林澤鑫 林欣

【摘要】 近年來， 腫瘤免疫治療， 特別是免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在臨床試驗(yàn)中取得了突破性進(jìn)展， 研究領(lǐng)域覆蓋了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌等多種類型腫瘤， 已成為晚期實(shí)體腫瘤治療的重要策略。然而， 尋找有效的預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物， 探索不同的聯(lián)合治療模式等問題還需深入研究， 通過科學(xué)地選擇治療人群和模式， 才能實(shí)現(xiàn)腫瘤患者個(gè)體化和精準(zhǔn)治療。

【關(guān)鍵詞】 免疫治療;免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑;晚期實(shí)體腫瘤;生物標(biāo)志物

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.112

【Abstract】 In recent years， tumor immunotherapy， especially immunoassay point inhibitors， has made breakthroughs in clinical trials， covering a wide range of tumors including metastatic melanoma， lung cancer， kidney cancer， and colorectal cancer， and has become an important strategy for the treatment of advanced solid tumors. However， in order to find effective biomarkers for predicting efficacy and explore different joint treatment models， further research is needed. Scientifically selecting treatment populations and models can achieve individualized and precise treatment of cancer patients.

【Key words】 Immunotherapy; Immunodetection point inhibitor; Advanced solid tumor; Biomarker

免疫系統(tǒng)是人體保護(hù)自身的屏障所在， 人體“免疫監(jiān)視”通過細(xì)胞免疫機(jī)制辨別并清除癌變細(xì)胞， 是有效對(duì)抗腫瘤細(xì)胞侵襲和維持機(jī)體正常有序運(yùn)行的關(guān)鍵所在[1]。人體的腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制中， 由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫極其重要。T細(xì)胞的活化增殖依賴雙重信號(hào)通路， T細(xì)胞受體通過結(jié)合抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell， APC）遞呈MHC-抗原肽復(fù)合物活化幼稚T細(xì)胞， 產(chǎn)生第一信號(hào)， 而與T細(xì)胞配體結(jié)合的APC表面的多種共刺激分子即免疫檢測(cè)點(diǎn)， 可參與提供第二信號(hào)， 第二信號(hào)若缺失或提供共抑制信號(hào)， 將使T細(xì)胞克隆無能或使T細(xì)胞活化與功能受到抑制， 可介導(dǎo)免疫耐受和免疫逃逸[2]， 促進(jìn)腫瘤生長繁殖。因此， 從免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷腫瘤免疫逃逸和耐受機(jī)制， 是增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)， 抑制腫瘤生長的有效途徑。腫瘤免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor， ICI） 作為免疫調(diào)節(jié)因子， 可特異性結(jié)合T 細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面免疫負(fù)性調(diào)節(jié)因子， 上調(diào)T細(xì)胞活性， 實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療[3]。近年來， 免疫檢測(cè)點(diǎn)及抑制劑的研究成為腫瘤免疫治療熱點(diǎn)。在人類實(shí)體腫瘤細(xì)胞如惡性黑色素瘤、肺癌、腎細(xì)胞癌（RCC）、乳腺癌、胃癌、食管癌等細(xì)胞中， 已發(fā)現(xiàn)的免疫檢測(cè)點(diǎn)包括抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）[4]、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體（PD-1/PD-L1）[5]、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3（Tim-3） [6]及淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3） [7]。其中抗CTLA-4抗體伊匹單抗（Ipilimumab）、曲美母單抗（Tremelimumab）， 抗PD-1/PD-L1抗體納武單抗（Nivolumab）和派姆單抗（Pembrolizumab）因在多項(xiàng)大型臨床隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)中出色表現(xiàn)， 被食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。本文就免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑及生物標(biāo)志物在晚期實(shí)體腫瘤最新進(jìn)展及面臨問題進(jìn)行綜述。

