%)，肺栓塞1例(3.0%)，腦出血1例(3.0%)，猝死1例(3.0%)。

3 討 論

不同CTD-ILD的發(fā)病率差異較大，文獻報道RA-ILD的發(fā)病率為1.6%～41%，PM/DM為5%～80%，SSc為55%～65%，SS為9%～75%[2]。本研究顯示147例常見CTD-ILD中以PM/DM多見(54.4%)，其次分別為RA(24.5%)、SS(13.6%)、SSc(7.5%)。與國內(nèi)謝榮華等[7]報道CTD-ILD最常見于PM/DM、SSc、SS和RA的結(jié)果相一致，而SSc-ILD僅占7.5%，低于APARICIO等[2]的報道。本組CTD-ILD患者平均年齡(56.2±12.3)歲，女性為主，占72.1%，既往吸煙者僅14.3%，與CTD好發(fā)于女性有關(guān)，提示在女性患者CTD的診療中，更應警惕CTD-ILD存在的可能。

許多患者出現(xiàn)ILD時臨床表現(xiàn)可能并不明顯，通常確診時已發(fā)展至晚期，多預后不良。盡管文獻顯示CTD-ILD最常見的癥狀是氣短和干咳[2]，本組CTD-ILD患者臨床表現(xiàn)中皮膚病變最常見，占51.7%，其次是乏力(50.3%)、肌無力(46.9%)，高于呼吸系統(tǒng)癥狀如呼吸困難(47.6%)、咳痰(36.0%)、咳嗽(32.0%)；并且患者中出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛(45.6%)及肌痛(40.8%)等肺外表現(xiàn)也居多，可能與本組患者均為住院患者，問診及體格檢查時對于患者風濕性疾病特異性癥狀如皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、肌無力等予以重點關(guān)注有關(guān)。但是ILD有時是CTD的首發(fā)表現(xiàn)，約70%患者可能沒有任何呼吸道癥狀，僅胸部HRCT提示異常[8]，而且乏力和勞累后呼吸困難癥狀可能歸結(jié)為高齡、貧血或其他非風濕性疾病相關(guān)的心臟或肺部并發(fā)癥所致，最終延誤了CTD-ILD的診斷。因此，對于確診或疑診CTD患者，需警惕CTD在肺部的表現(xiàn)，應盡早進行相應診療。

CTD-ILD患者肺功能主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙[9]。本研究結(jié)果顯示，肺功能改變多表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，因合并感染時可呈混合性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，而且肺功能檢測結(jié)果容易受一系列肺部及肺外并發(fā)癥，包括氣道、肺血管疾病、胸膜病變、呼吸肌無力等的影響[10]。本研究4種疾病中，SSc-ILD的通氣功能及彌散功能最差。研究發(fā)現(xiàn)SSc-ILD患者容易在疾病早期出現(xiàn)肺功能損害及纖維化進展[11]。STEEN等[12]報道SSc患者FVC下降主要發(fā)生于起病的前4～6年。隨著肺功能損壞程度的加重，患者出現(xiàn)呼吸困難，血氣分析以低氧血癥為主。本組近一半患者出現(xiàn)低氧血癥，嚴重者可出現(xiàn)呼吸衰竭。盡管肺功能檢查、血氣分析是簡單評價ILD不可或缺的檢查項目，但對于診斷CTD-ILD缺乏特異性[13]。

