郗玉玲，平貫芳，盧乙眾

注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉是我國自行研制的一種抗菌藥物復(fù)合制劑，是一種青霉素+酶抑制劑的廣譜抗菌藥物，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌均有抗菌活性，尤其是對產(chǎn)超廣譜β酰胺酶(extended spectrum Beta-lactamases，ESBLs)的腸科桿菌具有較強抗菌活性，可應(yīng)用于重癥感染。目前，隨著臨床上重癥感染的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報道也逐漸增多，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，作者通過文獻檢索收集其ADR個案報道，統(tǒng)計影響ADR的相關(guān)因素，并進行Logistic多因素回歸分析[1]，探討其可疑的影響因素，為促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索方法檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索日期1979年1月1日至2018年12月31日。以“哌拉西林鈉巴坦、過敏、不良反應(yīng)”為主題詞進行檢索，下載病例報告原文。納入標準：哌拉西林鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)評判標準依據(jù)諾氏評估量表[2]。剔除標準：文獻綜述引用的病例、一稿多投或重復(fù)報道的病例報告；未能詳細描述哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致不良反應(yīng)相關(guān)影響因素病例報告。統(tǒng)計病例報告中患者的性別、年齡、過敏史、基礎(chǔ)疾病、合并用藥、復(fù)方藥物成分比例、發(fā)生ADR時用藥療程、合并用藥、ADR類型、累及器官、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等情況進行分析。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，以注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的不良反應(yīng)涉及的器官/系統(tǒng)為因變量Y，以發(fā)生不良反應(yīng)時相關(guān)危險因素為自變量X進行Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析結(jié)果

2.1.1 一般資料通過文獻檢索、閱讀文獻標題和摘要，下載病例報告原文，共篩選出42篇納入標準，提取病例43例。在注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的ADR中，男性占53.49%(23/43)，女性占46.51%(20/43)；發(fā)生ADR的患者年齡2～86歲不等，18歲以下9.30%(4/43)，18～60歲27.91%(12/43)，60歲以上62.79%(27/43)。結(jié)果顯示60歲以上人群使用哌拉西林鈉舒巴坦鈉發(fā)生ADR的概率明顯高于其他人群。

2.1.2 ADR發(fā)生的時間在使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉發(fā)生ADR的43例患者中，ADR發(fā)生的最短時間是首次用藥開始1 min內(nèi)，最長時間為連續(xù)用藥的第40天。注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉ADR發(fā)生的時間分布為：首次輸注30 min內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)34.88%(15/43)，其中過敏性休克7例；用藥30 min～24 h內(nèi)出現(xiàn)ADR 18.60%(8/43)，1～3 d內(nèi)出現(xiàn)ADR 4.65%(2/43)，用藥3 d后出現(xiàn)ADR 41.86%(18/43)。首次輸注注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉30 min內(nèi)和用藥3 d以上發(fā)生ADR的概率明顯高于其他時間。

2.1.3 不良反應(yīng)發(fā)生類型、累及器官、臨床表現(xiàn)及預(yù)后注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉所致ADR 43例患者累及器官/系統(tǒng)主要包括：變態(tài)反應(yīng)65.11%(28/43)，其中全身系統(tǒng)損害39.53%(17/43)、皮膚損害25.58%(11/43)，另外神經(jīng)系統(tǒng)損害18.60%(8/43)，血液系統(tǒng)損害6.98%(3/43)，消化系統(tǒng)損害4.65%(2/43)，其他損害4.65%(2/43)。全身系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為頭暈、視物模糊、發(fā)熱、大汗淋漓、四肢厥冷、呼吸困難，嚴重的出現(xiàn)過敏性休克；皮膚損害主要表現(xiàn)為局部或全身皮疹，嚴重的出現(xiàn)剝脫性皮炎；神經(jīng)系統(tǒng)損害主要臨床表現(xiàn)為肢體震顫、言語不清、意識模糊；血液系統(tǒng)損害主要臨床表現(xiàn)白細胞減少、粒細胞減少，嚴重的導(dǎo)致粒細胞缺乏；消化系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉，水樣便。43例使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致ADR的患者經(jīng)過停藥、糖皮質(zhì)激素及腎上腺素等藥物的搶救治療均明顯好轉(zhuǎn)。

2.2 不良反應(yīng)影響因素的Logistic多因素回歸分析結(jié)果以不同的影響因素為自變量，見表1，采用SPSS 19.0軟件進行多因素Logistic回歸分析，檢驗水準為0.05，剔除水準為0.10，見表2。

表1 因素賦值表

表2 注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)影響因素的Logistic多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1 注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉ADR與患者年齡的相關(guān)性年齡是注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害的相關(guān)因素(OR=3.06，CI1.29～7.05，P=0.01)，8例發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中7例年齡≥60歲，1例<60歲，從年齡階段上看，兩者之間有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。考慮原因主要是哌拉西林和舒巴坦兩種成分均主要經(jīng)過腎臟排泄，老年人由于腎功能生理性減退，對藥物的排泄較慢，導(dǎo)致藥物蓄積，從而引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的ADR[3]。