1 免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在晚期實(shí)體腫瘤治療中的應(yīng)用

1. 1 惡性黑色素瘤 黑色素瘤常見于皮膚、黏膜、眼脈絡(luò)膜等多個(gè)部位， 是一種起源于黑色素細(xì)胞的進(jìn)展迅速且治療效果較差的惡性腫瘤。Ipilimumab是人型免疫球蛋白G1抗CTLA-4單克隆抗體， 在Ⅲ期臨床試驗(yàn)（MDX010-20）中， McDermott等[8]納入676 例一線治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者， 按Ipilimumab組（3 mg/kg）、gp100 肽疫苗單藥組和聯(lián)合兩藥組隨機(jī)分組， 結(jié)果顯示， Ipilimumab組患者中位生存期（PFS）得到顯著提高（3.5 個(gè)月）， 同時(shí)， 在Ipilimumab組和聯(lián)合組中2年生存率（23.5%、21.6%）明顯高于疫苗單藥組（13.7%）， 表明Ipilimumab可持久改善患者生存率。2011年3月， 基于上述結(jié)果， Ipilimumab獲得FDA 批準(zhǔn)作為不可手術(shù)切除的3期和4期黑色素瘤的一線或二線治療方案。Tremelimumab是人免疫球蛋白G2 單克隆抗體， 在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中， Ribas等[9]將不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者隨機(jī)分為Tremelimumab和達(dá)卡巴嗪或替莫唑胺化療治療組， 結(jié)果顯示， 兩組總生存期（OS）分別為11.8個(gè)月和10.7個(gè)月， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但可見晚期黑色素瘤患者中Tremelimumab單藥治療效果不劣于達(dá)卡巴嗪或替莫唑胺單藥化療。Nivolumab是人型免疫球蛋白G4抗PD-1單克隆抗體。在隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01721746）中， Weber等[10]將405例一線治療失敗的黑色素瘤患者隨機(jī)分配為Nivolumab與化療組， 并按照BRAF基因型， 對(duì)Ipilimumab最佳總反應(yīng)期等隨機(jī)分層， 結(jié)果顯示， Nivolumab組和化療組PFS 為4.7 個(gè)月和4.2 個(gè)月， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但Nivolumab組客觀緩解率（ORR）（31.7%）明顯高于化療組（10.6%）， 同時(shí)Nivolumab組中3～4 級(jí)治療相關(guān)性不良事件發(fā)生率（9.0%）明顯低于化療組（31.0%）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?；谟行约鞍踩苑矫娴牧己帽憩F(xiàn)， Nivolumab獲得FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于經(jīng)Ipilimumab和BRAF 抑制劑治療后疾病進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者的治療。同年， 在隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01844505）中， Larkin等[11]945 例黑色素瘤患者隨機(jī)分配為Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合組及Nivolumab及Ipilimumab單藥組， 研究表明， 聯(lián)合組PFS（11.5 個(gè)月）明顯高于Nivolumab單藥組（6.9個(gè)月）和Ipilimumab單藥組（9個(gè)月），?差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。基于上述數(shù)據(jù)， 美國FDA 以及歐洲EMA 批準(zhǔn)Nivolumab用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（與BRAF 突變型或野生型）的一線治療。同時(shí)， Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab也被批準(zhǔn)用于BRAF 野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。

