何俊，F(xiàn)ernando B. Lopes，吳曉林,,3

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動物基因組選配方法與應用

何俊1，F(xiàn)ernando B. Lopes2，吳曉林1,2,3

1. 湖南農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，長沙 410128 2. 美國威斯康星大學動物科學系，威斯康星州麥迪遜市 53706 3. 美國紐勤公司生物信息與生物統(tǒng)計部，內(nèi)布拉斯加州林肯市 68504

基因組選擇(genomic selection, GS)是利用覆蓋基因組的分子標記預測動物個體的估計育種值，可以提高選擇的準確度和選擇強度，縮短世代間隔，做到早選、準選，使動物育種發(fā)生了巨大變革。過去的10多年間，基因組選擇技術應用于奶牛等動物的育種中，使種用動物的選擇更為準確，遺傳進展得到大幅提高。但基因組選擇通常重視目標性狀的遺傳進展，而忽略了配種親本個體間的遺傳關系，因此也沒有考慮到后代群體中近交程度的增加、遺傳多樣性的降低以及有害基因的純合等問題，因此難以維持長期的遺傳進展。2016年，一種具有可持續(xù)性的遺傳選擇方法被正式提出，稱為基因組選配(genomic mating, GM)。該方法利用待選種用個體的基因組信息實施優(yōu)化的選種和選配，可以控制群體近交的增長速率，實現(xiàn)長期且可持續(xù)的遺傳進展。因此基因組選配方法比基因組選擇的方法更適合于現(xiàn)代動物育種，尤其適用于地方品種的保護和遺傳改良。本文綜述了基因組選配的基本概念、方法和應用，并通過模擬的方法比較了6種選配方案的選擇效果，旨在為動物育種方法的應用提供參考。

基因組選擇；基因組選配；優(yōu)化貢獻選擇

動物育種方法在過去的100年間經(jīng)歷了巨大變化[1]，其中一個革命性的轉(zhuǎn)變是利用表型和系譜資料，通過最佳線性無偏預估(best linear unbiased prediction, BLUP)的方法估計育種值(estimated bree-ding value, EBV)[2]，在此基礎上進行選種和選配，提高動物的生產(chǎn)水平[3~6]。21世紀初，基因組選擇(genomic selection, GS)技術的應用再次革新了動物育種方法[7~11]。美國農(nóng)業(yè)部于2009年1月首次正式發(fā)布了荷斯坦牛(Holstein)和娟珊牛(Jersey)的基因組評估結(jié)果，同年8月又發(fā)布了棕色瑞士牛(Brown Swiss)的基因組評估結(jié)果；2013年和2016年又分別發(fā)布了愛爾夏牛(Ayrshire)和根賽牛(Guernsey)的基因組評估結(jié)果，并將基因組評估結(jié)果正式納入種公牛的選擇指標。美國農(nóng)業(yè)部的研究表明，將基因組遺傳評估整合到傳統(tǒng)的評估系統(tǒng)中，美國Holstein重要經(jīng)濟性狀的遺傳進展速度提高了1倍，并顯著降低了世代間隔和后裔測定成本，提高了選擇的準確性，并可在選種時識別和淘汰攜帶隱性致死基因的個體[12]。中國于2008年啟動了奶牛的GS研究，2012年正式將GS技術應用于荷斯坦奶牛的遺傳評估：共評估了14個性狀，其中產(chǎn)奶性狀基因組預測準確性為0.59~0.76，比傳統(tǒng)BLUP方法提高了0.13~ 0.30[11]。

但是，GS與表型選擇或依據(jù)EBV的選擇一樣，仍然是一種截斷式選擇(或淘汰選擇)。GS是依據(jù)基因組估計育種值(genomic-estimated breeding values, GEBV)或利用GEBV構建的選擇指數(shù)，淘汰低于選擇閾值的個體，選留GEBV或選擇指數(shù)高于選擇閾值的個體來繁育下一代[13~15]。雖然GS可以顯著提高選擇反應，但高產(chǎn)動物往往具有很高的親屬相關性，導致近交系數(shù)的快速增加和群體遺傳變異度的大幅度降低。所以，如果長期采用GS，遺傳進展在后續(xù)世代中反而會急劇下降[16]。

