張洽 王春光 劉永立

【摘要】 目的 探討不同補(bǔ)鐵方法聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素類藥物（ESAs）治療腫瘤相關(guān)性貧血（CRA）的有效性。方法 185例惡性腫瘤患者中CRA患者78例， 按照補(bǔ)鐵方法不同將患者分為A組、B組、C組， 每組26例。三組患者均給予ESAs藥物重組促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）， A組患者給予琥珀酸亞鐵， B組患者給予蔗糖鐵注射液（0.1 g， 1 次/周）， C組患者給予蔗糖鐵注射液（0.1 g， 2 次/周）。分析患者不同腫瘤部位CRA發(fā)生情況， 比較三組患者治療前后血紅蛋白（Hb）水平、卡氏功能狀態(tài)評分（KPS評分）及治療后臨床療效。結(jié)果 185例惡性腫瘤患者的CRA發(fā)生率為42.2%（78/185）， 腫瘤部位：消化道腫瘤81例， CRA 患者50例;呼吸道腫瘤81例， CRA患者21例;乳腺腫瘤14例， CRA患者3例;婦科腫瘤9例， CRA患者4例;其中以消化道患者CRA發(fā)生率最高， 為61.7%。三組患者治療后4、8周的Hb水平均高于本組治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組和B組患者的Hb水平均高于A組， C組患者的Hb水平高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組患者治療后8周的KPS評分均顯著高于本組治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組和B組患者的KPS評分均高于A組， C組患者的KPS評分高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后2周， 三組患者的總有效率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后4周， C組患者的總有效率57.7%高于A組的19.2%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組及B組患者的總有效率均高于A組， C組患者的總有效率高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 CRA的患病率較高， 予以鐵劑聯(lián)合rhEPO治療有較好的效果， 其中2次/周靜脈補(bǔ)鐵聯(lián)合rhEPO效果最好。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤相關(guān)性貧血;惡性腫瘤;鐵劑;促紅細(xì)胞生成素類藥物;重組促紅細(xì)胞生成素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.005

【Abstract】 Objective? ?To discuss the effectiveness of different iron supplementation methods combined with erythropoietin drugs （ESAs） for treatment of cancer related anemia （CRA）. Methods? ?Among 185 patients with malignant tumors， 78 patients with CRA were divided into group A， group B and group C according to different methods of iron supplementation， with 26 cases in each group. Three groups received ESAs drug recombinant erythropoietin （rhEPO）， group A was also treated with ferrous succinate， group B was treated with iron sucrose injection （0.1 g， 1 time/week）， and group C was treated with iron sucrose injection （0.1 g， 2 times/week）.?The incidence of CRA in different tumor sites was analyzed， and the levels of hemoglobin （Hb）， Karnofsky functional status score （KPS score） before and after treatment and clinical efficacy after treatment were compared between the three groups. Results? ?The incidence of CRA in 185 inpatients with malignant tumors was 42.2% （78/185）. Tumor site： 81 cases of digestive tract tumors， with 50 cases of CRA; 81 cases of respiratory tumors， with 21 cases of CRA; 14 cases of breast tumors， with 3 cases of CRA; 9 cases of gynecological tumors， with?4 cases of CRA. Among them， the incidence of CRA in patients with digestive tract was the highest as 61.7%. Three groups had higher Hb levels after 4 and 8 weeks of treatment than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. After 8 weeks of treatment， group C and group B had higher Hb than group A， and group C had higher Hb than group B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. Three groups had significantly higher KPS score after 8 weeks of treatment than those before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 8 weeks of treatment， group C and group B had higher KPS score than group A， and group C had higher KPS score than group B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， three groups had no statistically significant difference in total effective rate （P>0.05）. After 4 weeks of treatment， group C had total effective rate as 57.7% than 19.2% in group A， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 8 weeks of treatment， group C and group B had lower total effective rate than group A， and higher total effective rate than group B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?The prevalence of CRA is high， and iron therapy combined with rhEPO has a good effect. Among them， 2 times/week intravenous iron supplementation combined with rhEPO has the best effect.

【Key words】 Tumor-associated anemia; Malignant tumors; Iron; Erythropoietin drugs; Recombinant erythropoietin

