修雙玲，孫麗娜，穆志靜，韓青，胡偉

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053)

隨著糖尿病患病率不斷增高，與其相關(guān)的并發(fā)癥對個人和社會造成了沉重的負擔，其中糖尿病腎臟疾病的發(fā)病率達25%～40%，已成為終末期腎病的主要病因[1]。研究表明慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是認知功能障礙和癡呆的危險因素[2,3]。一項關(guān)于社區(qū)老年人研究結(jié)果表明CKD患者估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)與認知功能障礙風險增加顯著相關(guān)[4]。而糖尿病患者較無糖尿病患者更易出現(xiàn)認知功能障礙，癡呆風險顯著增高[5]。目前治療癡呆的藥物并不多，因此確定影響糖尿病患者認知功能障礙的因素很重要。本研究的目的是探索老年2型糖尿病患者認知功能障礙的影響因素，以期為早期預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年6月至2018年5月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科2型糖尿病患者204例，根據(jù)簡易版蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表結(jié)果分為認知功能障礙組98例和認知功能正常組106例。納入標準：年齡≥60歲；符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準中2型糖尿病診斷標準[6]。排除標準：嚴重感染和糖尿病急性并發(fā)癥；患精神疾病、腦炎和帕金森??；甲狀腺功能異常；酗酒、藥物濫用者；急性腦血管病發(fā)病≤3個月或聽力言語障礙不能配合檢查。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床指標檢測 測定患者身高和體質(zhì)量，并計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。禁食8 h后空腹抽肘靜脈血測空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、 糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)、空腹胰島素、空腹C肽、甘油三酯(triglyce-rides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、 低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿酸(uric acid,UA)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)計算eGFR水平。eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)判定為腎功能不全[3]。留取2次晨尿測尿白蛋白肌酐比(urine albumin/creatinine ratio,UACR)，UACR均>30 mg/g定義為蛋白尿[7]。胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，IRI)：空腹血糖(mmol/L)× 空腹胰島素(mU/L)/22.5[8]。

1.2.2 認知功能測評 由經(jīng)過規(guī)范化培訓(xùn)的一名專業(yè)人員采用MoCA量表對患者進行認知功能評估。此量表主要評估注意力、執(zhí)行能力、語言、記憶、抽象思維、計算力和定向力。教育程度≤12年總分加1分?？偡止?0分，總分<26分為認知功能障礙，總分≥26分為認知功能正常[9]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者性別、糖尿病病程、HbA1c、UACR、 IRI、 CRP、 IL-6、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變比例等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相比認知功能正常組，認知功能障礙組患者年齡、骨質(zhì)疏松和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)比例高，MoCA分值和受教育時間低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 多因素logistic回歸分析認知功能障礙的影響因素

以是否發(fā)生認知功能障礙為因變量，以組間比較有差異的因素為自變量，進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(OR=1.05, 95%CI1.01～1.10；P=0.011)和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)[OR=2.15, 95%CI1.08～4.26；P=0.029]為老年2型糖尿病患者認知功能障礙的獨立危險因素。具體見表2。

3 討 論

本研究表明老年2型糖尿病患者認知功能障礙的患病率為48.04%(98/204)。年齡和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)是老年2型糖尿病患者認知功能障礙的獨立危險因素。既往以eGFR為判定標準探索CKD與認知功能關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。有研究結(jié)果表明eGFR低水平與認知功能下降或癡呆風險增加相關(guān)[10，11]，而有的研究結(jié)果表明eGFR水平與認知功能并無關(guān)系[12，13]。CKD和認知功能障礙關(guān)系的確切機制目前尚不清楚。一方面可能原因是兩種疾病有共同的血管危險因素，如糖尿病、高血壓、高血脂等。而腎臟和大腦是終末器官，解剖和血流動力學(xué)相似，因此均易受血管危險因素損害[14]。研究表明兩種疾病患者小血管疾病、腦白質(zhì)變性、微出血患病率很高[15，16]，而炎癥、氧化應(yīng)激、小血管疾病、腦白質(zhì)變性也可能是導(dǎo)致認知功能障礙或癡呆的潛在機制[17，18]。另一方面是尿毒癥的直接效應(yīng)[17]。相比健康人，尿毒癥患者大腦中認知區(qū)域相關(guān)毒素濃度約高10倍[19]。Ishimura等[20]研究結(jié)果顯示，CKD是2型糖尿病患者出現(xiàn)心血管或腦血管疾病的危險因素，腎功能不全會加重動脈粥樣硬化疾病進展，而心腦血管疾病與認知功能障礙顯著相關(guān)。

表1 2 組患者臨床資料比較

BMI: body mass index; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; SCr: serum creatinine; UACR: urine albumin/creatinine ratio; eGFR: estimated glomerular filtration rate; IRI: insulin resistance index; CRP: C-reactive protein; IL-6: interleukin-6; MoCA: Montreal Cognitive Assessment Scale.

表2 多因素logistic回歸分析2型糖尿病患者認知功能障礙的危險因素

Table 2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors associated with cognitive dysfunction of type 2 diabetes mellitus patients

Factor BSEWald χ2OR(95%CI)P valueAge0.0520.0216.421.05(1.01-1.10)0.011eGFR<60ml/(min·1.73 m2)0.7640.3494.7942.15(1.08-4.26)0.029Gender0.1060.3080.1191.12(0.61-2.03)0.730Osteoporosis0.3900.4310.8201.47(0.64-3.44)0.365

eGFR: estimated glomerular filtration rate.

與既往研究一致，本研究也表明年齡是認知功能障礙的獨立危險因素。Launer等[21]的研究結(jié)果顯示癡呆常發(fā)生在65～70歲，年齡每增加5歲，癡呆風險增加一倍。隨著年齡增長，大腦逐漸退化，老年癡呆人群的大腦經(jīng)常同時出現(xiàn)血管性和神經(jīng)退行性改變。糖尿病患者較無糖尿病患者隨年齡增長癡呆風險顯著增加，可能原因是糖尿病患者合并大血管及微血管病變與認知功能障礙密切相關(guān)[22]。

總之，糖尿病患者認知功能障礙是多因素、多環(huán)節(jié)作用的結(jié)果，其病理生理機制尚未完全清楚。危險因素包括血糖控制水平、胰島素抵抗、糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)形成、糖尿病并發(fā)癥、炎癥介質(zhì)等[22]。本研究未發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白水平、糖尿病并發(fā)癥和炎癥指標與認知功能障礙相關(guān)，主要原因可能是樣本量小，未來需更大樣本的研究去探索。同時本研究不能判斷腎功能與認知功能障礙的因果關(guān)系，后期需前瞻性研究去證實。

綜上所述，本研究表明年齡和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)與老年2型糖尿病患者認知功能障礙發(fā)生顯著相關(guān)，提示2型糖尿病患者除了控制血壓、血糖、血脂等，要注意監(jiān)測eGFR水平，這將有助于預(yù)防糖尿病認知功能障礙的發(fā)生和進展。