王玉珠 孫宇 白文佩

[摘要]異常子宮出血（AUB）是臨床常見問題，2011年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟建立了非妊娠育齡女性AUB的PALM-COIEN分類系統(tǒng)，2014年我國(guó)發(fā)布了中國(guó)AUB診斷與治療指南，各級(jí)醫(yī)院逐步按此指南實(shí)行。前期研究發(fā)現(xiàn)北京市婦科門診AUB病因構(gòu)成中，排卵障礙相關(guān)性異常子宮出血（AUB-O）最常見，但對(duì)導(dǎo)致排卵障礙的病因分類報(bào)道少見。臨床中常見的導(dǎo)致排卵障礙的疾病有多囊卵巢綜合征、卵巢功能不全、下丘腦功能紊亂、高泌乳素血癥、甲狀腺功能減退等?，F(xiàn)將各種AUB-O的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展加以概述，以期對(duì)AUB-O亞組細(xì)化分類的進(jìn)一步深入探討提供參考。

[關(guān)鍵詞]排卵障礙；相關(guān)性；異常子宮出血；病因；PALM-COEIN分類

[中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（a）-0027-04

[Abstract] Abnormal uterine bleeding （AUB） is a common clinical problem. In 2011， the International Federation of Obstetrics and Gynecology （FIGO） established a PALM-COIEN classification system for AUB in non-pregnant women of reproductive age. In 2014， China issued a guideline for diagnosis and treatment of Chinese AUB， and according to the guideline hospitals at all levels gradually implemented the diagnosis and treatment. Previous studies have found that the most common cause composition of AUB in gynecological clinics of Beijing is ovulation disorders related abnormal uterine bleeding （AUB-O）， but the causes of ovulation disorders are rare to be reported. Common diseases that cause ovulation disorders in the clinic include polycystic ovary syndrome， ovarian insufficiency， hypothalamic dysfunction， hyperprolactinemia and hypothyroidism. The pathogenesis and treatment progress of various AUB-O are summarized， in order to provide a reference for further in-depth discussion of the AUB-O subgroup refinement classification.

[Key words] Ovulation disorder； Relation； Abnormal uterine bleeding； Cause； PALM-COEIN classification

異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB）指月經(jīng)周期的頻率、規(guī)律性、經(jīng)期長(zhǎng)度和出血量4項(xiàng)指標(biāo)中任一方面出現(xiàn)異常，并源于子宮腔的出血，是婦科臨床的常見癥狀，是育齡期女性最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，就診率占絕經(jīng)前女性的70%[1]。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）于2011年正式建立了非妊娠育齡女性AUB病因的PALM-COEIN分類系統(tǒng)[2]。為與國(guó)際接軌，我國(guó)2014年發(fā)布了中國(guó)AUB診斷與治療指南，逐漸開始采用該分類系統(tǒng)對(duì)AUB進(jìn)行診治。北京世紀(jì)壇醫(yī)院總結(jié)婦科門診AUB病因構(gòu)成比，發(fā)現(xiàn)排卵障礙相關(guān)性異常子宮出血（AUB-O）患病率占總的AUB比例高達(dá)57.7%，是AUB最常見的原因。而AUB-O病因復(fù)雜，疾病分類多樣，臨床中給醫(yī)生的診治帶來困擾，且目前國(guó)內(nèi)外對(duì)AUB-O細(xì)化分類深入探討的報(bào)道少見，現(xiàn)就AUB-O的發(fā)病機(jī)制、常見病因分類及治療進(jìn)展予以綜述。

1 AUB-O的發(fā)病機(jī)制

排卵障礙包括稀發(fā)排卵、無排卵和黃體功能不全，主要由于下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常引起。

