韓璐

有一些人要與蛋、肉、奶甚至大米絕緣，因?yàn)轶w內(nèi)無法分解和代謝苯丙氨酸（天然蛋白質(zhì)中的成分），使得苯丙氨酸在血液中集聚，損傷大腦，他們是苯丙酮尿癥患者。

有一些人時常四肢灼痛，必須泡入冷水才能緩解，心、腦、腎等各個器官逐步衰竭，平均壽命不到50歲，他們是法布雷癥患者。

此外，還有“手舞足蹈”不受控制的亨廷頓舞蹈病、脾臟腫大的戈謝病、持久出血的血友病等。

這些病癥，都有一個共同的名字——罕見病。幾年前，冰桶挑戰(zhàn)讓很多人認(rèn)識了漸凍癥。這些罕見病每個病種只有幾萬例、幾千例，甚至全球只有幾例的病癥，從原本塵封的角落被揭開。

“公眾對罕見病最大的誤解，可能是覺得離自己很遠(yuǎn)。實(shí)際上，罕見病并不罕見，是嚴(yán)重的醫(yī)療與社會問題，更重要的是，離我們每個人可能只有一步之遙?！逼呱篮币姴÷?lián)盟創(chuàng)始人歐陽笠表示。

漫漫長路

李虹在知乎上的自我介紹寫著：職業(yè)是生病，業(yè)余寫作。今年47歲的他患有假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥（BMD），一種逐漸進(jìn)展的肌肉無力與萎縮。

李虹出生在一個小縣城，從8歲開始，他就跑不快、跳不起、投不遠(yuǎn)，體育成績總是拖后腿。父母帶李虹去看醫(yī)生，得到的結(jié)論很簡單：“不可能肌無力，小腿肚這么粗壯，一點(diǎn)沒有萎縮的現(xiàn)象?！?/p>

18歲那年，李虹準(zhǔn)備高考，始終不及格的體育成績是個隱患。李虹父母托了城里的姑父找到市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生做檢查，發(fā)現(xiàn)李虹沒有膝跳反射，驗(yàn)血指標(biāo)也出現(xiàn)異常。李虹立刻轉(zhuǎn)診至杭州浙醫(yī)二附院，做了肌電圖，顯示為肌源性損害，確診為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥。

“當(dāng)時醫(yī)生開具了建議避免劇烈運(yùn)動的證明書，建議不參加高考，學(xué)一些手藝，日后糊口?！崩詈缯f。

不過那一年，他還是考入了北京大學(xué)物理系，只是身體各個機(jī)能逐漸退化，每天上課仿佛登山，大二時疾病累及心臟，開始出現(xiàn)慢性心衰，不得不休學(xué)一年。

后來李虹越發(fā)動不了，由于心臟嚴(yán)重衰竭，小感冒都會引發(fā)肺水腫，甚至導(dǎo)致腦梗。各種藥物的副作用，也使他患上痛風(fēng)和二型糖尿病。

直到2018年，李虹做了基因測試，才發(fā)現(xiàn)自己的DMD基因26號內(nèi)含子第三位插入了一個T（胸腺嘧啶），多出來的這個T讓他飽受折磨。

漫漫診斷路上，李虹是非常典型的罕見病患者，從發(fā)現(xiàn)跡象到最后確診花費(fèi)了10年時間，也未能及時監(jiān)測疾病發(fā)展過程中的影響。

診斷難，治療難，是典型的罕見病特征。

在罕見病領(lǐng)域，常聽到一句話：“診斷罕見病的醫(yī)生，更罕見。”20多年前，李虹在北醫(yī)三院看專家號時，做過一次活體教具。專家看了他的病例，是萬分之一的罕見病，立馬喊了10多個實(shí)習(xí)生來圍觀，讓李虹演示蹲下、站起的動作，并且討論哪里變形、哪里萎縮。對醫(yī)生們來說，這是“難得的病例”。

能診斷的醫(yī)生不多，能治療的藥物也有限。目前，全球95%的罕見病沒有任何藥物治療，而5%有藥物可治的罕見病中，絕大多數(shù)藥物的生產(chǎn)廠家只有一兩家。例如，賽諾菲研發(fā)的注射用阿糖苷酶，是至今唯一一種針對龐貝病的治療藥物。