基于長期的遺傳選擇考慮，選擇的目標應在一個多性狀的系統(tǒng)里保持可持續(xù)的遺傳進展，同時在一定范圍內(nèi)維持群體的遺傳變異和近交水平[17]。此外，避免有害基因的純合以及稀有基因的丟失，也需要統(tǒng)籌考慮[18]，但這些是優(yōu)化選配的問題。20世紀后期，一些研究者利用系譜關系提出了實施優(yōu)化選配的方法。這些方法在尋求遺傳進展最大化的同時，也限制親本間的親緣關系[19,20]，如優(yōu)化遺傳貢獻選擇(optimal contribution selection, OCS)的方法[20]。OCS方法利用待選種用動物的系譜資料，通過使親本加權遺傳價值的最大化，同時限制彼此之間的親緣關系，從而可以為遺傳選擇提供可持續(xù)、長期的遺傳進展[19~22]。Woolliams等[23]提出的遺傳貢獻理論是OCS方法的理論基礎，該理論認為，當親本個體實際的孟德爾抽樣(Mendelian-sampling)與其對后代群體的遺傳貢獻之間存在一定閾值線性關系(threshold-linear relationship)時，可以在約束親本間關系的前提下實現(xiàn)遺傳進展的最大化，但基于系譜資料估計的閾值線性關系只是近似的[21,24]，因為系譜資料不能提供親本實際的孟德爾抽樣，而是其期望值或概率平均值[21,25,26]。隨著基因組分子標記(如SNP)的廣泛應用，基因組選配(genomic mating, GM)方法應運而生[27,28]。GM可以利用基因組信息來追蹤染色體片段的遺傳，從而提高對親本孟德爾抽樣估計的準確性及其與親本遺傳貢獻的關系。

本文綜述了利用基因組信息優(yōu)化選配的基本理論、方法和應用，并通過模擬研究，比較了6種不同選配方案的效果，以期為GM技術的推廣和應用提供參考。

1 優(yōu)化選配的方法

1.1 基于系譜的優(yōu)化選配方法

以系譜為基礎，可以使用一些簡單方法進行選配，如順序選擇最不相關的個體選配[29]。線性規(guī)劃是較早被用來進行優(yōu)化選配的方法之一[30]。線性規(guī)劃使用同時求解，而不是順序求解來避免存在相關，并找到不太相關的對子進行選配。OCS方法在統(tǒng)計上屬于非線性規(guī)劃的方法，該方法預估待選種用動物個體的最優(yōu)后代數(shù)量，并確認其是否選留下來繁殖下一代。優(yōu)化的方法是在維持群體遺傳多樣性和近交的同時，盡可能實現(xiàn)遺傳進展的最大化，群體多樣性和近交則通過基于系譜的加性遺傳關系矩陣來衡量[20,21]。OCS可以用于具有重疊和非重疊世代的群體，對于具有重疊世代的OCS，需要定義各年齡段在群體中的百分比，且數(shù)據(jù)中要包含來自具有非零貢獻的所有年齡段的個體。

設為基于系譜的加性遺傳關系矩陣，為隨機交配方案中個體對下一代的遺傳貢獻比例向量。如果給定向量的值，平均的加性遺傳相關可以計算為：=(1/2)￠。設為后備候選個體的EBV向量(即BLUP估計的EBV)，則下一代預期的遺傳進展(即后代的平均EBV)為=。若育種目標是獲得預期遺傳進展的同時保持遺傳關系增量的最小化，該選配問題可表示為：

(1)

1.2 基于基因組信息的選配方法

Sonesson等[27]在OCS方法中用基因組遺傳關系矩陣()替換了基于系譜的加性遺傳關系矩陣()。從理論上講，基于系譜的矩陣是假設有限位點的平均關系，代表了真實遺傳關系的期望值。由于繁殖過程中的孟德爾遺傳抽樣，基于系譜計算的加性遺傳關系與實際的親緣關系存在差異[32]。而矩陣中的基因組遺傳關系是實現(xiàn)了的遺傳關系，反映了繁殖過程中實際的孟德爾遺傳抽樣，因此更為準確。此外，使用矩陣可以避免系譜錯誤或缺失，以及計算矩陣時忽略久遠世代所造成的偏差等問題[29]。

將式(1)中的親緣關系矩陣替換成基因組關系矩陣，將EBV估計向量替換成GEBV向量，就可以實施基因組選配：

(2)

