胡家軍，馬圣

(合肥市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科，合肥 230000)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)是世界范圍內(nèi)感染人群最廣泛的細(xì)菌之一[1]。大量研究表明，H.pylori感染不僅與胃腸道疾病有關(guān)，還與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)等胃腸道以外疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2,3]。不同程度H.pylori感染與患者體內(nèi)炎癥因子水平呈正相關(guān)[3,4]，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，參與冠心病的進(jìn)展。H.pylori致病機(jī)制可能與該類細(xì)菌的致病因子相關(guān)，如細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(cytotoxin associated pro-tein A,CagA)、空泡毒素A(vacuolating cytotoxin A,VacA)、十二指腸潰瘍啟動(dòng)蛋白A以及黏附素等[5]。故基于血清學(xué)對(duì)不同毒性的H.pylori進(jìn)行分型，可能有助于早期識(shí)別根除治療獲益最大的人群，從而改善患者預(yù)后[5]。既往研究提示不同類型的H.pylori感染在萎縮性胃炎、高血壓病進(jìn)展中具有不同的作用[6,7]，但尚未明確對(duì)老年冠心病患者炎癥因子水平的影響，且關(guān)于H.pylori感染與血脂相關(guān)指標(biāo)濃度的關(guān)系研究尚較少。因此，本研究擬探索不同類型H.pylori感染對(duì)老年冠心病患者血脂及炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2018年6月就診于合肥市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科行14C尿素呼氣試驗(yàn)(14C-urea breath test,14C-UBT)、H.pylori抗體分型測(cè)定的142例老年冠心病患者。14C-UBT檢測(cè)值≥100 dpm判定為H.pylori陽(yáng)性[6]。H.pylori的抗體分型采用免疫印跡法(試劑盒購(gòu)于深圳市伯勞特生物制品有限公司)，Ⅰ型感染為出現(xiàn)CagA(116 ku)、VacA(95 ku和91 ku)區(qū)帶中的任意1種或同時(shí)出現(xiàn)；Ⅱ型感染為尿素酶A(30 ku)、尿素酶B(66 ku)的任意區(qū)帶陽(yáng)性，而CagA、VacA區(qū)帶全部陰性；H.pylori陰性為顯色區(qū)帶僅出現(xiàn)質(zhì)量控制區(qū)帶，未見(jiàn)任何1條陽(yáng)性區(qū)帶[6]。在142例老年患者中，Ⅰ型H.pylori感染者有41例(29%，Ⅰ 型H.pylori感染組)，Ⅱ 型H.pylori感染者33例(23%，Ⅱ型H.pylori感染組)，H.pylori陰性者68例(48%，H.pylori陰性組)。冠心病的診斷為患者本次入院前6個(gè)月內(nèi)行冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈至少一支狹窄程度≥50%[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)為在入院前6個(gè)月內(nèi)使用抗菌藥物以及存在腫瘤、肝腎疾病、慢性炎癥或感染性疾病。

1.2 觀察指標(biāo)

記錄患者入院時(shí)冠狀動(dòng)脈病變程度。收集空腹靜脈血，使用離心機(jī)處理15 min后取上清液，采用免疫散射比濁法檢測(cè)高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。同時(shí)利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、和IL-8水平，具體方法參照深圳欣博盛生物科技有限公司購(gòu)買的試劑盒說(shuō)明書，酶標(biāo)儀為Tecan M200 PRO。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

3組患者年齡、性別、既往病史、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)、心率、血壓等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 3組患者血清炎癥因子及血脂比較

3組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中Ⅰ型H.pylori感染組的各炎癥因子濃度最高，H.pylori陰性組最低。與H.pylori陰性組比較，Ⅰ型和Ⅱ型H.pylori感染組患者的TC、LDL-C水平均顯著升高，Ⅰ型H.pylori感染組患者的HDL-C顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與Ⅱ型H.pylori感染組比較，Ⅰ型H.pylori組患者的LDL-C水平顯著升高，HDL-C顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 3組患者冠狀動(dòng)脈病變程度比較

H.pylori陰性組單支、2支及3支冠脈狀動(dòng)病變比例依次為66.2%(45例)、17.6%(12例)16.2%(11例)，Ⅰ型H.pylori感染組上述比例為19.5%(8例)、36.6%(15例)和43.9%(18例)，Ⅱ型H.pylori感染組上述比例為36.4%(12例)、30.3%(10例)和33.3%(11例)，線性趨勢(shì)檢驗(yàn)顯示，3組患者內(nèi)部構(gòu)成之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.79，P<0.001)。

3 討 論

《中國(guó)老年疾病臨床多中心報(bào)告》指出[9]，2008～2017十年期間我國(guó)老年住院人數(shù)呈逐年遞增趨勢(shì)，平均年增長(zhǎng)率高達(dá)27.48%，其中缺血性心臟病已成為位居第三的主要住院疾病。因此，積極探索與老年冠心病有關(guān)的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而采取相應(yīng)防治措施，對(duì)改善老年人預(yù)后具有重要意義。