罕見病，是真正“缺醫(yī)少藥”的疾病。

近在咫尺

罕見病進(jìn)入中國數(shù)十年，只是在近幾年才引起關(guān)注。

2013年，北京醫(yī)學(xué)會才成立了罕見病第一屆專業(yè)委員會，41名成員來自北京大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、部隊(duì)醫(yī)療系統(tǒng)、北京市醫(yī)療系統(tǒng)。2018年，國內(nèi)第一份有關(guān)罕見病的綜合性研究報告《中國罕見病研究報告（2018）》（下稱《報告》）正式問世，五部委正式發(fā)布《第一批罕見病目錄》，納入121種罕見病。

《報告》中寫道，罕見病包括了人體多系統(tǒng)疾病的幾千種疾病;不僅是醫(yī)學(xué)問題，而是跨越了臨床醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究、藥學(xué)研究、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、法律法規(guī)等十多個領(lǐng)域。

換言之，對罕見病的關(guān)注與治療體系的建立，與社會、經(jīng)濟(jì)發(fā)展密切相關(guān)。而中國的罕見病治療體系的建立，發(fā)展相對滯后。

歐陽笠的另一個身份是遺傳學(xué)博士，一直在美國明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事罕見病研究，“從數(shù)量上看，單個罕見病的確罕見，可世界上有多達(dá)7000種罕見病，總?cè)藬?shù)估計(jì)達(dá)3.5億人，超過了艾滋病與癌癥的數(shù)量”。

由于罕見病的定義并非以確診疾病為前提，而是以某種疾病的發(fā)病率或患病人數(shù)為衡量標(biāo)準(zhǔn)，因此在全球不同國家和地區(qū)，由于種族差異、經(jīng)濟(jì)水平不同，對于罕見病的界定標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。

在歐盟地區(qū)，發(fā)病率低于5/10000的疾病為罕見病;在美國是患病人數(shù)低于200000人、發(fā)病率低于7.5/10000的疾病為罕見病;在日本則是患病人數(shù)低于50000人、發(fā)病率低于4/10000的疾病為罕見病。

而在中國，罕見病的定義始終沒有確定?！秷蟾妗分赋?，目前國內(nèi)沒有建立罕見病注冊登記系統(tǒng)，缺乏罕見病流行病學(xué)調(diào)查，因此不能得知罕見病某個病種的患病人數(shù)和患病率，無法得出中國罕見病的界定標(biāo)準(zhǔn)。

2010年5月，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會在上海召開了“中國罕見病定義專家研討會”，曾提出患病率小于1/500000或新生兒發(fā)病率小于1/10000的疾病可以定義為中國罕見病，由此估算出中國罕見病的患病總?cè)藬?shù)為1680萬。

“美國3億人口有3000萬罕見病患者，也就是人口的10%。按照美國的比例推算，中國的罕見病患者可能達(dá)到1.4億，加上罕見病會影響到整個家庭，實(shí)際受影響的人口可能數(shù)億?！睔W陽笠表示。

這是越來越多人重視罕見病的預(yù)防與治療的重要原因，巨大人口數(shù)量為分母的前提下，得病概率很低，可對每一個個體患病來說，就是一個是與否的黑暗分割線。

罕見病到底有多可怕？一組基本研究數(shù)據(jù)顯示，目前，80%的罕見病是由基因突變造成的遺傳病，極大可能是終身患病。50%的罕見病患者是孩子，其中30%無法活過5歲，35%的新生兒死亡是由罕見病導(dǎo)致的。

歐陽笠分享了芝加哥大學(xué)一項(xiàng)研究，絕大多數(shù)人都有1-2個隱性致病基因突變，不計(jì)算顯性基因突變和性染色體連鎖基因突變的情況，當(dāng)兩個擁有相同隱性基因突變的人生育時，孩子就有25%的概率患上罕見遺傳病或者夭折。國內(nèi)甚至有研究發(fā)現(xiàn)，每個人平均有30個可能有害的突變，篩查600種較為常見的遺傳病，97%的人帶有至少一個致病基因突變。

從全球來看，至今罕見病的診斷都是難點(diǎn)，確診平均花費(fèi)4.8年時間，而在中國，所需時間可能更長。

“首先需要家長發(fā)現(xiàn)癥狀，并意識到嚴(yán)重性前往醫(yī)院。普通醫(yī)院的醫(yī)生需要識別出癥狀的特殊性，并向上一級醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)診?！睔W陽笠說，“這是一條很漫長的路”。