Akdemir等[28]提出的方法中，將近交控制和風險指標結(jié)合起來實施GM。其計算公式如下：

式中2≥0，是控制后代近交程度的參數(shù)，最小化配種矩陣是N×的矩陣，其中為親代數(shù)目，N為子代動物個體的數(shù)目。1是控制等位基因雜合度的參數(shù)，該雜合度是按照標記效應加權的雜合度。2控制等位基因多樣性。當1=0時，風險估計與總預期進展相同。公式(3)中的近交項()為：

其中為孟德爾抽樣方差。公式(3)也可用二次優(yōu)化的方法表示如下：

由此可知，育種方案的優(yōu)化決定于家系內(nèi)EBV的變異中包含了多少孟德爾抽樣效應。GEBV解釋的孟德爾抽樣方差大致相當于小規(guī)模的后裔測定，父系和母系效應(家系間)解釋了GEBV中的大部分變異，所以近親的信息對GEBV有貢獻[33]。

2 優(yōu)化選配方法的應用

2.1 基于系譜優(yōu)化選配的研究應用

Weigel等[34]在荷斯坦牛(Holstein)和娟珊牛(Jersey)中發(fā)現(xiàn)實際配種和隨機交配的近交程度類似，表明當前畜群中避免近交的選配可能是無效的。采用線性規(guī)劃選擇種公牛并進行選配，當選配計劃考慮公牛并固定近交在群體現(xiàn)有實際水平時，荷斯坦牛和娟珊牛的近交系數(shù)分別降低了1.6%和1.9%。當配種計劃同時考慮公畜的選擇和選配時，可提高養(yǎng)殖效益。與不考慮近交的方案相比，限制近交系數(shù)在固定水平(Holstein為5%，Jersey為8%)，關注平均凈利潤最大化的方案，使群體近交程度下降了0.9%和1.4%，而終生利潤分別增加16.66美元和26.86美元。調(diào)整近交系數(shù)的水平后，考慮平均終生利潤的最大化，群體近交程度降低了1.8%和2.8%，并使Holstein和Jersey的終生利潤分別增加了37.37美元和59.77美元。該研究還發(fā)現(xiàn)，追溯到1985年的系譜估計的近交系數(shù)，不能充分預測溯源到1960年的系譜估計的近交系數(shù)。除非獲得廣泛的歷史系譜數(shù)據(jù)，否則選配程序不能發(fā)揮應有的作用，特別是選擇種公牛[34]。

在眾多的優(yōu)化選配方案中，OCS方法被廣泛采納，也是目前動物育種中比較受歡迎的優(yōu)化方法[20]。該方法的目標是使長期選擇的遺傳進展最大化，同時維持群體的種群多樣性和近交程度。OCS可以有不同的計算求解方案，可利用拉格朗日乘子計算所有候選個體對下一代的最佳貢獻，在預設的基于系譜的近交系數(shù)下最大化遺傳進展。該方法自提出以來得到了很多改進，以考慮繁殖的限制條件為例，如限制種用繁殖個體的數(shù)量，以及對個體繁殖的遺傳貢獻率設置上限或下限。Meuwissen[35]提出了一個迭代啟發(fā)式算法，可以處理額外的約束條件，解決原始方案中貢獻太低個體的淘汰和設置遺傳貢獻率的上限，同時可以重復優(yōu)化選留個體繁殖的遺傳貢獻率[36]。或使用半定規(guī)劃的方法來處理這些約束條件，使遺傳進展更高，但計算模型也更復雜[37,38]。另一種優(yōu)化選配的方案是最大化遺傳進展和近交的加權指數(shù)[33,39]。采用通用性的啟發(fā)式算法，如差分進化算法來優(yōu)化加權指數(shù)[40]，以滿足替代或額外的目標，解決選擇方案的優(yōu)化性和靈活性。例如，Kinghorn[41]利用此算法將計算種用個體的貢獻率問題轉(zhuǎn)化為選擇優(yōu)化配對的問題。Mullin等[42]提出了一個復雜的分支-定界算法(branch-and-bound algor-ithm)，計算量更大，但結(jié)果稍優(yōu)于Meuwissen的算法[35]。

