曹潔 朱亦堃 焦玉春

【摘要】2型糖尿病的發(fā)病率及病死率呈明顯上升趨勢，目前越來越多的研究者認識到免疫系統(tǒng)在2型糖尿病進展中的重要作用，在肥胖癥或2型糖尿病患者中CD4⁺T淋巴細胞和巨噬細胞增殖發(fā)生改變，表現(xiàn)為先天免疫和適應性免疫的異常。在2型糖尿病的進展過程中，炎癥和適應性免疫存在異常并相互影響。雖然先前的研究揭示了CD4⁺T淋巴細胞在2型糖尿病發(fā)病過程中的作用，以及適應性免疫系統(tǒng)對代謝的調(diào)節(jié)，但是缺乏文獻回顧適應性免疫在2型糖尿病發(fā)病過程中的相關作用。該文就其相關作用作一綜述，以期為2型糖尿病免疫治療的發(fā)展提供新的思路。

【關鍵詞】2型糖尿病;適應性免疫;CD4⁺T淋巴細胞

隨著肥胖患者數(shù)量的不斷攀升，糖尿病的發(fā)病率及病死率在全球范圍急劇增加。肥胖和2型糖尿病均為慢性低度炎癥性疾病[1]。長期慢性炎癥狀態(tài)對胰島β細胞的損傷是2型糖尿病胰島素抵抗發(fā)生的重要機制。既往研究表明，這種炎癥損傷主要累及人體的先天性免疫，通過先天性免疫細胞釋放炎癥因子導致胰島素抵抗，但近年來有研究者認為，適應性免疫調(diào)節(jié)特別是CD4⁺T淋巴細胞亞群在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用。根據(jù)功能和產(chǎn)生細胞因子的類型可以進一步將CD4⁺T淋巴細胞分為促炎性輔助性T淋巴細胞1（Th1）和Th17以及抗炎性Th2和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Treg）亞型。筆者見近年來回顧適應性免疫尤其是CD4⁺T淋巴細胞對2型糖尿病進展的相關作用的文獻仍然較少，因此對相關研究進行了綜述，以期為后續(xù)研究提供新的思路。

一、Thl和Th2與2型糖尿病

研究顯示，Thl和Th2在調(diào)節(jié)炎癥過程中發(fā)揮重要作用。Thl可產(chǎn)生TNF-β（TNF-β）、IFN-γ和IL-2，從而觸發(fā)細胞介導的免疫和巨噬細胞依賴性炎癥，相反，Th2可產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13來調(diào)節(jié)炎癥反應。CD4⁺T淋巴細胞通過誘導脂肪組織、肝臟、肌肉和胰腺等代謝器官中的促炎細胞因子分泌在促進或維持炎癥過程和胰島素抵抗方面起主導作用。巨噬細胞是肥胖患者脂肪組織中的主要炎性細胞，隨著肥胖的增加巨噬細胞在內(nèi)臟脂肪組織中的聚集越來越多，數(shù)量的增加伴隨表型的變化，從抗炎形式（M2型）到促炎形式（M1型）轉(zhuǎn)變，進一步導致胰島素抵抗，Th1能促進巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)變，Th2能促進巨噬細胞向M2型轉(zhuǎn)變，提示Thl、Th2通過影響巨噬細胞的分化在肥胖相關2型糖尿病中發(fā)揮作用[2]。Winer等（2009年）發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠模型中，內(nèi)臟脂肪組織（VAT）的CD4⁺T淋巴細胞調(diào)節(jié)飲食誘導肥胖（DIO）小鼠的胰島素抵抗，將CD4⁺T淋巴細胞轉(zhuǎn)移到Rag1基因缺乏（無淋巴細胞）的DIO小鼠體內(nèi)，通過增加Th2可逆轉(zhuǎn)小鼠體質(zhì)量增加和胰島素抵抗，使用CD3特異性抗體或其Fab2片段治療ob/ob（瘦素缺乏）小鼠，可降低Th1對Treg的抑制，進一步逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。另有動物實驗顯示，高脂飲食誘導下，脂肪組織中的Th1顯著增加，而抗炎性Th2和Treg降低，進一步證明Th1與Th2在肥胖動物體內(nèi)的重要作用[3]。對人體局部組織的分析表明，類似的過程也發(fā)生在人類身上。一些臨床研究已證實，2型糖尿病患者外周血和脂肪組織中CD4⁺T淋巴細胞趨向極化為促炎性Th1，相反抗炎性Th2的數(shù)量及比例減少，2型糖尿病患者外周血Th 1/Th2和細胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13和IFN-γ）水平顯著升高[4]。CD4⁺T淋巴細胞亞群的改變不只發(fā)生在外周血及脂肪組織中，有研究顯示結(jié)腸和小腸中的T淋巴細胞也存在促炎性極化，產(chǎn)生IFN-γ的Th1的數(shù)量和百分比增加，而抗炎性Treg減少[5]。CD4⁺T淋巴細胞與2型糖尿病并發(fā)癥密切相關，活化的CD4⁺T淋巴細胞及炎性細胞因子在2型糖尿病腎病患者中顯著增加[6]。