大部分罕見病與基因、遺傳相關(guān)，產(chǎn)前篩查或者新生兒篩查會起到非常積極的正向防治作用。

《第一批罕見病目錄》疾病相關(guān)治療藥物上市注冊及醫(yī)保納入情況

在中美罕見病的治療差異上，新生兒篩查是很關(guān)鍵的一步。在很多西方國家可以通過生物樣品采集，為新生兒提供數(shù)百種罕見病篩查，一旦發(fā)現(xiàn)問題就采取相應(yīng)措施。有藥物的就開始用藥，沒有相關(guān)藥物的就對癥處理，例如一些罕見病會有癲癇現(xiàn)象，就提早準(zhǔn)備癲癇藥物。

以龐貝?。≒D）為例，臺灣地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示，PD發(fā)病率為1/17000，典型IOPD （嬰兒型龐貝?。┌l(fā)病率為1/52000。在臺灣地區(qū)，PD新生兒篩查已進(jìn)行10余年，通過早期篩查治療，IOPD患者生存期已由1 年延長為10年。

不過，基因檢測只是確診過程中的一部分診斷方式。歐陽笠表示：“如果一個新生兒檢測到基因發(fā)生突變，是否確定有問題？能否確定該突變一定會造成影響，形成疾病？在很多情況下無法百分百判斷。絕大多數(shù)突變都是中性突變，單純基因檢測很難判斷?！?/p>

賽諾菲中國副總裁、特藥事業(yè)部總經(jīng)理吳清漪告訴《21CBR》記者，一些罕見病如果能夠盡早診斷、介入治療，同樣可以過上有質(zhì)量的生活。

“我們患者中，有一位在2歲時被確診為戈謝病，發(fā)育受到嚴(yán)重影響，生命垂危。當(dāng)時整個北京記錄在冊的患者不過數(shù)例。1994年，賽諾菲研發(fā)的戈謝病治療藥物注射用伊米苷酶（思而贊）在美國上市，兩年后這位患者成了第一個接受無償藥品援助的患者。20多年后，他已經(jīng)是兩個孩子的父親?！眳乔邃籼钩?，從藥企角度看，不斷推動罕見病在社會上的關(guān)注度，才能讓更多患者獲得治療，重返正常生活。

他山之石

疾病定義和數(shù)量統(tǒng)計(jì)的意義，并不僅僅是醫(yī)學(xué)范疇的問題，很大程度上是一個經(jīng)濟(jì)命題。

罕見病因?yàn)榛疾∪巳悍稚ⅲ^對數(shù)量少，又被稱為“孤兒病”。針對這些疾病研發(fā)生產(chǎn)的藥物被稱為“孤兒藥”，即商業(yè)投資回報較低或者可能無法收回研發(fā)和生產(chǎn)成本的藥物。

2013年，山東省罕見疾病防治協(xié)會在國際罕見病權(quán)威期刊《Orphanet JRare Diseases》上發(fā)表文章，提出可以根據(jù)藥物研發(fā)成本來定義罕見病的思路，認(rèn)為在中國如果某種疾病的患病人數(shù)低于50萬人，制藥企業(yè)就會缺乏研發(fā)新藥的動力。

對于醫(yī)藥企業(yè)來說，研發(fā)病種多元而患者稀少的罕見病藥物，的確是個很難平衡收支的生意。

“比起癌癥藥物研發(fā)，不少罕見病由于致病機(jī)理清晰，一些基因治療藥物的研發(fā)相對容易，但藥物研發(fā)過程中的固定成本，例如團(tuán)隊(duì)開支、臨床試驗(yàn)、申報審批、宣發(fā)等，每一種藥物都差不多?！痹鴧⑴c開發(fā)罕見病藥品的歐陽笠打了個比方，如果開發(fā)一種常見病藥物需要1億美元，罕見病藥物的研發(fā)成本可能就是5000萬～ 6000萬美元。

核心問題是，常見病患者有10萬人，平攤醫(yī)療成本每人1000美元就可以回本。但罕見病人或許只有100個人，每個人需要承擔(dān)的成本就高達(dá)50萬到60萬美元。歐陽笠表示：“商業(yè)化的難度在于受眾少，藥價高，如果醫(yī)保不覆蓋，藥企就沒有動力?！?/p>