2.2 基因組優(yōu)化選配方法的研究應用

許多研究表明，維持中長期選擇的遺傳進展就必須控制群體近交程度的快速提升和遺傳變異的喪失[16,27,43,44]。因為不管是表型選擇還是GS，都會因為近交程度的提升和遺傳變異的降低，長期的選擇反應都會快速降低。特別是GS導致快速遺傳進展和高近交增量的相關，使近交控制在長期選擇中變得越來越重要。Pryce等[29]通過分析選配后代的預期遺傳進展和近交以及隱性有害等位基因純合子的變化情況，比較了配種方案，利用系譜、基因組和ROH信息的3種控制近交程度的配種策略的效果。結(jié)果表明配種方案中使用基因組信息是一種有效的方法，比系譜信息更能降低后代期望近交系數(shù)而對遺傳進展影響最小。在獲得相同遺傳進展的情況下，相比于利用系譜信息，利用基因組信息可使后代的期望近交程度降低幾乎2倍。Liu等[45]利用系譜和基因組信息，使用隨機模擬來比較最小共祖選配(minimum-coancestry mating, MC)和最小化祖先間遺傳貢獻的協(xié)方差(minimizing the covariance bet-ween ancestral genetic contributions, MCAC)兩種配種策略在5種育種方案中實現(xiàn)的近交增量和遺傳進展，同時模擬了離散世代的隨機交配作為參照。模擬了2000個QTL控制的單性狀，對動物進行截斷選擇，選擇之前，對所有后備個體進行表型測定。選擇依據(jù)是嶺回歸模型預測的GEBV。研究結(jié)果表明，利用基因組信息時，MC和MCAC選配策略估計的近交增量比利用系譜信息的低6%~22%，而不影響遺傳進展，且兩種策略的近交增量和遺傳進展差別不大。然而，與隨機交配方案相比，在利用基因組信息的MC和MCAC選配策略下，估計的近交增量比隨機交配方案低28%~44%，遺傳進展提高14%。因此，利用基因組信息進行選配，可以有效控制近交增量，同時保持較高的遺傳進展。

從優(yōu)化選配的角度，用基因組分子標記估計個體間的遺傳關系，比基于系譜估計的遺傳關系更為準確和可靠。因此在OCS方法中，同樣可以用基因組關系矩陣替代基于系譜的加性關系矩陣來優(yōu)化選配，這就是基因組OCS方法(genomic optimal con-tribution selection, GOCS)[27,36]。GM比GS更完整地利用基因組信息，并強化了選配個體的互補性。GM目標函數(shù)中可包含群體遺傳方差，遺傳進展和近交等計算項，以考慮包含具有更高估計遺傳方差的配偶的潛在優(yōu)勢，對于復雜性狀的遺傳選擇也是可行的[28]。Akdemir等[28]將經(jīng)濟學中的風險(有用性)概念應用于GM，將GEBV、風險和親本間的親緣關系綜合考慮并加權，以選配最佳的親本組合。可行的選配策略必須滿足特定約束條件，并且以有效前沿面(efficient frontier surface, EFS)來優(yōu)化。EFS方法可以讓育種者了解配種計劃的預期風險如何隨近交系數(shù)而變化。優(yōu)化的配種方案可增加群體內(nèi)的方差，減緩近交系數(shù)和親緣系數(shù)的提高，同時保證獲得一定的遺傳進展。

