張學(xué)培 李建國

【摘要】目的分析COPD與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床關(guān)系，探究COPD對(duì)NSCLC病理類型的影響。方法收集327例原發(fā)性NSCLC患者的臨床及病理資料，按患者是否合并COPD分為單純NSCLC組242例和COPD合并NSCLC組85例，分析2組患者的一般資料、胸部CT、肺功能及病理特征的差異。另按患者腫瘤病理類型分為非鱗癌組226例和鱗癌組101例，應(yīng)用Logistic回歸分析NSCLC患者病理類型為鱗癌的影響因素。結(jié)果與單純NSCLC組患者相比，COPD合并NSCLC組患者的年齡偏大、BMI較低，男性、有吸煙史者、合并肺氣腫者、臨床分期W期者比例較高（P均<0.05），F(xiàn)EV₁、FEV，占預(yù)計(jì)值比例、FVC、FVC占預(yù)計(jì)值比例、FEV₁/FVC均較低（P均<0.05）。單純NSCLC組病理類型以腺癌居多，而COPD合并NSCLC組以鱗癌居多，2組的NSCLC病理類型構(gòu)成比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，有吸煙史（OR=5.993，95%CI 3.096～11.599，P<0.05）、FEV，占預(yù)計(jì)值<80%（OR=1.814，95%CI 1.197～2.749，P<0.05）是NSCLC病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。結(jié)論COPD與NSCLC在臨床特征上關(guān)系密切，有吸煙史及FEV，占預(yù)計(jì)值比例低是NSCLC病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病;臨床特征;氣道阻塞程度;鱗狀細(xì)胞肺癌

原發(fā)性支氣管肺癌（肺癌），是最常見的惡性腫瘤，占全部腫瘤的11.6%，同時(shí)也是病死率居首位的惡性腫瘤，5年總體生存率僅17%左右，每年有超過一百萬人死于肺癌[1-2]。COPD是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病，是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)估計(jì)，至2020年，全球?qū)⒂谐^3億人催患COPD，COPD將躍居全球人口患病率及死亡病因的第3位[3-4]。由此可見，肺癌及COPD不僅嚴(yán)重危害著人類健康，還帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。多項(xiàng)研究顯示，COPD和肺癌之間密切相關(guān)[5-7]。COPD是發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)因素，特別是鱗狀上皮細(xì)胞癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。COPD對(duì)肺癌的生存率也造成了巨大負(fù)面影響，有研究顯示合并COPD的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中位生存期為224d，較無合并COPD的NSCLC患者減少115d[7]。NSCLC分為鱗癌和非鱗癌2大類，鱗癌占20%～30%，非鱗癌包括腺癌、大細(xì)胞癌和其他類型，占70%～80%。鱗癌的一個(gè)重要臨床特征就是其與吸煙的關(guān)聯(lián)程度較非鱗癌更強(qiáng)，與吸煙相關(guān)疾病如COPD的關(guān)系更緊密[8-9]。日本的一項(xiàng)研究顯示，在吸煙的NSCLC患者中，合并COPD使發(fā)生鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍[10]。我國臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)大樣本研究顯示，合并COPD的男性和女性群體罹患鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.66倍和1.44倍[11]。目前關(guān)于COPD和鱗癌的臨床研究仍有限，本研究將結(jié)合我院相關(guān)病例的臨床及病理資料，進(jìn)一步探究COPD與NSCLC的臨床關(guān)系，同時(shí)探究COPD等因素對(duì)NSCLC病理類型為鱗癌的影響。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

在2015年6月至2018年6月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院收治的初診原發(fā)性NSCLC患者中，選擇經(jīng)病理活組織檢查（活檢）確診為原發(fā)性NSCLC，并已行肺功能及胸部CT檢查者。排除合并其他系統(tǒng)腫瘤者、肺功能檢查配合欠佳者及臨床資料不完整者。研究共納入327例原發(fā)性NSCLC患者。所納入病例均已征得患者或家屬知情同意，本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2017年美國國立綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南進(jìn)行原發(fā)性NSCLC的診斷及分期陽]。應(yīng)用2018年《慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議》（GOLD）進(jìn)行COPD的診斷及氣流受限嚴(yán)重程度分級(jí)[4]。