1.1無排卵性AUB

因下丘腦-垂體-卵巢軸發(fā)育不完善、卵巢局部調(diào)控因子異?；蚵殉补δ芟陆祵?dǎo)致無周期性排卵，在不同年齡階段表現(xiàn)不盡相同。

①青春期：雌激素對(duì)垂體和下丘腦形成正反饋，促進(jìn)月經(jīng)中期黃體生成素（luteinizing hormone，LH）高峰形成，從而引起排卵[3]。而青春期女性，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）呈持續(xù)低水平，卵泡不成熟，合成分泌的雌激素量少，不能刺激LH峰形成，無成熟卵子排出，造成月經(jīng)異常。Apter[4]研究報(bào)道，月經(jīng)初潮第1年內(nèi)80%的月經(jīng)周期無排卵，第3年50%，隨著年齡的增長(zhǎng)，性腺軸逐漸成熟，月經(jīng)規(guī)律性、周期性穩(wěn)定。②育齡期：流產(chǎn)或產(chǎn)后、內(nèi)外環(huán)境改變、勞累、應(yīng)激以及疾病[如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）]等，導(dǎo)致內(nèi)分泌軸紊亂。表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量增多或減少、周期改變。③絕經(jīng)過渡期：伴隨年齡增長(zhǎng)，卵巢分泌的雌激素量少，垂體促性腺激素持續(xù)高水平，但無法形成排卵前的峰值，不能促進(jìn)卵子排出。表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、持續(xù)淋漓不盡或大量出血。

1.2有排卵性AUB

有排卵性AUB的發(fā)病認(rèn)為與子宮內(nèi)膜局部纖溶酶活性過高或前列腺素血管舒縮因子分泌比例失調(diào)有關(guān)。

2 AUB-O的診斷

明確AUB-O診斷需通過病史采集、全身檢查及婦科檢查，完善相應(yīng)的輔助檢查，結(jié)合月經(jīng)模式改變，判斷有無排卵及排卵障礙的原因[5]。AUB-O是排除性診斷，如患者合并影像學(xué)或（和）組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的器質(zhì)性病變，需排除器質(zhì)性病變引起的出血。

3 AUB-O的疾病分類及治療

常見的排卵障礙性疾病有PCOS、卵巢儲(chǔ)備功能不全、下丘腦性功能紊亂、高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）、甲狀腺功能異常。治療原則：止血、糾正貧血；調(diào)整月經(jīng)周期；促排卵；治療原發(fā)疾病。

3.1 PCOS

育齡女性PCOS發(fā)病率為6%～10%[6]。PCOS病因不明，多由遺傳因素和環(huán)境共同作用引起。PCOS診斷采用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素臨床和（或）高雄激素血癥；③一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積>10 ml。以上三項(xiàng)中具備二項(xiàng)，并排除其他導(dǎo)致雄激素過多的疾病。PCOS以藥物治療為主，雌孕激素聯(lián)合周期療法、孕激素后半周期療法。對(duì)合并不孕者，美國(guó)和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議的一線卵巢刺激藥物是克羅米芬和來曲唑[7]，二線卵巢刺激藥物是促性腺激素。手術(shù)方法為經(jīng)陰道未成熟卵泡穿刺抽吸術(shù)。符偉[8]認(rèn)為抽出卵泡液中的雄激素、破壞部分卵巢間質(zhì)、減少卵巢內(nèi)雄激素合成，有助于排卵恢復(fù)。對(duì)伴肥胖的群體，生活方式調(diào)整和藥物干預(yù)無效或失敗者，減肥手術(shù)作為一種新的治療手段取得初步效果[9]。

3.2卵巢儲(chǔ)備功能異常

卵巢功能是女性生育力的代名詞，卵巢功能異常代表其受孕能力受損，伴月經(jīng)模式改變。早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40歲前卵巢功能耗損，表現(xiàn)停經(jīng)≥4個(gè)月，伴高促性腺激素和低雌激素水平，間隔>4周連續(xù)2次FSH>25 U/L[10]。發(fā)病率約為1%[11]。卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是卵巢功能衰退的終末階段，據(jù)報(bào)道從卵巢儲(chǔ)備功能下降到卵巢衰竭需1～6年[12]，由于POI及POF的復(fù)雜性及個(gè)體差異，目前尚無最新大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

POI病因涉及遺傳、感染、醫(yī)源性、自身免疫疾病等，大多數(shù)原因不明的POI為特發(fā)性。早期預(yù)測(cè)因素有年齡、竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)性激素，特別是卵泡刺激素以及抗苗勒管激素，后者特異性和敏感度均較高[13]。10%～20%的POI患者有自發(fā)排卵甚至妊娠的可能[14]，因此，青春期前應(yīng)積極干預(yù)促進(jìn)第二性征發(fā)育，育齡期早做妊娠計(jì)劃。治療上有促排卵、贈(zèng)卵輔助技術(shù)、卵巢保存、中藥治療、心理干預(yù)等多種方法。Yeung等[15]隨機(jī)雙盲研究顯示，POI患者接受硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）治療后竇卵泡數(shù)顯著提高。此外，干細(xì)胞和基因治療亦有望發(fā)揮一定的作用。