長期的遺傳選擇，還需要考慮避免有利稀有基因的丟失。Jannink[16]提出了一個加權的基因組選擇(weighted genomic selection, WGS)方案，其原理是根據(jù)Goddard等[43]的方法，將稀有有利基因的效應給予更多的加權，以增加這些基因在GS中的作用。對于WGS方法的進一步擴展，包括引入一些額外的參數(shù)來平衡短期和長期的遺傳進展[44]以及在固定的時間范圍內(nèi)動態(tài)減少對稀有有利等位基因的壓力[45]。此外，還有一些其他的加權方案也可以納入考慮[46]。在GS中，除了放大有利稀有基因的效應外，還可以嘗試有效的直接控制選擇個體中的稀有等位基因頻率以累計一些已知的QTL[47]。這可以通過構建綜合QTL基因效應和遺傳變異(多樣性)指標的加權系數(shù)來實現(xiàn)。以上研究表明，通過避免稀有有利等位基因的丟失，可以最有效地使長期的遺傳進展最大化。WGS增加了稀有基因效應在GS中的作用。GOCS則限制了選擇的候選個體之間實現(xiàn)的基因組遺傳關系。與GS相比，WGS和GOCS這兩個方法都可以有效降低近交增量，并獲得更高的長期選擇的遺傳進展。然而，這兩個方法各有利弊。GOCS不能直接控制與選擇性狀相關的近交增量組分，因此無法達到遺傳進展和近交控制之間的最佳平衡，特別是在選擇的早期世代，遺傳進展和遺傳多樣性的降低還沒有發(fā)生很大沖突時，其效果可能比較差。而WGS雖然在一定程度上控制稀有等位基因頻率，但仍然是一個截斷選擇，不符合優(yōu)化選配的原則。Beukelaer等[18]構建了一個綜合遺傳進展和預期雜合度(IND-HE)或維持稀有等位基因(IND-RA)的選擇指數(shù)，并使其最大化。結(jié)果表明，考慮稀有基因的方案要優(yōu)于GOCS和WGS。但他們的研究結(jié)果來源于模擬數(shù)據(jù)，仍需要在實際育種中加以驗證。從理論上講，對于稀有基因的維持，也可作為一個條件加入到Akdemir等[28]提出的GM的目標函數(shù)中加以考慮。

3 不同選配方案的效果比較

使用QMSim軟件[48]按照世代向前更替的方式，通過計算機模擬產(chǎn)生一個LD水平與真實肉牛群體非常接近的群體[49]。各世代的有效種群大小保持恒定(=1000個體，其中公母各500頭)。配種1000代以后，將從1000逐漸減少到200 (公母數(shù)量相等)，直至超過1020代，產(chǎn)生瓶頸世代。通過以上模擬策略，建立初始的突變-漂移平衡，并在基因座之間產(chǎn)生LD。

從瓶頸世代的最后一代，模擬一個公母牛各100的群體，采用隨機交配和隨機選擇的方式生產(chǎn)10代，每頭母牛每年產(chǎn)一個后代，公牛后代的比例為0.5。然后從群體中抽取10頭公牛與100頭母牛的測定世代的群體，采用BLUP估計測定群體中個體的EBV，根據(jù)EBV的高低選擇后備個體。公牛的群體年更新率為60%，母牛為20%。同時模擬了一個多基因和QTL，總遺傳力為0.5，表型方差為1，QTL遺傳力為0.2。模擬的基因組信息參數(shù)見表１。

個體真實育種值(true breeding values, TBV)等于QTL加性效應和多基因效應之和，表型值等于TBV加隨機誤差。從第10代開始使用optiSel軟件包[50]進行OCS，用GenomicMating軟件包[28]實施GM。前者通過優(yōu)化使遺傳進展和遺傳多樣性得以維持；后者使用GS的信息，包括考慮配種親本的互補性和最小化近交風險的加權函數(shù)。模擬試驗重復10次，結(jié)果取平均值，以降低蒙特卡羅誤差。

比較了6種選配方案中的親代和子代的平均GEBV及親緣系數(shù)，結(jié)果見圖1。這6種選配方案分別是：

(1)隨機交配；

(2)親本對于后代的貢獻均等；

(3)父本GEBV最大化，同時使親緣系數(shù)最小化；

(4)親本(父、母) GEBV最大化；親緣系數(shù)最小化；

(5)親本(父、母) GEBV最大化，不限制親緣系數(shù)；

(6)最小化親緣系數(shù)，不考慮GEBV。

表1 模擬群體基因組信息的參數(shù)

圖1 不同選配方案下親代和子代的基因組育種值與親緣系數(shù)的比較

A：基因組育種值；B：親緣系數(shù)。1~6代表6種不同的選配方案。

結(jié)果表明，選擇親本的GEBV最大化而不限制近交系數(shù)，其遺傳進展(后代平均GEBV)最高，但該方案也顯著增加了近交，因此可能帶來生產(chǎn)和繁殖方面的問題。只選擇公牛時，假設所有母牛具有相等的貢獻，即每頭公牛與任意一頭母牛配種的概率均等。在此情形下，選擇優(yōu)秀公牛的同時，也可以限制近交的增加。如果選擇最好的公牛和母牛配種，限制近交的增量，其遺傳進展高于在限制近交的同時只選留優(yōu)秀公牛的策略。親本貢獻均等的選配，近交系數(shù)最低，但是也幾乎沒有遺傳進展，后代的平均GEBV與親本的GEBV相當。該模擬研究結(jié)果表明，利用基因組信息的選配，可以在遺傳改良經(jīng)濟性狀的同時，有效地控制群體近交的增加。

