魏博南，張四喜，張杰，張永凱

作者單位：吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021

超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[1]。內(nèi)容包括:超適應(yīng)證、超用法用量、超療程、超適應(yīng)人群等?？蛋⑸湟褐饕煞譃槿藚?、黃芪、苦參素，說明書中規(guī)定用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細(xì)胞低下及減少癥、慢性乙型病毒性肝炎的治療。目前，康艾注射液已廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤治療[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年年末我國60周歲及以上人口數(shù)為21 242萬人，占總?cè)丝跀?shù)的比例為15.5%；65周歲及以上人口數(shù)為13 755萬人，占總?cè)丝跀?shù)比例為10.1%，首次突破10%[3]。大于60歲老年人因藥物治療而發(fā)生藥品不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性是成人的2.5倍[4]。因此老年人應(yīng)用康艾注射液的超說明書問題更應(yīng)被關(guān)注。

1 資料與方法

1.1 基本資料采用回顧性調(diào)查方法，利用醫(yī)院HIS信息系統(tǒng)，調(diào)取2015年1月至2017年7月某院所有長期醫(yī)囑中使用康艾注射液的老年(≥60歲)住院病人1 148例，從中采用隨機(jī)數(shù)字表法抽取574份病歷，包含男366例，女208例，納入醫(yī)囑779條，按照制定的《康艾注射液臨床使用調(diào)查表》逐項(xiàng)填寫。包含病人基本情況，如姓名、性別、年齡、診斷、科室；用藥情況，如用法用量、使用溶媒、用藥療程、是否化療，有無白細(xì)胞降低或減少。病人在住院期間均簽署了治療知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 評價(jià)方法根據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》[5]、最新藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，對適應(yīng)證、給藥劑量、用藥方法、給藥途徑、溶媒選擇、配伍情況進(jìn)行評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況在抽取的574份病歷中60～70歲366例，70～80歲169例，80～90歲35例，>90歲4例。各年齡段男女病例數(shù)、醫(yī)囑數(shù)及構(gòu)成比具體情況,見表1。

2.2 康艾注射液超說明書用藥類型統(tǒng)計(jì)對照康艾注射液的最新藥品說明書，對每個(gè)病例，每條醫(yī)囑進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)老年住院病人使用康艾注射液共有 214例(37.28%)282條醫(yī)囑(36.20%)存在超說明書用藥，表現(xiàn)為超適應(yīng)證、超劑量、超療程、溶媒選擇和存在混合配伍。其中最主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證用藥。給藥途徑和用藥頻次無超說明書現(xiàn)象，見表2。

表2 老年住院病人使用康艾注射液574例中超說明書用藥214例分析

2.3 康艾注射液用藥劑量統(tǒng)計(jì)康艾注射液說明書中規(guī)定用藥劑量為每天1～2次，每天40～60 mL，但調(diào)查發(fā)現(xiàn)康艾注射液實(shí)際的使用劑量為每天20～60 mL,見表3。

2.4 康艾注射液稀釋溶媒選擇及溶媒用量情況康艾注射液說明書中規(guī)定用5%葡萄糖或0.9%生理鹽水250～500 mL稀釋。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在所有使用康艾注射液的醫(yī)囑中95.51%的醫(yī)囑關(guān)于溶媒選擇方面都符合說明書規(guī)定，不符合說明書規(guī)定的醫(yī)囑中用10%葡萄糖注射液250 mL作為溶媒的情況較多見，共26例(4.53%)29條醫(yī)囑(3.72%)，其他具體結(jié)果,見表4。