近年針對(duì)普通人群以及冠心病患者的研究表明，感染H.pylori可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度炎癥反應(yīng)和血脂水平紊亂，進(jìn)而參與冠心病的發(fā)展進(jìn)程[4,8,10-12]。然而在老年冠心病患者中不同類型H.pylori感染對(duì)炎癥因子以及血脂水平方面的影響差異，目前研究尚少見(jiàn)。本次研究發(fā)現(xiàn)，在老年冠心病患者中，與未感染者比較，H.pylori感染的患者炎癥因子(hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α)釋放增加。CRP是一種非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可促進(jìn)補(bǔ)體激活導(dǎo)致免疫損傷，影響動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成和發(fā)展；TNF-α是由激活的單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞分泌的非糖基化轉(zhuǎn)膜蛋白，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集和炎癥介質(zhì)的釋放，參與內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；IL-6主要來(lái)源于活化的單核細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，是肝臟釋放急性期蛋白的最強(qiáng)刺激因子；而IL-8可由H.pylori感染直接促使胃上皮細(xì)胞分泌，對(duì)中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大的趨化和激活作用，還能使中性粒細(xì)胞外形改變，促進(jìn)脫顆粒過(guò)程及產(chǎn)生呼吸爆發(fā)等致炎作用。上述這些炎癥因子均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成。另外感染患者的血脂紊亂程度更高(TC、LDL-C升高，HDL-C降低)，分析原因可能為H.pylori感染釋放的內(nèi)毒素或炎癥因子使脂蛋白脂酶、肝脂酶活性降低，減少了LDL-C的分解和HDL-C的合成?？傊?本次研究結(jié)果表明，H.pylori感染可刺激炎性因子的釋放，不僅使機(jī)體處于一種持續(xù)、低水平的炎癥反應(yīng)過(guò)程，還可抑制脂肪酶，促進(jìn)自由基生成，自由基又使LDL-C氧化。這些都與既往研究結(jié)果基本一致[4,8,11,12]，因此，我們認(rèn)為在老年冠心病患者中檢測(cè)是否存在H.pylori感染可能會(huì)有助于識(shí)別出高危人群。

表1 3組患者基線資料比較

HP: hypertension; T2DM: type 2 diabetes mellitus; BMI: body mass index; HR: heart rate; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure.

表2 3組患者炎癥因子及血脂比較

hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; IL-6: interleukin-6; IL-8: interleukin-8; TNF-α: tumor necrosis factor-α; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol. Compared withH.pylorinegative group,*P<0.05; compared with type ⅡH.pyloriinfection group,#P<0.05.

本研究聯(lián)合14C-UBT和血清抗體檢測(cè)H.pylori感染是最常用非侵入性方法。H.pylori抗體分型檢測(cè)主要根據(jù)CagA、VacA、尿素酶A、尿素酶B的表達(dá)情況進(jìn)行區(qū)分。不同類型H.pylori會(huì)攜帶特異性基因和特定表達(dá)的蛋白質(zhì)。在萎縮性胃炎進(jìn)展中，Ⅰ型H.pylori感染的致病作用占主導(dǎo)，加速腸化生，而Ⅱ型H.pylori感染的作用則較弱[6]。一項(xiàng)納入105例冠心病患者的研究提示CagA抗體陽(yáng)性與炎癥因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)含量升高有關(guān)[8]，可能會(huì)使罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加3.297倍。本次研究采用免疫印跡法檢測(cè)抗體分型探討了CagA陽(yáng)性對(duì)老年冠心病患者的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在Ⅰ型H.pylori感染的老年冠心病患者體內(nèi)炎癥因子釋放以及血脂紊亂程度較Ⅱ型H.pylori感染患者明顯增加。這可能與以下原因有關(guān)：(1)CagA陽(yáng)性菌株增加內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧合酶-1及環(huán)氧合酶-2的活性[13]；(2)CagA抗體與血管壁組織中平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞存在抗原交叉反應(yīng)[5]；(3)H.pylori能夠不斷分泌產(chǎn)生包含CagA、VacA和脂多糖等在內(nèi)的多種毒力因子外膜泡，其中VacA可使細(xì)胞大量空泡變性，所伴有的持久炎癥增加了急性期反應(yīng)蛋白和脂質(zhì)代謝功能的紊亂[14]。

本研究進(jìn)一步對(duì)H.pylori感染類型與多支冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率的關(guān)系進(jìn)行探討，結(jié)果提示隨H.pylori感染毒力水平增加，患者冠狀動(dòng)脈病變程度呈趨勢(shì)性升高?？赡艿脑?yàn)椋貉逖装Y因子水平以及血脂紊亂能直接損傷血管內(nèi)膜，且以劑量依賴性的方式加劇患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊嚴(yán)重程度及進(jìn)展[15]。因此，本研究認(rèn)為進(jìn)行抗體分型檢測(cè)可能有利于篩選出H.pylori根除治療獲益最大的人群，從而有利于早期治療老年冠心病患者。

綜上，H.pylori感染可能會(huì)促進(jìn)老年冠心病患者的炎癥因子釋放、血脂紊亂，并且增加多支冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率。其中Ⅰ型H.pylori感染者存在更高的炎癥因子以及血脂紊亂水平，而對(duì)Ⅰ型H.pylori感染的老年冠心病患者進(jìn)行根除治療能否帶來(lái)更多的獲益，仍需未來(lái)大樣本研究證實(shí)。由于本次研究的隨訪時(shí)間較短，樣本量較小，未能觀察根除H.pylori前后各組的血脂水平和炎癥因子的濃度變化，期待未來(lái)能開(kāi)展高質(zhì)量、前瞻性的研究進(jìn)一步明確。