由于研究結(jié)果的不一致性，許多臨床醫(yī)生都不確定CTD-ILD患者肺活檢的實用性，且肺活檢有一定有創(chuàng)損傷性。研究認為，胸部HRCT能夠有效顯示ILD的影像學特征，且與肺活檢病理學檢查高度吻合[14]。因此，本研究主要分析患者胸部HRCT檢查結(jié)果，CTD-ILD最常見影像學分型是NSIP，占61.2%，磨玻璃影(78.3%)是主要影像學特征，與文獻報道一致[15]，且認為磨玻璃影是ILD的早期階段，對治療反應敏感，應高度重視此影像學特征，盡早進行干預。RA患者ILD疾病的模式多種多樣，包括NSIP、UIP和OP，但UIP最常見[3]。KIM等[16]回顧性分析82例RA-ILD患者，其中位生存時間為5年。對于男性患者，基線FVC和DLCO低以及胸部HRCT影像學分型是UIP的患者預后較差。對于SSc，肺部ILD及肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是導致患者死亡的最常見原因[17]。大多數(shù)SSc-ILD患者的HRCT為NSIP，表現(xiàn)彌漫性實質(zhì)磨玻璃浸潤，但UIP也較常見，NSIP預后通常好于UIP，但纖維化型NSIP難以與UIP區(qū)分。GOH等[18]觀察HRCT顯示肺部受累超過20%，預測FVC<70%的患者最有可能進展，常常需要積極治療。PM/DM-ILD在所有CTD-ILD中最容易發(fā)生ILD急性加重，病死率極高，5年生存率約60%[19]，HRCT常表現(xiàn)為NSIP和OP，也有一部分患者呈UIP型[14]。與其他CTD相似，高達75%的SS患者可見亞臨床肺部受累。既往研究報道，LIP是SS患者中的最常見模式[20]，但胸部HRCT可能表現(xiàn)出多種肺損傷模式，這取決于該疾病的潛在病理[21]。SS患者易合并淋巴瘤，如果肺部出現(xiàn)固定、超過10 mm的大結(jié)節(jié)及胸腔積液，應懷疑肺淋巴瘤[22]。

目前尚無明確的CTD-ILD治療推薦，HRCT評估纖維化程度和FVC降低可能有助于決定是否治療CTD-ILD[11]。糖皮質(zhì)激素是最常用藥物，對于某些CTD-ILD(如OP)的治療發(fā)揮作用，但一部分患者對糖皮質(zhì)激素反應不佳，尤其是UIP患者[23]。此外，SSc-ILD中不常使用糖皮質(zhì)激素，因為缺乏已證實的療效及與更高的硬皮病腎危象風險相關(guān)，建議一般低于10 mg/d的劑量[24]。為減少長期使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用，通常聯(lián)用如環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等免疫抑制劑。如果病情仍難以控制，腫瘤壞死因子-α抑制劑，特別是英夫利昔單抗顯示出一定的臨床療效。據(jù)報道，IL-6受體單克隆抗體(托珠單抗)可穩(wěn)定或改善呼吸狀態(tài)，但是缺乏隨機臨床試驗指導任何特定藥物及方案的選擇或持續(xù)時間。對于一些CTD-ILD難治性病例，小樣本數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗或自體造血干細胞移植可治療SSc-ILD[25-26]。另有文獻報道，靜脈注射免疫球蛋白或利妥昔單抗治療PM/DM-ILD可能有效[27-28]。此外，利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺可以穩(wěn)定RA-ILD肺容量[29]。然而，這些僅在小樣本病例中顯示出成功療效。本研究主要的一線治療是糖皮質(zhì)激素，并且大多數(shù)患者使用激素和免疫抑制劑或生物制劑的聯(lián)合治療，還有一些患者選用中藥(雷公藤)控制疾病進展，尤其是RA-ILD。隨訪126例患者，隨訪時間1～3.5年，總體病死率為26.2%，死亡主要原因是感染及疾病急性進展。研究證實，感染是影響患者的預后因素，但肺部疾病進展需要加強免疫抑制劑治療，可能導致嚴重感染而死亡。由于本研究是回顧性分析，還有待未來進行前瞻性研究進一步分析。需要強調(diào)的是，感染應基于篩查預防，尤其是在CTD-ILD患者接受強化免疫治療過程中需盡早監(jiān)測和治療。

綜上所述，常見CTD-ILD患者好發(fā)于女性，全身癥狀的發(fā)生率高于呼吸系統(tǒng)癥狀，病死率較高，主要原因是感染及疾病急性進展，進行血氣分析、肺功能及胸部HRCT檢查，對疾病診斷、治療方案選擇及判斷預后有重要的指導意義。