二、Th17與2型糖尿病

Th17是CD4+T淋巴細胞另一個重要亞群，主要分泌IL-17，也與2型糖尿病及其并發(fā)癥密切相關，在人和小鼠模型中，Th17在炎癥早期發(fā)揮重要作用，其拮抗Treg的抗炎作用，可以參與誘導炎癥和自身免疫性疾病。Th17分泌的細胞因子IL-17通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑抑制胰島素信號，促進胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)展。在動物模型中，肥胖與IL-17水平升高有關[7]。Zeng等（2012年）的臨床研究顯示肥胖患者的血液中促炎細胞因子IL-17增加，新診斷2型糖尿病患者IL-17水平較對照組明顯升高。此外，有研究顯示在2型糖尿病患者中IL-17 mRNA增加，IL-17基因表達的增加與TNF-α基因表達增加具有相關性，抗IL-17中和抗體治療可提高血清脂聯(lián)素濃度，降低血清TNF-α水平，減輕胰島素抵抗[8]。這些研究均表明IL-17在炎癥過程和2型糖尿病中起重要作用。臨床研究顯示2型糖尿病患者外周血Th17比例顯著高于非2型糖尿病患者，提示Th1與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關，同時該研究還顯示2型糖尿病患者Th17比例與GHbA、、呈正相關，進一步證實Th17在2型糖尿病中的作用[9]。

部分學者對腸道組織的CD4⁺T淋巴細胞進行了研究。一項小鼠研究表明，喂食高脂肪飲食（HFD）誘導的肥胖小鼠結(jié)腸或回腸中Th17減少。Garidou等（2015年）發(fā)現(xiàn)回腸中Th17的減少與分段絲狀細菌的減少有關，該細菌可誘導Th17分化。另有研究者探討肥胖和糖尿病個體的腸道免疫特征，發(fā)現(xiàn)肥胖者的空腸固有層表達更高水平的IL-17和IL-22 mRNA，離體刺激后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-17與IL-22的空腸CD4⁺T淋巴細胞在肥胖個體中增加[10]。IL-17和IL-22抑制大鼠骨骼肌中的葡萄糖攝取，IL-17降低肝細胞和脂肪細胞中的胰島素敏感性并抑制小鼠脂肪細胞分化，表明肥胖個體小腸中Th17細胞的減少與體質(zhì)量增加、葡萄糖不耐受及胰島素抵抗相關[11]。有關2型糖尿病并發(fā)癥的研究顯示Th17的功能同樣不能被忽視，糖尿病腎病患者的Th17數(shù)量及 Th17/Treg較非糖尿病患者及單純糖尿病患者高，提示Th17參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[12]。