腫瘤相關(guān)性貧血（cancer associated anemia， CRA）是指腫瘤本身因素及抗腫瘤治療后所致的貧血， 我國CRA的發(fā)生率約為60%， 治療率<10%， 是腫瘤患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一[1]。據(jù)研究報(bào)道， 我國正在接受放化療及免疫治療等綜合治療的惡性腫瘤患者中CRA的患病率更高， 可達(dá)70%～90%[2]。CRA主要表現(xiàn)為Hb、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞壓積的減少， 其不僅影響患者的生活質(zhì)量， 而且影響患者的生存質(zhì)量[3]。因此， 在惡性腫瘤的綜合治療中， CRA的治療不可忽視。促紅細(xì)胞生成素類藥物（erythropoietin stimulating agents， ESAs）是治療腫瘤相關(guān)性貧血的主要方式， 大量研究證明ESAs可改善患者貧血狀態(tài)及提高其生活質(zhì)量[4]。本研究根據(jù)本地區(qū)惡性腫瘤患病現(xiàn)狀， 通過不同的補(bǔ)鐵方法聯(lián)合ESAs治療CRA， 進(jìn)一步提高對該疾病的認(rèn)識， 同時(shí)為CRA在臨床的治療提供理論參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2017～2018年在本科收治的185例惡性腫瘤住院患者作為研究對象， 其中CRA患者78例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)臨床、組織學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤;②年齡≥18歲;③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;④80 g/L≤Hb濃度≤110 g/L;⑤無嚴(yán)重的心、肝、腎功能異常;⑥無急性出血、溶血和骨髓抑制;⑦入組前1個(gè)月未輸血或使用ESAs。按照補(bǔ)鐵方法不同將患者分為A組、B組、C組， 每組26例。

1. 2 治療方法 rhEPO為ESAs藥物， 被歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）指南建議用于CRA的治療[5]。rhEPO劑量為150 U/kg， 皮下注射， 3次/周， 三組鐵劑補(bǔ)充方式及劑量：A組：琥珀酸亞鐵0.1 g， 口服， 1次/d;B組：蔗糖鐵注射液0.1 g， 靜脈滴注， 1次/周;C組：蔗糖鐵注射液0.1 g， 靜脈滴注， 2次/周。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 分析腫瘤患者不同部位CRA發(fā)生情況。觀察比較三組患者治療前和治療后2、4、8周的Hb水平和KPS評分， 及治療后2、4、8周的臨床療效。將治療前后Hb水平的變化作為臨床療效評價(jià)的指標(biāo)：①顯效：Hb升高>20 g/L;②有效：Hb升高>10 g/L且<20 g/L;③無效：Hb升高<10 g/L或降低?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。KPS評分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者的癥狀體征嚴(yán)重程度、生活自理及行為狀態(tài)等健康狀況分為10個(gè)等級， 每個(gè)等級0～10分， 標(biāo)準(zhǔn)分0～100分， 得分越高代表健康狀況越好。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)， 多組比較采用單因素方差分析， 兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 腫瘤患者不同部位CRA發(fā)生情況分析 185例惡性腫瘤患者的CRA發(fā)生率為42.2%（78/185）， 腫瘤部位：消化道腫瘤81例， CRA 患者50例;呼吸道腫瘤81例， CRA患者21例;乳腺腫瘤14例， CRA患者3例;婦科腫瘤9例， CRA患者4例;其中以消化道患者CRA發(fā)生率最高， 為61.7%。見表1。

2. 2 三組患者治療前后Hb水平比較 三組患者治療前和治療后2周的Hb水平組間比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組患者治療后4、8周的Hb水平均高于本組治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組和B組患者的Hb水平均高于A組， C組患者的Hb水平高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 三組患者治療前后KPS評分比較 三組患者治療前和治療后2周的KPS評分組間比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。C組患者治療后4周的KPS評分高于本組治療前及A、B組治療后， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組患者治療后8周的KPS評分均顯著高于本組治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組和B組患者的KPS評分均高于A組， C組患者的KPS評分高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2. 4 三組患者治療后臨床療效比較 治療后2周， 三組患者的總有效率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后4周，?C組患者的總有效率57.7%高于A組的19.2%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組及B組患者的總有效率均高于A組， C組患者的總有效率高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展， 居民生活方式及生態(tài)環(huán)境的改變， 全球惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率不斷上升， 其生存期及預(yù)后一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)[6]。研究表明， CRA的發(fā)生可降低各類腫瘤患者的生活質(zhì)量， 還會影響腫瘤患者放化療療效， 增加腫瘤患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)， 是腫瘤患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素[7]。因此， CRA在臨床治療過程中是一個(gè)不容忽視的問題， 必須重視惡性腫瘤患者貧血相關(guān)問題， 并及時(shí)進(jìn)行針對性的治療。