3.3下丘腦功能紊亂

下丘腦功能紊亂指下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素缺陷或下降導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌功能低下，不足以維持卵泡發(fā)育和排卵而導(dǎo)致月經(jīng)紊亂[16]。長(zhǎng)期低雌激素效應(yīng)，導(dǎo)致女性心血管、骨骼、生理及生育等全身多系統(tǒng)受到影響[17]?；驔Q定學(xué)說、瘦素減少學(xué)說等多種假說被提出，但下丘腦性閉經(jīng)的發(fā)病機(jī)制尚無確切定論，仍需排除性診斷。

下丘腦功能紊亂治療注意以下幾點(diǎn)：①尋找并去除誘因；②根據(jù)雌激素水平予小劑量雌激素周期治療、人工周期治療或雌孕激素序貫治療；③對(duì)有生育要求的不孕患者，予外源性促性腺激素誘導(dǎo)排卵促進(jìn)妊娠；④合并骨質(zhì)疏松者，口服鈣劑、維生素D、雙磷酸鹽，并在專業(yè)人員指導(dǎo)下負(fù)重鍛煉。

3.4 HPRL

HPRL是婦科臨床上的常見疾病。一項(xiàng)76例的青春期HPRL患者的研究中，月經(jīng)模式異常者占53例[18]。目前發(fā)現(xiàn)HPRL通過中樞和卵巢兩條途徑影響女性生殖內(nèi)分泌；首先干擾卵泡的正常發(fā)育，進(jìn)而出現(xiàn)排卵障礙，同時(shí)，體內(nèi)多巴胺升高，改變雌激素的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使促性腺激素的合成與釋放受到抑制，雌激素分泌減少，造成月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少等。

垂體瘤是引起HPRL最常見的病理因素，分藥物治療、手術(shù)治療和放射治療。①藥物治療：溴隱亭口服，從小劑量開始，根據(jù)血催乳素值調(diào)整藥量，可有效改善排卵功能。反應(yīng)重者改陰道用藥。高度選擇性的多巴胺D2受體激動(dòng)劑（如卡麥角林、喹高利特）是溴隱亭替代藥，具有不良反應(yīng)少、作用更持久的優(yōu)勢(shì)。②手術(shù)治療：一般采用經(jīng)碟竇入路手術(shù)。適用于明顯壓迫癥狀者、藥物治療不能耐受或無效者、侵襲性垂體腺瘤伴腦脊液漏者、無功能性的腫瘤及復(fù)發(fā)性垂體瘤等。③放射治療：不用適于前兩種治療的患者，如侵襲性腫瘤、術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)者；手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)者[19]。

3.5甲狀腺功能異常

甲狀腺素與女性性激素分泌及生物效應(yīng)聯(lián)系緊密，有研究表明，卵巢上存在著促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating hormone receptor，TSH-R），分子層面上看促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）也可以作用于卵巢[20]。研究報(bào)道在20～40歲的育齡婦女中，甲狀腺功能減退的患病率達(dá)2%～4%[21]。甲狀腺功能減退多伴月經(jīng)稀發(fā)[22]，自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)多伴月經(jīng)過少。

甲狀腺激素對(duì)卵巢功能影響機(jī)制：甲狀腺激素可通過TSH-R直接干預(yù)卵巢內(nèi)分泌功能，間接影響促性腺激素釋放，使卵巢對(duì)其敏感性減低，導(dǎo)致黃體功能不全[23]；增加外周血中性激素結(jié)合球蛋白，改變雌激素代謝[24]。國(guó)外研究還發(fā)現(xiàn)，TSH單獨(dú)升高與排卵障礙相關(guān)的不孕癥成正相關(guān)[25]。治療上與內(nèi)分泌科、婦科、生殖科等多學(xué)科共同管理，調(diào)整甲狀腺功能正常。

4結(jié)語(yǔ)

綜上所述，AUB-O常見下丘腦、垂體、卵巢等常見病多發(fā)病，涉及大部分門診就診疾病種類，但AUB病因復(fù)雜交錯(cuò)，其他內(nèi)分泌異常亦可導(dǎo)致排卵障礙性異常出血表現(xiàn)，仔細(xì)評(píng)估和準(zhǔn)確定位是提供有效治療的關(guān)鍵步驟。相信隨著研究的深入，未來AUB-O的發(fā)病機(jī)制及治療方法將會(huì)更加完善。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Matthews ML.Abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women[J].Obstet Gynecol Clin North Am，2015，42（1）：103-115.