1. 2 肺癌 肺癌發(fā)生率及致死率目前在世界范圍內(nèi)仍排名首位， 主要包括NSCLC和小細(xì)胞肺癌（SCLC）， 肺癌疾病進(jìn)展迅速， 術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高， 預(yù)后較差成為了肺癌臨床治療的難點(diǎn)。免疫治療聯(lián)合靶向成為肺癌治療新寵?？笴TLA-4抗體Ipilimumab已完成多項(xiàng)肺癌隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在隨機(jī)多中心Ⅱ期試驗(yàn)中， Lynch等[12]將204例未經(jīng)治療的NSCLC患者隨機(jī)分配為紫杉醇/卡鉑（CP方案）同步Ipilimumab組（持續(xù)CP方案， 前4周聯(lián)合Ipilimumab， 后2 周期給予安慰劑）、CP方案序貫Ipilimumab組（持續(xù)CP方案， 前2周給予安慰劑， 后4周聯(lián)合Ipilimumab）和對(duì)照組（CP方案組）。結(jié)果顯示， 序貫免疫治療組PFS（5.1個(gè)月）明顯高于對(duì)照組（4.2 個(gè)月）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;同步免疫治療組PFS與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。揭示了Ipilimumab聯(lián)合化療一期治療NSCLC可顯著改善PFS， 亞組分析得出在鱗癌患者受益更明顯。在另一個(gè)多中心Ⅱ期試驗(yàn)中， Reck等[13]將130例SCLC患者隨機(jī)分配為序貫免疫治療組， 同步免疫治療組與對(duì)照組。結(jié)果表明Ipilimumab聯(lián)合化療在SCLC一線治療中同樣可明顯改善PFS。在Ipilimumab聯(lián)合CP方案治療晚期鱗型NSCLC的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)中， Govindan等[14]將749例NSCLC患者隨機(jī)分為Ipilimumab聯(lián)合CP方案和CP方案， 最新數(shù)據(jù)公布， 聯(lián)合組和對(duì)照組中OS為13.4個(gè)月和12.4個(gè)月， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 中位PFS兩組都為5.6個(gè)月。Ipilimumab聯(lián)合CP方案在晚期鱗型NSCLC一線治療中并不能明顯延長患者OS。而Ipilimumab聯(lián)合Ipilimumab治療NSCLC的試驗(yàn)已即將開展。不同于CTLA-4抑制劑的臨床探索， PD-1/PD-L1抑制劑在肺癌治療領(lǐng)域已取得了令人鼓舞的成功?？筆D-1抗體Nivolumab完成了隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（Checkmate-017）， Brahmer等[15]將272例鱗狀上皮NSCLC患者隨機(jī)分為Nivolumab組和多西他賽組， Nivolumab組PFS（3.5個(gè)月）明顯優(yōu)于多西他賽組（2.8個(gè)月）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同年Nivolumab因其良好表現(xiàn)被FDA批準(zhǔn)用于晚期鱗型NSCLC的二線治療。隨后， 在隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（Checkmate-057）， Borghaei等[16]對(duì)比了Nivolumab和多西他賽在晚期非鱗型NSCLC的療效， 結(jié)果顯示Nivolumab組OS（12.2個(gè)月）明顯優(yōu)于多西他賽組（9.4個(gè)月）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)， 本試驗(yàn)還探討了PD-L1作為Nivolumab療效檢測(cè)標(biāo)志物的可行性。2015年， FDA批準(zhǔn)Nivolumab應(yīng)用于鱗型及非鱗型NSCLC二線治療。高選擇性抗PD-1抗體Pembrolizumab也完成了隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（KEYNOTE-010）， Herbst 等[17]將1034例晚期NSCLC（均表達(dá)PD-L1）隨機(jī)分為Pembrolizumab低劑量組（2 mg/kg）、高劑量組（10 mg/kg）和對(duì)照組（多西他賽）， 結(jié)果顯示， Pembrolizumab高劑量組OS（12.7個(gè)月）和低劑量組（10.4個(gè)月）明顯優(yōu)于對(duì)照組（8.5個(gè)月）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 三組中PFS也有類似的結(jié)論， 本試驗(yàn)還分亞型討論得出Pembrolizumab療效與腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1水平呈正相關(guān)。緊接著， Ⅲ期臨床試驗(yàn)（keynote-024）更是奠定了Pembrolizumab在NSCLC的一線治療地位。Reck等[18]將305例初治的高表達(dá)PD-L1的NSCLC患者隨機(jī)分為Pembrolizumab組及化療組， 結(jié)果顯示與化療組對(duì)比， Pembrolizumab組能顯著提高患者PFS及OS， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在安全性指標(biāo)上Pembrolizumab組明顯優(yōu)于化療組。優(yōu)異的表現(xiàn)促使了2016年FAD通過Pembrolizumab用于高表達(dá)PD-L1 NSCLC患者一線治療方案。