2.5 應(yīng)用康艾注射液的疾病分布不同疾病應(yīng)用康艾注射液具體情況分布及比例，見表5～7。

表3 老年住院病人使用康艾注射液574例用藥劑量分析

3 討論

3.1 不同年齡段超說明書用藥情況由表1可見，60～70歲病人超說明書用藥病例數(shù)、醫(yī)囑數(shù)所占比例分別為 57.01%、62.06%，明顯高于其他年齡段病人。應(yīng)該與60～70歲病人人數(shù)所占比例(63.76%)較高有關(guān)。本身老年人的組織、器官隨著年齡的不斷增長而逐漸退化，相應(yīng)生理、生化功能也隨之減退，且老年病人往往患有多種疾病，用藥時(shí)間過長、盲目聯(lián)合用藥是導(dǎo)致臨床醫(yī)師超說明書用藥的主要原因。美國食品與藥品監(jiān)督管理局報(bào)告的38例使用硫酸奎尼丁引起嚴(yán)重藥品不良事件中，只有1例為適應(yīng)證用藥、其余37例均為超藥品說明書用藥，致死2例則是超說明書用藥引發(fā)病人用藥風(fēng)險(xiǎn)增加的典型案例[6]。吉林省食品藥品安全監(jiān)測中心對1 906 例康艾注射液不良反應(yīng)/事件報(bào)告進(jìn)行回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)[7]，男性發(fā)生例數(shù)多于女性；年齡以65歲及以上的老年人為主，占總報(bào)告數(shù)的51.73%。并建議用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵照康艾注射液說明書使用，對有過敏史、過敏體質(zhì)或肝腎功能不全的病人，須謹(jǐn)慎用藥。說明老年病人使用康艾注射液超說明書用藥引發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)很大。因此建議臨床醫(yī)生在為老年病人開具處方或醫(yī)囑時(shí)，應(yīng)慎重考慮老年人的上述特征，徹底查清病人既往病史及藥歷，做好老年病人的用藥評估，盡可能避免超說明書用藥。

表1 老年住院病人使用康艾注射液574例各年齡段男女病例數(shù)、醫(yī)囑數(shù)及構(gòu)成比分析

表4 老年住院病人574例康艾注射液稀釋溶媒選擇及溶媒用量情況

表5 老年住院病人574例康艾注射液符合說明書內(nèi)適應(yīng)證情況統(tǒng)計(jì)表

表6 老年住院病人574例康艾注射液超說明書適應(yīng)證情況統(tǒng)計(jì)表

表7 老年住院病人574例康艾注射液無指征用藥情況統(tǒng)計(jì)表

3.2 超說明書用藥療程康艾注射液說明書規(guī)定30 d為1個(gè)療程。本次調(diào)查的病例療程在 1～42 d之間，有的間斷使用，有的連續(xù)使用，有的與化療同步使用，隨意性較大。調(diào)查的574例中有570例均未達(dá)到30 d，可能與病人每次住院時(shí)間以及化療的天數(shù)有關(guān)。中藥的療效好壞與使用療程關(guān)系密切，療程不足很難達(dá)到預(yù)期的藥效。另有4份病歷療程超過30 d，大部分中藥注射劑作用機(jī)制和毒理作用并不明確，如連續(xù)用藥時(shí)間過長，就有可能在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積或藥物依賴性[8]。為確保其用藥安全，建議每個(gè)療程間要有一定的間隔時(shí)間。

3.3 超說明書用藥給藥劑量康艾注射液說明書中規(guī)定用量為每天1～2次，每天40～60 mL，由表3可見實(shí)際給藥劑量為每日20～60 mL，沒有超過說明書上限，但存在劑量不足。每日給藥劑量為20 mL 有31例(3.98%)，給藥劑量為30 mL有2例(0.26%)，當(dāng)給藥劑量不足時(shí)往往達(dá)不到有效的血藥濃度范圍，導(dǎo)致病重藥輕，藥物的治療效果必然會(huì)受到影響。

3.4 超說明書用藥溶媒選擇及用量康艾注射液說明書中規(guī)定用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL稀釋，由表4可見共有543例744條醫(yī)囑符合說明書中規(guī)定的給藥溶媒及用量，另有31例(5.40%)35條(4.49%)醫(yī)囑所用溶媒及用量為超說明書用藥。有文獻(xiàn)報(bào)道康艾注射液分別與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、果糖注射液在5 h內(nèi)配伍是穩(wěn)定的，但不溶性微粒配伍后均顯著增加[9]，康艾注射液由黃芪、人參、苦參素提取精制而成，含有黃酮類、多糖類、皂苷類和生物堿等多種成分，因此不同的溶媒種類會(huì)有不同的物理特性，如pH 值、金屬離子種類含量不同，可能會(huì)存在肉眼觀察不到的微粒，增加安全隱患。