三、Treg與2型糖尿病

CD4⁺CD25⁺Treg在1995年首先由Sakaguchi等提出，Treg的特征是高水平表達叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，是CD4⁺T淋巴細胞亞群的重要組成部分，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，維持機體自身免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)。Treg約占小鼠外周血CD4⁺T淋巴細胞總數(shù)的5%～10%，占人外周血單個核細胞的1%～2%、Treg缺乏與過敏性疾病和自身免疫性疾病有關，如1型糖尿病、多發(fā)性硬化和類風濕病關節(jié)炎。最近的研究顯示Treg可能參與控制代謝性疾病，包括動脈粥樣硬化、肥胖癥和2型糖尿病[13]。Wagner等（2013年）發(fā)現(xiàn)Th1/Treg與BMI呈正相關。與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者血液中的Treg較少，而Th1和Th17增加，表明2型糖尿病患者機體內(nèi)T淋巴細胞處于促炎性轉(zhuǎn)換狀態(tài)[14]。在初發(fā)2型糖尿病患者中Treg比例明顯減少，與胰島素抵抗呈負相關，Treg可抑制Th1、Th2和Th17，從而改善胰島素抵抗[15]。Treg可通過多種途徑抑制炎癥反應，如調(diào)節(jié)微環(huán)境、分泌細胞因子等，促炎細胞和抗炎細胞亞群之間的平衡對維持人體免疫和控制炎癥反應至關重要。Markus等（2009年）發(fā)現(xiàn)動物脂肪組織中Treg數(shù)量較淋巴組織（脾、淋巴結(jié)等）及非淋巴組織（肝、肺等）高，瘦小鼠內(nèi)臟脂肪組織中Treg數(shù)量及比例增高，該細胞通過抑制炎癥性巨噬細胞分化阻止胰島素抵抗的發(fā)生，并且可抑制脂肪組織產(chǎn)生炎癥因子，高脂飲食誘導肥胖小鼠后發(fā)現(xiàn)Treg數(shù)量急劇減少，通過誘導肥胖小鼠脂肪組織中Treg分化可改善胰島素抵抗。另有動物實驗進一步證明在瘦素缺乏小鼠腹部脂肪中，Treg數(shù)量明顯減少，胰島素抵抗與腹部脂肪Treg具有相關性，使用白喉毒素抗體耗竭小鼠脂肪組織中Treg后，小鼠胰島素水平顯著升高、出現(xiàn)胰島素抵抗，提高脂肪組織中Treg的水平有助于預防胰島素不敏感和2型糖尿病，這些研究表明Treg通過影響脂肪組織的炎癥狀態(tài)進一步影響胰島素抵抗。Treg在2型糖尿病相關并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變中起重要作用。臨床研究顯示糖尿病腎病患者外周血Treg少于單純糖尿病患者，證實了Treg在2型糖尿病患者腎臟疾病保護中的重要作用[16]。另有研究者發(fā)現(xiàn)老年糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）患者外周血Treg數(shù)量減少，提示Treg可能在老年 DPN的發(fā)生發(fā)展中起保護作用[17]。

四、Th22與2型糖尿病

與Th1、Th2、Th17和Treg相比，Th22是新發(fā)現(xiàn)的CD4⁺T淋巴細胞亞群，其特征是分泌IL-22，Th22具有特定的CCR4⁺CCR6⁺CCR10⁺表型，并且不表達IL-4（Th2標記）、IFN-c（Th1標記）、IL-17、CCL20、IL-23R、CD161（Th17標記）。Th22與自身免疫性疾病和炎癥性疾病密切相關，許多慢性炎癥患者體內(nèi)的Th22升高，如銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、免疫性血小板減少癥、Graves病[18]。有研究顯示IL-22通過激活JAK-STAT3路徑對機體的新陳代謝產(chǎn)生影響，慢性激活JAK-STAT3通路已被視為導致肥胖及外周胰島素抵抗的重要因素[19]。動物實驗表明IL-17和IL-22抑制大鼠骨骼肌中的葡萄糖攝取，IL-17降低體外培養(yǎng)的人肝細胞和脂肪細胞中的胰島素敏感性并抑制小鼠脂肪細胞分化升高血糖。臨床研究也證實了Th22在2型糖尿病患者中的重要作用，趙汝星等（2014年）發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者外周血Th22細胞頻率顯著增加，在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)活躍的Th22表型，表明Th22可能在胰島素抵抗和胰島細胞功能障礙的發(fā)生發(fā)展過程起雙重作用。同年Ruxing等發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者外周血Th22明顯增高，與胰島素抵抗呈正相關，與胰島β功能呈顯著負相關，這些發(fā)現(xiàn)提示Th22可能參與2型糖尿病的發(fā)病機制。新發(fā)2型糖尿病患者較健康對照組外周血Th17和Th22細胞明顯增多，提示Th22參與了2型糖尿病發(fā)病的早期過程[20]。不僅在外周血，肥胖患者空腸固有層的IL-17和IL-22mRNA表達水平較非肥胖患者更高，肥胖個體的T淋巴細胞分泌物（IL-17和IL-22）能夠抑制腸細胞中的胰島素反應。