1. 3 泌尿系腫瘤 CTLA-4抑制劑在泌尿系統(tǒng)晚期腫瘤中仍未取得突破性成功。Ipilimumab參與了包括前列腺癌、腎癌、膀胱癌等多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中。在Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)（CA184-043））中， Kwon 等[19]將799例晚期去勢(shì)抵抗的前列腺癌（CRPC）患者隨機(jī)分為Ipilimumab組及對(duì)照組。結(jié)果顯示， Ipilimumab組未能明顯提高患者OS， 然而亞組分析中提示應(yīng)用Ipilimumab可出現(xiàn)延遲受益。Galskg等[20]的研究表示。Ipilimumab在腎癌及膀胱癌Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)中表現(xiàn)未令人滿意， 尚需數(shù)據(jù)進(jìn)一步評(píng)估患者受益情況。在隨機(jī)Ⅲ試驗(yàn)（CheckMate 025）中， Motzer等[21]對(duì)比了晚期RCC治療中Nivolumab與依維莫司的作用， 821 例轉(zhuǎn)移性或晚期RCC被隨機(jī)分為Nivolumab組及依維莫司組， 結(jié)果顯示， Nivolumab組客觀緩解率（25.0%）明顯優(yōu)于依維莫司組（5.0%）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Nivolumab組在中位生存期， 中位無進(jìn)展生存期更長， 且相關(guān)不良事件的發(fā)生率更低。同年， FAD批準(zhǔn)Nivolumab用于轉(zhuǎn)移性RCC 患者。隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)（IMvigor 210）中， PD-L1抑制劑Atezoluzumab在晚期膀胱癌中PD-L1高表達(dá)組ORR（26.0%）明顯高于低表達(dá)組（18.0%）， 后續(xù)隨訪也揭示了Atezoluzumab在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中良好適應(yīng)性及有效性[22]。因此， 同年FAD即批準(zhǔn)Atezoluzumab用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌二線治療。2017年Balar等[23]報(bào)道了Atezolizumab在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌一線治療中的作用。PFS及OS分別為2.7個(gè)月和15.9個(gè)月， 有效性及耐受性的良好表現(xiàn)足以促進(jìn)Atezolizumab在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療中的應(yīng)用。