[2]Fraser IS， Critchley HO，Broder M，et al.The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding[J].Semin Reprod Med，2011，29（5）：383-390.

[3]王艷，劉曉燕，任慕蘭.育齡期無排卵的病因分析[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2014，6（3）：3-6，15.

[4]Apter D.Serum steroids and pituitary hormones in female puberty：a partly longitudinal study[J].Clin Endocrinol（Oxf），1980，12（2）：107-120.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)婦科內(nèi)分泌學(xué)組.異常子宮出血診斷與治療指南[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（11）：74-79.

[6]Wild RA，Carmina E，Diamanti-Kandarakis E，et al.Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome：a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome（AE-PCOS） Society[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（5）：2038-2049.

[7]Legro RS，Arslanian SA，Ehrmann DA，et al.Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome：an endocrine society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（12）：4565-4592.

[8]符偉.卵泡穿刺抽吸對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕患者卵巢竇卵泡計(jì)數(shù)及妊娠的影響研究[J].醫(yī)學(xué)前沿，2015，（2）：54-56.

[9]王愷京，忻穎，周小鋼，等.腹腔鏡胃袖狀切除對(duì)多囊卵巢綜合征生殖內(nèi)分泌功能改善的作用[J].中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2014，14（10）：942-944.

[10]Webber L，Davies M，Anderson R，et al.ESHRE Guideline：management of women with premature ovarian insufficiency[J].Hum Reprod，2016，31（5）：926-937.

[11]Sadrzadeh S，Painter RC，van Kasteren YM，et al.Premature ovarian insufficiency and perinatal parameters：a retrospective case-control study[J].Maturitas，2017，96：72-76.

[12]韓玉芬，程淑蕊，敬文娜，等.卵巢儲(chǔ)備功能下降的預(yù)測(cè)及治療[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2007，15（2）：117.

[13]Jayaprakasan K，Campbell B，Hopkisson J，et al.A prospective，comparative analysis of anti-Müllerian hormone，inhibin-B，and three-dimensional ultrasound determinants of ovarian reserve in the prediction of poor response to controlled ovarian stimulation[J].Fertil Steril，2010，93（3）：855-864.

[14]Bidet M，Bachelot A，Bissauge E，et al.Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature ovarian failure[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（12）：3864-3872.

[15]Yeung TW，Li RH，Lee VC，et al.A randomized double-blinded placebo-controlled trial on the effect of dehydroepiandrosterone for 16 weeks on ovarian response markers in women with primary ovarian insufficiency[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（1）：380-388.

[16]Fourman LT，F(xiàn)azeli PK.Neuroendocrine causes of amenorrhea--an update[J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100（3）：812-824.

[17]Shufelt CL，Torbati T，Dutra E.Hypothalamic amenorrhea and the long-term health consequences[J].Semin Reprod Med，2017，35（3）：256-262.

[18]覃剛.月經(jīng)異常的育齡期女性中高泌乳素血癥的發(fā)病情況分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19（31）：58-59.

[19]于群，魯艾林.垂體腺瘤分類及治療方法的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤外科雜志，2018，10（1）：60-63.

[20]Aghajanova L，Lindeberg M，Carlsson IB，et al.Receptors for thyroid-stimulating hormone and thyroid hormones in human ovarian tissue[J].Reprod Biomed Online，2009，18（3）：337-347.

[21]Shan Z，Chen L，Lian X，et al.The iodine status and prevalence of thyroid disorders after introduction of mandatory universal salt iodization for 16 years in China a cross-sectional study in 10 cities[J].Thyroid，2016，26（8）：1125.

[22]Kakuno Y，Amino N，Kanoh M，et al.Menstrual disturbances in various thyroid diseases[J].Endocr J，2010，57（12）：1017-1022.

[23]Krassas GE，Poppe K，Glinoer D.Thyroid function and human reproductive health[J].Endocr Rev，2010，31（5）：702-755.

[24]Mansourian AR.Female reproduction physiology adversely manipulated by thyroid disorders： a review of literature[J].Pak J Bio Sci，2013，16（3）：112-120.

[25]Unuane D，Poppe K.Female infertility：do we forget the thyroid？[J].J Endocrinol Invest，2015，38（5）：571-574.

（收稿日期：2018-09-28 本文編輯：任秀蘭）