吳清漪也坦言，研發(fā)罕見病藥物，“投入巨大、過程艱難，回報有限”。但市場需求擺在眼前，開展罕見病業(yè)務(wù)對企業(yè)來說需要一點(diǎn)“理想主義”。

病有所醫(yī)、醫(yī)有所藥，需要從頂層設(shè)計(jì)上給予創(chuàng)新環(huán)境與激勵機(jī)制，解決商業(yè)層面的問題。

1983年，美國頒布了《孤兒藥法案》，一旦藥企獲得孤兒藥標(biāo)簽，就能獲得高達(dá)臨床試驗(yàn)成本50%的稅務(wù)減免、藥物營銷申請費(fèi)免除、長達(dá)7年的藥物專享開發(fā)權(quán)、藥物審批的快速通道以及科研基金申請的優(yōu)先考慮權(quán)。

該法案的出臺，標(biāo)志著罕見病與孤兒病制度體系的建立。在該法案頒布之前，美國只有38種罕見病藥物，而此后，孤兒藥注冊數(shù)量大幅提高。FDA已批準(zhǔn)上市的孤兒藥709項(xiàng)，獲得孤兒藥資格的有4688項(xiàng)。2018年前7個月內(nèi)，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了40項(xiàng)孤兒藥。

效仿該法案，世界各地政府紛紛頒布相關(guān)法規(guī)與政策。比如，歐盟減免了孤兒藥的部分上市許可申請費(fèi)用，法國免除了孤兒藥宣發(fā)或者促銷活動支付的稅款。

制度性完善使得過去30年來，孤兒藥的注冊申請大幅提高，跨國藥企也愿意加大對孤兒藥的研發(fā)與投資，比如賽諾菲收購了著名的孤兒藥生產(chǎn)廠商健贊。

孤兒藥的市場潛力被逐漸激發(fā)，預(yù)計(jì)到2020年，全球孤兒藥的銷售額將達(dá)到1760億美元。2014-2020年的年復(fù)合增長率為10.5%，約為處方藥市場銷售額增長率的兩倍（除仿制藥外）。

在中國，孤兒藥市場才剛起步。目前，在國家《第一批罕見病目錄》納入的121種罕見病中，74種罕見病在全球有適應(yīng)證的治療產(chǎn)品上市銷售。而在中國，上述74種罕見病中，9種在中國無藥，22種在國內(nèi)有藥但存在超適應(yīng)證使用情況，13種有治療藥品但未納入醫(yī)保，部分藥品即使被納入醫(yī)保也面臨準(zhǔn)入障礙。

“我與美國一家制藥公司的代表聊過，他們知道中國有很多病人，但無法考慮中國市場。因?yàn)楝F(xiàn)有藥物價格很高，以黏多糖癥一型為例，在北美一年藥物費(fèi)用至少20萬美元，在大多數(shù)國家都是醫(yī)保覆蓋，中國暫時沒有。該公司曾經(jīng)將另一種溶酶體病的特效藥在中國上市，幾年都沒賣出去?！睔W陽笠的觀察，也是長久以來國內(nèi)罕見病治療的現(xiàn)狀——醫(yī)保制度不完善導(dǎo)致可及性不夠。

身在藥企中的吳清漪，感受更強(qiáng)烈，“歐美日韓對于罕見病有完善的體系與立法保障，拉美、俄羅斯基本實(shí)現(xiàn)了醫(yī)保覆蓋，而在中國大陸和印度，罕見病基本自費(fèi)治療”。

缺乏支付方，高昂的費(fèi)用成了橫在藥企與患者面前共同的問題。1999年，賽諾菲率先在中國市場摸索罕見病藥物可及性的路徑，最初想要打開市場，只能是贈藥模式。

賽諾菲最先通過與世界健康基金會（HOPE）合作，為戈謝病患者提供藥品援助。2009年，與中華慈善總會合作開展“思而贊慈善援助項(xiàng)目”，為中國130余名戈謝病患者免費(fèi)援助藥物，至今累計(jì)援助金額超過13億元。為了提升罕見病藥物的可及性，賽諾菲還啟動了多發(fā)性硬化和龐貝病患者的援助項(xiàng)目。

依靠持續(xù)贈藥來打開市場的做法，對企業(yè)來說并不能長久。因此，不斷擴(kuò)大合作范圍，也是吳清漪團(tuán)隊(duì)的主要工作之一，“如果能與更多的社會組織、基金會、慈善基金會合作，甚至募集一些針對罕見病的基金，整個領(lǐng)域的發(fā)展會更快”。