3.2 ADR與患者過敏史的相關(guān)性既往有藥物過敏史是注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉發(fā)生過敏性反應(yīng)的相關(guān)因素(OR=1.08，CI1.02～3.51，P=0.04)。哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的過敏性反應(yīng)可能與患者是過敏體質(zhì)有關(guān)。另外，哌拉西林鈉舒巴坦鈉在生產(chǎn)過程中引入了高分子聚合物，進入機體后與蛋白質(zhì)結(jié)合轉(zhuǎn)換為抗原，導(dǎo)致速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，嚴重者可引起過敏性休克[4]。7例發(fā)生速發(fā)型過敏性休克的患者均為青霉素皮試陰性，考慮為皮試的假陰性，其原因可能與皮試時觀察時間不足有關(guān)，對于皮試結(jié)果的判斷只注重皮膚的局部反應(yīng)，忽視了患者的全身癥狀，特別是呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和精神癥狀[5]。因此，對于既往有藥物過敏史時，應(yīng)嚴格按照說明書操作進行皮試試驗，即使青霉素皮試陰性，在首次用藥過程中仍應(yīng)密切觀察患者全身反應(yīng)癥狀，一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀，應(yīng)立即停藥和搶救。

3.3 ADR與患者基礎(chǔ)疾病的相關(guān)性注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉所致神經(jīng)功能損害與患者的基礎(chǔ)疾病(慢性腎臟病)有相關(guān)性(OR=2.13，CI1.53～5.23，P=0.02)。本研究顯示，哌拉西林鈉舒巴坦鈉致神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者中50.00%(4/8)有慢性腎臟病史，其原因可能為患者腎功能損害導(dǎo)致藥物經(jīng)腎代謝減慢，引起藥物蓄積，血藥濃度增加，部分藥物透過血腦屏障，影響神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-GABA)的合成和釋放，并抑制中樞神經(jīng)細胞內(nèi)Na+-k+-ATP酶的活性，引起靜息膜電位降低，從而導(dǎo)致神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)[6-7]。此外，舒巴坦作為酶抑制劑能夠增加血腦屏障對哌拉西林的通透性，使腦脊液藥濃度增加，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加[8]。

3.4 ADR與復(fù)方藥物成分比例的相關(guān)性本研究顯示，哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害(OR=2.12，CI1.50～7.32，P=0.02)和過敏性休克(OR=1.05，CI0.85～3.82，P=0.04)均與復(fù)方藥物成分比例均有相關(guān)性，哌拉西林鈉舒巴坦鈉(4∶1)與哌拉西林鈉舒巴坦鈉(2∶1)相比更易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害和過敏性休克。研究發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮與頭孢哌酮/舒巴坦不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，且不良反應(yīng)發(fā)生類型相似[9]。因此，舒巴坦成分相對安全，不良反應(yīng)較少，由此推測復(fù)方成分中哌拉西林是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害和過敏性休克的主要成分。

3.5 ADR與患者用藥療程的相關(guān)性哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的藥物熱與用藥療程有相關(guān)性(OR=1.25，CI0.15～3.89，P=0.04)，療程≥7 d可能是ADR發(fā)生藥物熱的一個重要影響因素，藥物熱通常發(fā)生在用藥后的7～10 d，其發(fā)生的原因考慮為藥物蓄積導(dǎo)致體內(nèi)藥物與體內(nèi)載體物質(zhì)形成的“抗原—抗體”復(fù)合物濃度增加，激發(fā)機體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生機體應(yīng)答導(dǎo)致發(fā)熱[10]。哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起白細胞減少與用藥療程(OR=1.45，CI0.75～3.59，P=0.03)有相關(guān)性，考慮原因可能為哌拉西林通過損傷髓樣細胞，抑制骨髓細胞增殖，也可能為通過免疫介導(dǎo)作用直接損傷白細胞[11]。哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起的消化系統(tǒng)損傷與用藥療程密切相關(guān)(OR=0.96，CI0.77～6.95，P=0.03)，均為抗菌藥物相關(guān)的偽膜性腸炎，考慮為長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物后導(dǎo)致正常腸道內(nèi)菌群失調(diào)，從而使艱難梭狀芽胞桿菌大量繁殖，產(chǎn)生毒素，導(dǎo)致腹痛、腹瀉等癥狀[12]。

3.6 ADR與患者聯(lián)合用藥的相關(guān)性哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的消化系統(tǒng)損傷與患者存在聯(lián)合用藥(OR=1.98，CI0.95～4.19，P=0.04)有相關(guān)性，重癥感染患者多存在聯(lián)合用藥的情況，比如與左氧氟沙星、頭孢他啶等[13-14]，這些藥物均主要經(jīng)過腎臟代謝，導(dǎo)致藥物代謝減慢，血藥濃度增加，且合并用藥具有類似的ADR，從而導(dǎo)致ADR風(fēng)險增高。

3.7 ADR與患者滴注藥物濃度的相關(guān)性本研究顯示，滴注藥物濃度對各系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生無顯著影響，但滴注藥物濃度過高是引發(fā)藥品不良反應(yīng)的一項重要影響因素，藥物濃度高，短時間內(nèi)藥物大量進入機體內(nèi)，對大腦有刺激作用，增加不良反應(yīng)發(fā)生。但有研究顯示，持續(xù)泵入高濃度的哌拉西林鈉舒巴坦鈉，延長哌拉西林鈉舒巴坦鈉血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間，能夠縮短治療時間，且不良反應(yīng)無明顯增加[15]。

綜上所述，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在用藥時需注意：用藥前仔細詢問藥物過敏史和用藥史，特別是該類藥物用藥史；對于老年患者和腎功能不全的患者，必須在使用時根據(jù)腎功能調(diào)整其用量，考慮到說明書中對腎功能異常的患者無劑量調(diào)整的說明，建議參考哌拉西林鈉他唑巴坦劑量調(diào)整進行換算；要嚴格把握適應(yīng)證，按照說明書推薦的劑量使用；盡可能避免與其他藥物聯(lián)合，避免長療程使用。