1. 4 消化道腫瘤 胃癌每年在中國新發(fā)病例數(shù)居世界首位， 化療聯(lián)合靶向治療已應(yīng)用于晚期胃癌臨床治療。胃癌免疫治療也不斷進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2016年ASCO分別報(bào)道了Nivolumab和Pembrolizumab在晚期胃癌治療Ⅱ期的研究。Checkmate-032試驗(yàn)研究了Nivolumab 單藥或聯(lián)合Ipilimumab在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者治療中作用[24]。結(jié)果顯示， 單藥組患者的ORR及中位OS分別為14.0%及5.0個(gè)月， Nivolumab具有良好的抗腫瘤活性及耐受性。KEYNOTE-059 試驗(yàn)則是研究Pembrolizumab 聯(lián)合順鉑+5-Fu/Cape一線治療晚期胃及胃食管結(jié)合部癌的作用。有效性結(jié)論尚未宣布， 目前數(shù)據(jù)表明仍支持pembrolizumab 聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶（5-Fu）/Cape在一線晚期胃癌治療中的應(yīng)用[25]。原發(fā)性肝細(xì)胞癌是因其發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速、治療困難等特點(diǎn)， 致死率居全球所有惡性腫瘤第3位， 多激酶抑制劑Sorafenib是唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于肝癌一線治療靶向藥物。針對(duì)晚期肝癌免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的試驗(yàn)也在多國開展。Ⅱ期CheckMate 040試驗(yàn)研究了Nivolumab治療無法手術(shù)的晚期HCC中療效及安全性。結(jié)果顯示， 總體ORR為18.6%， DCR達(dá)到64.1%， 在安全性方面3 ～ 4級(jí)TRAEs發(fā)生率僅為18. 7%， Nivolumab在晚期肝癌治療中具有良好的有效性及耐受性[26]。對(duì)比Sorafenib與Nivolumab在晚期肝癌中一線治療的Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)也在開展中， 結(jié)果令人期待[27]。另外， 關(guān)于Pembrolizumab在一線治療失敗的晚期HCC 患者的療效及安全性的Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心肌＝Y(jié)直腸癌是最常見消化道惡性腫瘤， 在中國的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)， 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸（mCRC）的5年生存率更是只有12.0%左右， 免疫治療成為潛在治療方式。2015年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO） 報(bào)道了1項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)Pembrolizumab在錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（deficient mismatchrepair， dMMR）和錯(cuò)配修復(fù)基因完整型（proficientmismatch repair， pMMR）的mCRC患者治療有效性。結(jié)果顯示， dMMR結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率（40.0%）明顯優(yōu)于pMMR組（0）， dMMR組疾病穩(wěn)定率（78.0%）同樣優(yōu)于pMMR組（11.0%）[28]。提示錯(cuò)配修復(fù)基因MMR缺失可成為預(yù)測(cè)Pembrolizumab在mCRC 患者療效的有效指標(biāo)。2016年ASCO報(bào)道了Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)CheckMate-142 研究的中期結(jié)果[29]， 本研究評(píng)價(jià)Nivolumab單藥或聯(lián)合抗CILA-4抗體ipilimumab在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（high-levelmicrosatellite instability， MSI-H）表型和非MSI-H 表型mCRC中療效。結(jié)果顯示， MSI-H型治療組中聯(lián)合組（Nivolumab 3 mg/kg+ Ipilimumab 1 mg/kg）ORR（33.3%）優(yōu)于單藥組（25.5%）， 同時(shí)在聯(lián)合組（Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg）組， MSI-H型治療組ORR（33.3%）顯著優(yōu)于非MSI-H 表型治療組（0）。與非MSI-H型患者相比， MSI-H型患者應(yīng)用免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑明顯獲益更多。免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在頭頸部腫瘤、婦科腫瘤、乳腺癌等不同腫瘤治療的多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)在多國不斷開展， 屆時(shí)將會(huì)有更多藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用行列， 為晚期腫瘤治療提供更多選擇方案， 使更多患者獲益。

2 討論

近年來， 免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在晚期惡性腫瘤治療研究中不斷深入， 單藥治療在多種實(shí)體腫瘤中被證實(shí)療效顯著， 對(duì)于單藥療效不良的案例中， 聯(lián)合免疫治療也帶來了希望。在BRAF野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中聯(lián)合抗CTLA-4 抗體（Ipilimumab）與抗PD-1 抗體（Nivolumab）治療取得成功， 也進(jìn)一步表明新型聯(lián)合免疫治療的有效性。同時(shí)， 免疫檢測(cè)點(diǎn)療法的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記研究至關(guān)重要， 合格的標(biāo)記物要求在篩選治療獲益人群， 評(píng)估治療臨床效果， 監(jiān)測(cè)預(yù)后病情變化上具備良好的指導(dǎo)性。PD1/PD-L1 在多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中存在高表達(dá)情況， 在部分腫瘤類型中與檢測(cè)點(diǎn)抑制劑療效具有相關(guān)性， 然而研究表明PD-L1表達(dá)水平處于動(dòng)態(tài)變化過程[30]， 能否有效預(yù)測(cè)免疫治療療效尚缺乏有效臨床數(shù)據(jù)支持。同時(shí)， 在連續(xù)兩年ASCO報(bào)導(dǎo)了錯(cuò)配修復(fù)基因MMR， MSI-H表型對(duì)于結(jié)直腸癌免疫抑制治療療效具有良好預(yù)測(cè)作用， 但在其他腫瘤中是否具有預(yù)測(cè)作用仍有待證實(shí)。探索高效敏感的生物標(biāo)記物是今后研究重點(diǎn)與方向， 通過科學(xué)有效的指導(dǎo)， 實(shí)現(xiàn)晚期腫瘤的個(gè)體化治療及精準(zhǔn)治療， 為腫瘤患者帶來更多獲益。

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[收稿日期：2018-07-18]