4 結(jié)語與展望

基因組選配是一個考慮更多因素，實現(xiàn)種用動物的優(yōu)化選擇與選配的問題，既需要考慮種用動物自身的遺傳，也需要考慮配偶間的遺傳關系和互補性，以及一些品種特有的特征和特性，從而使群體遺傳雜合度的降低、近交系數(shù)的增加以及選擇世代間遺傳背景基因頻率的改變都最小化。因此，GM是一個非常復雜的問題。目前的研究大多考慮單一性狀的加性遺傳效應，對于多性狀系統(tǒng)以及非加性遺傳效應，將是未來的研究方向。此外，除了優(yōu)化選配方案外，GM方法還可以應用于以下5個方面：(1)發(fā)現(xiàn)未知的祖先或糾正不準確的家系；(2)估計雜交動物或確認品種純度的品種構成；(3)在基因組水平避免近交和估計非加性遺傳效應；(4)發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測新的缺陷或經(jīng)濟性狀的個體；(5)預測高產(chǎn)或低產(chǎn)個體出現(xiàn)的概率等多種情形或應用領域。

目前大多數(shù)的GM研究仍為計算機模擬研究，采用實際數(shù)據(jù)的研究和應用不多。因此，如何有效地將GM方法應用于動物的遺傳改良，依然是一個需要繼續(xù)探討的問題?？傊?，基因組選配目前還處于初步研究階段[28,29,44]，仍然存在許多問題需要進一步的探索，如GM的優(yōu)化算法，有待于繼續(xù)研究和發(fā)展。此外，GM的高通量計算(high-through-put computing, HTC)也是一個需要考慮的問題，特別是對于多性狀以及包括非加性遺傳效應的系統(tǒng)。

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Methods and applications of animal genomic mating

Jun He1, Fernando B. Lopes2, Xiao-Lin Wu1,2,3

Genomic selection (GS) is a powerful tool which can be used to estimate the breeding value of individual animals by using the molecular markers of the animal’s entire genome. GS improves the accuracy and intensity of selection, reduces the interval of generation, and realizes the effects of early accuracy selection contributing to a significant evolution in animal breeding. In the past decade, GS was successfully applied in the genetic improvement of dairy animals with improved selection accuracy and genetic gain of breeding animals. However, GS focuses on the genetic gain of target traits while it ignores the genetic relationship between mating pairs such that it ignores long term genetic merits such as an increase in inbreeding coefficient of offspring population, a decrease of genetic diversity and the homozygous presentation of harmful genes. In 2016, genomic mating (GM) was proposed as a sustainable genetic selection method using genomic information of the breeding candidate individuals to optimize selection and mating with resultant control of the growth rate of population inbreeding coefficient and achieving long-term and sustainable genetic progress. Therefore, GM is more suitable for modern animal breeding than GS, especially for the genetic improvement of indigenous species. In this review, we summarize the basic concepts, methods, and applications of GM, and then present examples comparing the effects of six simulated mating schemes. This review serves as a valuable reference for the applications of animal breeding methods.

genomic selection; genomic mating; optimal contribution selection

2019-02-28;

2019-05-10

湖南省科技計劃重點項目(編號：2018NK2081)，長沙市科技計劃重點項目(編號：kq1801014)和湖南省百人計劃項目和湖南省畜禽安全協(xié)同創(chuàng)新中心項目資助[Supported by Key Project of Scientific Research Plan of Hunan Province (No.2018NK2081), Key Project of Scientific Research Plan of Changsha city (No. kq1801014) and Hundred-Talent Project of Hunan Province and Hunan Innovation Center of Animal Safety Production]

何俊，博士，副教授，研究方向：動物遺傳育種。E-mail: hejun@hunau.edu.cn

吳曉林，教授，博士生導師，研究方向：動物遺傳育種。E-mail: nwu@neogen.com

10.16288/j.yczz.19-053

2019/5/30 13:11:44

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20190530.1311.001.html

(責任編委: 任軍)