五、炎癥因子與CD4⁺T淋巴細胞亞群的聯(lián)系

多項證據(jù)表明肥胖和2型糖尿病患者體內(nèi)脂肪組織與T淋巴細胞之間存在潛在促炎反饋。過度營養(yǎng)和肥胖會誘導脂肪組織分泌促炎因子，如IL-6，一種誘導Th17細胞分化的細胞因子，增加的IL-6以及TGF-β可導致全身炎癥和T淋巴細胞向促炎細胞Th17分化，反過來升高IL-17水平，進一步加重胰島素抵抗。2型糖尿病患者血清IL-12水平升高可促進Th1的分化，這些研究支持脂肪細胞與T淋巴細胞之間的協(xié)同作用，因此T淋巴細胞可能通過脂肪組織特定的促炎作用加劇慢性炎癥過程，導致胰島素抵抗。

六、小結(jié)

肥胖癥和2型糖尿病的病理過程有許多相似之處，兩者緊密相關，均具有相似的T淋巴細胞亞群改變，這可能導致患者全身性代謝紊亂。這些亞群改變包括T淋巴細胞數(shù)量的增加，CD4⁺T淋巴細胞亞群向促炎表型的轉(zhuǎn)變等。在肥胖癥和2型糖尿病患者中觀察到更高的感染易感性，這可能進一步反映T淋巴細胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)。肥胖癥和2型糖尿病患者的代謝改變可能進一步影響適應性免疫細胞的分化和功能，如瘦素可增加T淋巴細胞增殖和Th1/Th17細胞因子的分泌?？傊?，肥胖和2型糖尿病的代謝改變可能影響T淋巴細胞分化、功能和存活，而T淋巴細胞向促炎亞群的分化進一步加重肥胖和2型糖尿病的發(fā)展，因此適應性免疫和先天免疫成分的改變在2型糖尿病的進展中至關重要。了解適應性免疫在肥胖癥和2型糖尿病發(fā)病中的作用有助于揭示調(diào)節(jié)代謝性炎癥和胰島素抵抗的免疫治療新途徑。

參考文獻

[1]Wang X，Chang X，Zhang P，F(xiàn)an L，Zhou T，Sun K.Aberrantexpression of long non-coding RNAs in newly diagnosed type2 diabetes indicates potential roles in chronic inflammationand insulin resistance.Cell Physiol Biochem，2017，43（6）：2367-2378.

[2]McLaughlin T，Ackerman SE，Shen L，Engleman E.Role ofinnate and adaptive immunity in obesity-associated metabolicdisease.J Clin Invest，2017，127（1）：5-13.

[3]鄒倩蕾，張國俊，鄭雅靜，張會杰，王瑞芳，王俠，宋向鳳，王輝.高脂飲食對小鼠內(nèi)臟脂肪組織T細胞亞群的影響.中國免疫學雜志，2015，31（3）：314-317.

[4]盛志新，謝丹紅.2型糖尿病患者炎癥因子水平及小檗堿輔助治療對其的影響.新醫(yī)學，2010，41（3）：177-180.

[5]Luck H，Tsai S，Chung J，Clemente-Casares X，Ghazarian M，Revelo XS，Lei H，Luk CT，Shi SY，Surendra A，CopelandJK，Ahn J，Prescott D，Rasmussen BA，Chng MH，EnglemanEG，Girardin SE，Lam TK，Croitoru K，Dunn S，PhilpottDJ，Guttman DS，Woo M，Winer S，Winer DA.Regulationof obesity-related insulin resistance with gut anti-inflammatoryagents.Cell Metab，2015，21（4）：527-542.