幸運(yùn)的是，吳清漪和她的團(tuán)隊(duì)在摸索中看到了一些新模式的誕生。

從2005年開始，青島市先后將多發(fā)性硬化、重癥肌無力、運(yùn)動神經(jīng)元病、血友病、干燥綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃缘冉?0種罕見病納入門診大病病種范圍，治療費(fèi)用可以納入報銷，同時在報銷待遇上給予優(yōu)惠。

2016年起，浙江省通過基本醫(yī)保、大病醫(yī)保、醫(yī)療救助、民政專項(xiàng)救助四重保障，將漸凍癥、戈謝病、苯丙酮尿癥納入保障范圍。上海也在2011年選定了12種罕見病，給予部分比例報銷。陸續(xù)還有多個省市以不同形式針對不同罕見病種給予保障。

生態(tài)聯(lián)盟

歐陽笠將國內(nèi)罕見病患者分為三類：第一類是無藥可醫(yī)的患者，確診是第一目標(biāo)?！按_診可以幫助他們少走彎路，找到共同疾病的患者互幫互助。”

除了藥企、公益組織、政府機(jī)構(gòu)，互聯(lián)網(wǎng)也在發(fā)揮作用。丁香醫(yī)生醫(yī)學(xué)總監(jiān)魏瑋說：“很多家長在當(dāng)?shù)鼗鶎俞t(yī)院作出初步診斷，或者只是單純懷疑，通過丁香醫(yī)生進(jìn)一步咨詢或者獲取診療建議，或者聯(lián)系醫(yī)生趕赴更專業(yè)的醫(yī)院就診確認(rèn)。”

第二類是國外有藥而國內(nèi)未批準(zhǔn)上市的患者。例如黏多糖癥的緩解藥物Elosulfase Alfa（商品名：Vimizim）在國內(nèi)一直未獲批上市，依賴進(jìn)口價格非常昂貴，國內(nèi)不少患者甚至企圖通過移民來解決問題。

第三類患者是國內(nèi)有藥可醫(yī)，甚至已經(jīng)納入醫(yī)保，但因?yàn)樗幷急?、采購限價、地域限制等原因，用藥無法保障，不少罕見病人都嘗過“斷藥”之痛。

無論哪一類，都對中國的罕見病診治系統(tǒng)提出了要求，包括疾病教育、提升罕見病的診療水平，以及探索多元化的救助模式。

今年2月，國務(wù)院召開常務(wù)會議強(qiáng)調(diào)，加強(qiáng)癌癥、罕見病等重大疾病防治，要保障2000多萬罕見病患者用藥。從3月起，對首批21個罕見病藥品和4個原料藥，參照抗癌藥對進(jìn)口環(huán)節(jié)減按3%征收增值稅，國內(nèi)環(huán)節(jié)可選擇按3%簡易辦法計(jì)征增值稅。

產(chǎn)品上市的腳步在加快。賽諾菲研制的治療多發(fā)性硬化的奧巴捷，在中國從獲批到上市只用了58天，創(chuàng)下了國內(nèi)罕見病創(chuàng)新藥物從獲批到上市的“最快速度”。

3月末，第二批30個臨床急需境外新藥名單公布，其中有14個藥品為罕見病藥，占藥品數(shù)量近一半，涉及的藥品包括治療法布雷病、乙型血友病、漸凍癥等罕見病的重磅急需藥。

這個群體的醫(yī)療可及性狀況正在快速改善?！敖⑵鸷币姴∷幬锬夸?，目錄內(nèi)藥品優(yōu)先審批，簡化藥物檢驗(yàn)流程等，以此鼓勵罕見病藥物研發(fā)和上市?！眳乔邃粝Ｍ?，能夠從國家層面加大對罕見病診斷、治療和預(yù)防的投入。

有人擔(dān)心罕見病藥物納入醫(yī)保后，會給醫(yī)保資金帶來壓力。吳清漪覺得無須多慮，因?yàn)楹币姴∪藬?shù)非常少，對整體醫(yī)保構(gòu)成的負(fù)擔(dān)也有限。

在吳清漪看來，一個社會的醫(yī)療，從覆蓋大多數(shù)人到關(guān)注罕見病，是一個特別大的跨越與進(jìn)步，“人們開始意識到，哪怕只是很少人的患者群體，也有健康生活的權(quán)利”。