研究數(shù)據(jù)表明， 我國CRA的患病率為37%～55%， 正在接受綜合治療的惡性腫瘤患者貧血的患病率可高達(dá)70%[2]。CRA的臨床發(fā)生率高， 嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。而針對本地區(qū)CRA患病率及相關(guān)因素研究尚屬首次， 本研究對提供本地區(qū)CRA患病率的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及制定相關(guān)治療措施具有重要意義。據(jù)研究表明， 歐洲腫瘤患者貧血（Hb<12 g/dl）患病率為39.3%。中國腫瘤貧血調(diào)查結(jié)果表明CRA患病率為37.3%。本研究表明， 惡性腫瘤CRA發(fā)生率為42.2%， 對于輕中度CRA患者， 臨床上無特異性表現(xiàn)， 容易被原發(fā)腫瘤及放化療等不良反應(yīng)所掩蓋， 同時(shí)也容易被臨床醫(yī)生所忽視。本研究也表明， 不同類型腫瘤患者中， CRA的發(fā)生率不同， 其中以消化道腫瘤患者CRA發(fā)生率最高， 為61.7%?？赡芘c放化療后消化道腫瘤患者鐵攝入不足， 鐵代謝異常及營養(yǎng)物質(zhì)吸收減少等因素有關(guān)。

惡性腫瘤的CRA在放化療過程中應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視， 需積極地糾正貧血， 可予以增加鐵的攝入并輸注ESAs。rhEPO作為ESAs藥物， 被ESMO、NCCN和ASCO指南推薦治療CRA， 可以改善患者貧血狀態(tài)， 補(bǔ)充內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）的不足[8]。然而， 腫瘤患者因營養(yǎng)狀況差， 常伴有鐵代謝異常， 功能性的鐵缺失也多發(fā)生在EPO的治療中， 而且惡性腫瘤的持續(xù)存在和化療藥物所致的細(xì)胞毒性可致紅細(xì)胞生成反應(yīng)鈍化， 為了維持紅細(xì)胞的生成， 建議在EPO治療過程中增加鐵劑的攝入[9]。鐵劑的補(bǔ)充以口服或靜脈為主， 國外研究表明靜脈療效優(yōu)于口服[10]。本研究結(jié)果顯示， 治療后2周， 三組患者的總有效率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后4周， C組患者的總有效率57.7%高于A組的19.2%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組及B組患者的總有效率均高于A組， C組患者的總有效率高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明靜脈補(bǔ)鐵療效好于口服補(bǔ)鐵。三組患者治療后4、8周的Hb水平均高于本組治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組和B組患者的Hb水平均高于A組， C組患者的Hb水平高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組患者治療后8周的KPS評分均顯著高于本組治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后8周， C組和B組患者的KPS評分均高于A組， C組患者的KPS評分高于B組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？梢宰C實(shí)2次/周靜脈補(bǔ)鐵聯(lián)合rhEPO治療CRA能明顯改善CRA患者的體能狀態(tài)和生活質(zhì)量。因此， 在關(guān)注腫瘤患者治療的同時(shí)， 還需重視并積極地治療CRA， 從而改善腫瘤患者的整體體力狀態(tài)， 營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量。

綜上所述， 2次/周靜脈補(bǔ)鐵聯(lián)合rhEPO治療CRA具有較好的臨床療效， 值得臨床應(yīng)用并推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] 馬軍， 王杰軍， 張力， 等. 腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南（2015-2016版）. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志， 2015（11）：921-930.

[2] 張鳳. 血清降鈣素原與高敏C反應(yīng)蛋白早期診斷新生兒膿毒血癥價(jià)值. 中華實(shí)用診斷與治療雜志， 2014， 28（1）：85-86.

[3] 宋國紅， 劉淑俊， 等. 腫瘤伴發(fā)貧血及其對腫瘤患者生活質(zhì)量影響的調(diào)查.腫瘤防治雜志， 2013， 10（11）：1186-1188.

[4] Hung SC， Lin YP， Tarng DC. Erythropoiesis-stimulating agents in chronic kidney disease： what have we learned in 25 years. Journal of the Formosan Medical Association， 2014， 113（1）：3-10.

[5] Schrijvers D， De SH， Roila F. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients： ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology， 2010， 21（suppl 5）：244.

[6] Póvoa P， Coelho L， Almeida E， et al. Early identification of intensive care unit-acquired infections with daily monitoring of C-reactive protein： a prospective observational study. Critical Care， 2006， 10（2）：R63.

[7] Zhang F， Cheng F， Cao L， et al. A retrospective study： the prevalence and prognostic value of anemia in patients undergoing radiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma. World Journal of Surgical Oncology， 2014， 12（1）：244.

[8] 汪明云， 魏榮富. 重組人促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合蔗糖鐵治療腫瘤相關(guān)性貧血. 中外醫(yī)療， 2016， 35（31）：152-154.

[9] Guidi GC， Lechi SC. Advancements in anemias related to chronic conditions. Clinical Chemistry & Laboratory Medicine， 2010， 48（9）：1217-1226.

[10] Auerbach M， Ballard H， Trout JR， et al. Intravenous Iron Optimizes the Response to Recombinant Human Erythropoietin in Cancer Patients With Chemotherapy-Related Anemia： A Multicenter， Open-Label， Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology， 2004， 22（7）：1301-1307.

[收稿日期：2019-02-27]