[6]鄭紹同，付啟云，楊士軍，陳飛龍，夏雪蘭.糖尿病患者炎癥及免疫學指標水平與其腎臟病變的相關性研究.檢驗醫(yī)學與臨床，2018，15（1）：44-46.

[7]Jung C，Lichtenauer M，Strodthoff D，Winkels H，Wernly B，Burger C，Kamchybekov U，Lutgens E，F(xiàn)igulla HR，Gerdes N.Alterations in systemic levels of Thl，Th2，and Th17 cytokinesin overweight adolescents and obese mice.Pediatr Diabetes，2017，18（8）：714-721.

[8]Touch S，Clement K，Andre S.T cell populations and functionsare altered in human obesity and type 2 diabetes.Curr Diab Rep，2017，17（9）：81.

[9]王詩任，李國超，陳柳，史琴瑤，譚惠文，陳東亮，楊克雅.CD4⁺T細胞亞群與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的相關性研究.中國糖尿病雜志，2018，26（10）：839-843.

[10]Garidou L，Pomie C，Klopp P，Waget A，Charpentier J，Aloulou M，Giry A，Serino M，Stenman L，Lahtinen S，DrayC，lacovoni JS， Courtney M，Collet X，Amar J，Servant F，Lelouvier B，Valet P，Eberl G，F(xiàn)azilleau N，Douin-Echinard V，Heymes C，Burcelin R.The gut microbiota regulates intestinalCD4 T cells expressing ROR，t and controls metabolic disease.Cell Metab，2015，22（1）：100-112.

[11]Fabbrini E、Cella M、McCartney SA、Fuchs A、Abumrad NA、Pietka TA，Chen Z，F(xiàn)inck BN，Han DH，Magkos F，Conte C，Bradley D，F(xiàn)raterrigo G，Eagon JC，Patterson BW，ColonnaM，Klein S.Association between specific adipose tissue CD4'T-cell populations and insulin resistance in obese individuals.Gastroenterology，2013，145（2）：366-374.

[12]劉志明，化曉莉，宰國田，楊莉.Th22、Th17細胞與糖尿病腎病的相關性.中國臨床研究，2018，31（8）：1029-1032

[13]陳佳禾，張梅.免疫代謝與調(diào)節(jié)性T細胞.中華微生物學和免疫學雜志，2017，37（5）：396-399.

[14]李大偉，陳金妮，曹曉琳，張全鵬，羅明英.糖尿病患者外周血Th17/Treg細胞及相關細胞因子的表達變化.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2016，16（30）：5987-5989.

[15]Yuan N，Zhang HF，Wei Q，Wang P，Guo WY.Expressionof CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Regulatory T cells，Interleukin 10 andTransforming Growth Factor 0 in newly diagnosed type 2diabetic patients.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2018，126（2）：96-101.

[16]劉志明，化曉莉，宰國田，楊莉.Th22、Th17細胞與糖尿病腎病的相關性.中國臨床研究，2018，31（8）：1029-1032.

[17]楊雪，湯瑋，石勇銼.老年2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞的檢測及其臨床意義.第二軍醫(yī)大學學報，2015，36（9）：1007-1011.

[18]Shabgah AG，Navashenaq JG，Shabgah OG，Mohammadi H，Sahebkar A.Interleukin-22 in human inflammatory diseases andviral infections.Autoimmun Rev，2017，16（12）：1209-1218.

[19]Asadikaram G，Akbari H，Safi Z，Shadkam M，KhaksariM，Shahrokhi N，NajafipourH，Sanjari M，Arababadi MK.Downregulation of IL-22 can be considered as a risk factor foronset of type 2 diabetes.J Cell Biochem，2018，119（11）：9254-9260.

[20]Goo H，Xu BC，Yang XG，Peng D，Wang Y，Liu XB，Cui CR，Jiang YF.A high frequency of peripheral blood IL-22（+）CD4（+）T cells in patients with new onset type 2 diabetes mellitus.J ClinLab Anal，2016， 30（2）：95-102.

（收稿日期：2019-01-31）

（本文編輯：洪悅民）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.002

基金項目：山西省衛(wèi)健委科研課題（201601044）

作者單位：030001太原，山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院內(nèi)分泌科