三、研究方法

查閱患者病歷，收集其性別、年齡、吸煙史、職業(yè)史、臨床癥狀體征、胸部CT報(bào)告（腫瘤部位、腫瘤最大徑、有無惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無胸水、是否合并肺氣腫）、肺功能測(cè)定指標(biāo)（BMI、FEV₁、FEV₁占預(yù)計(jì)值比例、FVC、FVC占預(yù)計(jì)值比例、FEV₁/FVC）及腫瘤病理類型。根據(jù)患者是否合并COPD分為單純NSCLC組242例和COPD合并NSCLC組85例。比較單純NSCLC組和COPD合并NSCLC組患者人口學(xué)特征、臨床特征，并進(jìn)行病理類型為鱗癌的影響因素分析。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)量資料若分布對(duì)稱，采用x±s表示，組間比較采用，檢驗(yàn)，若分布不對(duì)稱，采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，其中無序分類資料組間比較采用χ²檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析NSCLC病理類型為鱗癌的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、COPD合并NSCLC組和單純NSCLC組患者的人口學(xué)特征比較

327例原發(fā)性NSCLC患者中，男231例（71%）、女96例（29%），年齡63（14）歲，有吸煙史196例，BMI（22.9±1.50）kg/m²。與單純NSCLC組患者相比，COPD合并NSCLC組患者的年齡偏大、男性及有吸煙史者比例較多、BMI較低（P均<0.05），見表1。

二、單純NSCLC組和COPD合并NSCLC組患者的臨床特征比較

1.2組NSCLC患者的腫瘤分布部位、合并癥及臨床分期分布

327例原發(fā)性NSLCL患者中，腫瘤位于上葉、中葉、下葉分別為177例（54%）、25例（8%）、125例（38%），腫瘤大小3.29（2.69）cm，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移162例（50%）、胸腔積液43例（13%）、肺氣腫58例（18%），臨床分期Ⅰ期146例（45%）、Ⅱ期40例（12%）、Ⅲ期102例（31%）、Ⅳ期39例（12%）。與單純NSCLC組相比，COPD合并NSCLC組患者合并肺氣腫者、中晚期（Ⅲ～Ⅳ期）者比例較高（P均>0.05）。

2.2組NSCLC患者的肺功能指標(biāo)及病理類型分布

327例原發(fā)性NSLCL患者中，F(xiàn)EV₁2.10（0.52）L，F(xiàn)EV₁占預(yù)計(jì)值比例86.2（25.8）%，F(xiàn)VC 2.83（0.90）L，F(xiàn)VC占預(yù)計(jì)值比例88.0 （18.0）%，F(xiàn)EV₁/FVC 80.0（14.5）%，病理類型為腺癌211例（65%）、鱗癌101例（31%）、大細(xì)胞癌10例（3%）、其他5例（2%）。與單純NSCLC組比較， FEV₁、FEV₁占預(yù)計(jì)值比例、FVC、FVC占預(yù)計(jì)值比例、FEV₁/FVC均較低（P均<0.05）。單純NSCLC組病理類型以腺癌居多，而COPD合并NSCLC組以鱗癌居多，2組NSCLC患者病理類型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

三、病理類型為鱗癌的影響因素分析

1.單因素分析

將納入的NSCLC患者分為非鱗癌組和鱗癌組，其中非鱗癌組226例、鱗癌組101例。單因素分析顯示，男性、高齡、有吸煙史、合并肺氣腫、臨床分期高、BMI低、FEV₁、FEV₁占預(yù)計(jì)值比例和FEV₁/FVC及FVC占預(yù)計(jì)值比例低、合并COPD是NSCLC的病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素（P均>0.05），見表4。

2.多因素Logistic回歸分析

有吸煙史（OR=5.993，95%CI 3.096～11.599，P<0.05）、FEV₁占預(yù)計(jì)值<80%（OR=1.814，95%CI 1.197～2.749，P<0.05）是NSCLC病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素，見表So性別、年齡、吸煙史、合并肺氣腫、臨床分期、BMI、FEV₁、FEV₁/FVC及FVC與NSCLC的病理類型為鱗癌無關(guān)（P均>0.05）。