由表4可見，康艾注射液在實(shí)際臨床應(yīng)用中存在溶媒量過少，出現(xiàn)了選擇100 mL或200 mL溶媒的現(xiàn)象，低于說明書規(guī)定的250～500 mL溶媒用量。藥物單次劑量使用的溶媒量偏少會(huì)導(dǎo)致藥液濃度偏高，有效成分及雜質(zhì)的含量也會(huì)隨之增加，多數(shù)中藥注射劑的不溶性微粒與濃度成正比，濃度加大必然導(dǎo)致微粒超標(biāo)，還可能導(dǎo)致用藥部位出現(xiàn)不適或某些不良反應(yīng)，也可能由于血管內(nèi)形成高滲透壓，刺激局部血管而產(chǎn)生疼痛，反復(fù)用藥后出現(xiàn)脈管炎[10]。

說明書中規(guī)定的溶媒及用量可基本滿足臨床需求，為減少用藥風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)生避免超說明書用藥。

3.5 適應(yīng)證康艾注射液的適應(yīng)證是用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤及各種原因引起的白細(xì)胞低下及減少癥、慢性乙型病毒性肝炎的治療。由表6可見康艾注射液也有用于治療結(jié)腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌的現(xiàn)象。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，蔡德珺等[11]認(rèn)為使用康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌可以取得非常顯著的治療效果。張麗娜等[12]和張丹等[13]分別通過 Meta 分析、系統(tǒng)評價(jià)后得出，在治療結(jié)直腸癌效果及減少不良反應(yīng)方面，康艾注射液聯(lián)合化療方案優(yōu)于單純化療方案。張丹[14]、狄劍士等[15]分別通過Meta分析、系統(tǒng)評價(jià)后認(rèn)為康艾注射液聯(lián)合化療可以提高晚期胃癌病人治療的臨床療效，降低不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。呂行[16]和王偉華等[17]分別通過對照試驗(yàn)得出結(jié)論康艾注射液聯(lián)合放射治療中晚期食管癌，可降低放療的毒副作用，提高病人的免疫力和生活質(zhì)量。張宏博[18]、欒尚峰[19]和張鶴等[20]分別通過對照試驗(yàn)得出康艾注射液能對化療起協(xié)同作用，有利于改善胰腺癌病人預(yù)后，提高生活質(zhì)量，具有較好的臨床價(jià)值。除此之外，另有多篇文獻(xiàn)大量報(bào)道了康艾注射液聯(lián)合化療或放療有助于提高患有結(jié)腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌病人的治愈率和降低不良反應(yīng)?；谝陨犀F(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可以暫時(shí)認(rèn)為康艾注射液用于治療結(jié)腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌尚屬合理并值得推廣。

由表7可見康艾注射液還用于治療膽囊癌、膽管癌、前列腺癌及其他未伴有白細(xì)胞降低或減少的疾病。通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等各大數(shù)據(jù)庫均無康艾注射液用于膽囊癌、膽管癌有效率的相關(guān)報(bào)道或?qū)＜夜沧R。僅有一篇關(guān)于用于治療前列腺癌的的報(bào)道。對于此類無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)或證據(jù)不足的超適應(yīng)證給藥，在有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)前,尤其是在為老年這一特殊人群用藥時(shí)醫(yī)院更應(yīng)加強(qiáng)管理，杜絕該現(xiàn)象的發(fā)生。

3.6 結(jié)論本研究結(jié)果表明，某院老年病人使用康艾注射液存在不規(guī)范問題，主要表現(xiàn)在療程隨意性大、超適應(yīng)證用藥，單次劑量不足，溶媒選擇不適宜等。此外，在臨床使用過程中應(yīng)規(guī)范用法用量、溶媒，并盡量單藥使用。超說明書用藥是醫(yī)療實(shí)踐中一個(gè)普遍的現(xiàn)象。林雪穎[22]對使用康艾注射液的住院醫(yī)囑 689 例次進(jìn)行分析，得出275例次(39.91%)存在超說明書用藥情況，和本次研究結(jié)果基本相符。而本次研究結(jié)果略高于國外20%的處方存在超說明書用藥情況的結(jié)果[23]，應(yīng)該與我國目前并沒有對超說明書用藥做出明確規(guī)定有關(guān)。因此與嚴(yán)格按照說明書用藥相比，超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)必然更大，在缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況下，尤其是在為老年病人這一特殊群體臨床治療時(shí)更應(yīng)權(quán)衡利弊使用，不可出現(xiàn)不合理的、主觀的、隨意的超說明書用藥現(xiàn)象，損害病人利益和健康[24]。