討論

多項(xiàng)研究顯示，COPD是肺癌的重要危險(xiǎn)因素，合并COPD的肺癌患者患病率及病死率均高于未合并者[5-7]。本研究顯示，與單純肺癌組相比，COPD合并肺癌組患者年齡偏大、男性比例更高、80%以上患者有吸煙史，且BMI偏低、合并肺氣腫者比例更高，氣道阻塞程度更嚴(yán)重，這與在日本人群中的2項(xiàng)研究結(jié)果相符[12-13]。本研究中，NSCLC患者女性僅占29%，COPD合并肺癌組女性僅占12%，且女性COPD合并肺癌患者中僅有3例既往有吸煙史。吸煙是肺癌和COPD重要的共同危險(xiǎn)因素，肺癌及COPD在不同性別中患病率差異懸殊，這與我國吸煙者主要集中在男性群體，而絕大部分女性無吸煙史有很大關(guān)系隊(duì)[14]。

肺癌中，腺癌是最常見的病理類型，且其所占比例在非吸煙人群中逐步增長[8]。本研究所納入的NSCLC患者中，也是以腺癌為主。但在COPD合并肺癌組患者中，鱗癌所占的比例最高，達(dá)52%，這與國外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的合并COPD的肺癌患者中鱗癌所占的比例最高（56.33%）的結(jié)果高度一致[15]。蔡靜靜等[16]的回顧性研究中也顯示COPD合并肺癌組患者中鱗癌比例最高，達(dá)43.9%。有研究對(duì)COPD與鱗癌之間密切關(guān)系的機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)，特別是對(duì)煙草相關(guān)的COPD和鱗癌之間可能的致病分子聯(lián)系進(jìn)行了全面分析，主要涉及基因、炎癥和免疫方面[17]。

目前，關(guān)于COPD與鱗癌的臨床研究尚不多。為此，本研究進(jìn)一步探究在同時(shí)存在其他因素影響下COPD是否為NSCLC病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。單因素分析顯示，男性、高齡、有吸煙史、肺氣腫、臨床分期高、BMI低、FEV₁和FEV₁占預(yù)計(jì)值比例及FEV₁/FVC與FVC占預(yù)計(jì)值比例下降、合并COPD是NSCLC的病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。本研究多因素分析顯示，有吸煙史、FEV₁占預(yù)計(jì)值<80%是COPD合并NSCLC病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。

FEV₁的下降不僅是COPD嚴(yán)重程度的標(biāo)志，也是普通人群肺癌、心血管疾病和過早死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的預(yù)測(cè)因子。有研究表明FEV₁的下降是NSCLC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-21]。本研究顯示，F(xiàn)EV₁占預(yù)計(jì)值<80%是NSCLC病理類型為鱗癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果相符。Papi等[10]研究顯示，吸煙患者中，COPD是肺癌病理類型為鱗癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)EV、占預(yù)計(jì)值比例與鱗癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。本研究單因素分析顯示，COPD和FEV₁占預(yù)計(jì)值比例均是NSCLC病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素，且FEV₁占預(yù)計(jì)值比例<80%是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而不是COPD。這一矛盾結(jié)論還需要更多關(guān)于COPD與鱗癌的臨床研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究存在著一些局限及不足之處：首先，本研究是單中心研究，不能完全代表所有NSCLC患者臨床特點(diǎn)。其次，研究將腫瘤部位按其所在肺葉進(jìn)行劃分，結(jié)果顯示腫瘤部位與鱗癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但鱗癌的其中一個(gè)重要臨床特點(diǎn)是以中央型肺癌多見，因此若將腫瘤部位按中央型肺癌與周圍型肺癌進(jìn)行分類，可能得出腫瘤部位與鱗癌相關(guān)的結(jié)論。這需要我們與影像專科醫(yī)師共同努力進(jìn)一步完善肺癌胸部CT特點(diǎn)的相關(guān)資料進(jìn)一步探究。

綜上所述，本研究通過對(duì)COPD合并肺癌組與單純肺癌組臨床資料的比較，進(jìn)一步證實(shí)了COPD與NSCLC兩者之間的密切關(guān)系。多種因素影響NSCLC病理類型，其中有吸煙史及FEV₁占預(yù)計(jì)值比例低是NSCLC病理類型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。

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（收稿日期：2019-02-04）

（本文編輯：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.012

基金項(xiàng)目：廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（201604020103）

作者單位：510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院呼吸內(nèi)科

通信作者，李建國，E-mail：jgli88@126.com