劉金龍，張 巖，侯海燕，王 超，常 玉，陳 曉

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠前沒(méi)有糖尿病，妊娠時(shí)出現(xiàn)的高血糖癥狀，是妊娠期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)病率為5%左右，近年來(lái)呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。GDM會(huì)給母親和嬰兒帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)：GDM會(huì)增加母親妊娠高血壓、先兆子癇、剖宮產(chǎn)及晚年患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)；GDM會(huì)增加新生兒低血糖、嬰兒生長(zhǎng)過(guò)度或黃疸的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的還可能造成死產(chǎn)，長(zhǎng)大后罹患2型糖尿病及兒童期肥胖的風(fēng)險(xiǎn)也增高[2]。孕婦一旦確診GDM，需要立刻進(jìn)行干預(yù)治療。如果通過(guò)改變生活方式不能控制好血糖，則需要藥物治療，包括胰島素和口服降糖藥。胰島素能控制血糖且不能透過(guò)胎盤(pán)屏障，對(duì)胎兒安全，因此被推薦為治療GDM的一線用藥[3]。因胰島素價(jià)格昂貴、需要皮下注射及調(diào)整治療劑量，所以目前口服降糖藥格列本脲逐漸成為潛在的替代治療方法，更易被患者所接受[4]。Langer等[5]發(fā)現(xiàn)，注射胰島素與口服格列苯脲這兩種治療方法的血糖控制效果沒(méi)有明顯差別，與注射胰島素相比，口服格列苯脲具有方便、經(jīng)濟(jì)和易操作的優(yōu)勢(shì)。雖然美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)不建議使用格列苯脲作為首選藥物治療[6]，但是格列苯脲已成為美國(guó)治療GDM的常用治療藥物[7]。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局仍然沒(méi)有將格列苯脲列入推薦范圍，本研究應(yīng)用Meta分析對(duì)格列苯脲與胰島素治療GDM的安全性進(jìn)行分析比較，以期為臨床治療妊娠糖尿病用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索要求 網(wǎng)絡(luò)全面檢索CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、Chchrane中心注冊(cè)的對(duì)照試驗(yàn)(cochrane central register of controlled trials,CENTRAL)、PubMed，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018-11，采用EndnoteX8納入國(guó)內(nèi)外參考文獻(xiàn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語(yǔ)言限于英文和中文，無(wú)論發(fā)表與未發(fā)表，采用分配隱藏和盲法均在納入范疇。中文檢索詞為：妊娠糖尿病、妊娠期糖尿病、格列苯脲、格列本脲、優(yōu)降糖、胰島素。英文檢索詞為：pregnancy diabetes mellitus、gestational diabetes mellitus、pregnancy diabetes、pregnancy in diabetics、glyburide、glibenclamide、insulin。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)渭冞\(yùn)動(dòng)和飲食療法控制血糖難以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的GDM患者，研究對(duì)象不受年齡、種族、病程及國(guó)籍限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他內(nèi)科疾病，如多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能低下、肝腎衰竭、嚴(yán)重的心血管疾病等；(2)糖尿病合并妊娠的患者和非臨床隨機(jī)對(duì)照研究；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)胰島素或格列苯脲用于其他治療的研究；(5)患者對(duì)胰島素或格列苯脲過(guò)敏或用后有嚴(yán)重不良反應(yīng)；(6)患有其他影響研究的疾??；(7)胰島素或格列苯脲與安慰劑比較。格列苯脲組患者采用單純格列苯脲治療GDM，如果療效不滿(mǎn)意，可轉(zhuǎn)為胰島素治療。胰島素組為單純用胰島素治療GDM，二者治療劑量及療程不限。

主要觀察指標(biāo)為新生兒是否有低血糖和高膽紅素血癥。次要指標(biāo)為新生兒出生結(jié)局，包括巨大兒、新生兒入重癥監(jiān)護(hù)室、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要、全文，檢索未發(fā)表文獻(xiàn)、會(huì)議論文和學(xué)位論文，部分文獻(xiàn)采用手工檢索。依照納入篩選文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)并對(duì)文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、患者納入、治療措施及其安全性結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)交叉進(jìn)行核對(duì)，若存在分歧則通過(guò)討論或第三位評(píng)估員參與解決。各研究提取的數(shù)據(jù)主要包括：作者、發(fā)表時(shí)間、研究人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入患者、結(jié)局指標(biāo)。如遇到無(wú)法提取的或模糊不明的信息，與原文作者取得聯(lián)系以獲取相關(guān)資料。

由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)納入的所有研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：(1)是否采用隨機(jī)分配方法；(2)是否采用盲法；(3)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(4)是否采用隱藏分配方法；(5)是否說(shuō)明有無(wú)退出或失訪及其人數(shù)和原因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，結(jié)果指標(biāo)采用二分類(lèi)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用比值比(odds ratio，OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk，RR)統(tǒng)計(jì)量，均計(jì)算其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mantel-haenszel方法用于二分類(lèi)變量。通過(guò)I2統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)量異質(zhì)性(I2不大于50%，異質(zhì)性都可以接受)，若P>0.10，I2≤50%，則認(rèn)為多個(gè)研究有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；若P≤0.10，I2>50%，則認(rèn)為多個(gè)研究有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 通過(guò)初步檢索，共檢索到中英文文獻(xiàn)436篇，其中CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)87篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)86篇，CBM數(shù)據(jù)庫(kù)43篇，Embase數(shù)據(jù)庫(kù)90篇，Cochrane圖書(shū)館20篇，PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)110篇。利用Endnote軟件和人工查重，剔除130篇重復(fù)文獻(xiàn)；通過(guò)標(biāo)題和摘要剔除287篇；通過(guò)下載閱讀全文，剔除12篇，最終共納入7篇文獻(xiàn)(英文5篇，中文2篇)，見(jiàn)圖1。

圖1 評(píng)價(jià)妊娠糖尿病文獻(xiàn)的篩選與納入流程

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共有2115例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的參與者納入Meta分析(格列苯脲985例，胰島素1130例)，這些研究包括的國(guó)家有法國(guó)、以色列、伊朗、印度、中國(guó)[7-11]。納入文獻(xiàn)的一般情況見(jiàn)表1。所有納入的7個(gè)研究都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中5個(gè)研究采取的區(qū)組隨機(jī)，1個(gè)研究是隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)，1個(gè)研究未描述隨機(jī)方法；隨機(jī)化隱藏5個(gè)研究，2個(gè)研究未說(shuō)明是否隱藏；7個(gè)研究均未描述盲法。所有結(jié)果報(bào)告完整，其他偏倚來(lái)源不清楚。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1 妊娠糖尿病納入文獻(xiàn)的基本情況

RCT——隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial)、①.巨大兒；②.新生兒低血糖；③.新生兒入重癥監(jiān)護(hù)室；④.早產(chǎn)；⑤.新生兒高膽紅素血癥；⑥.剖宮產(chǎn)

表2 妊娠糖尿病納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)表

注：納入文獻(xiàn)盲法均未描述，減員偏倚均未丟失數(shù)據(jù)，結(jié)果報(bào)告均完整

2.3 結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.3.1 巨大兒 7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)道了分娩出巨大兒的結(jié)局指標(biāo)[7-11]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=8.23，P=0.22，I2=27%，表明7項(xiàng)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計(jì)量OR采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的結(jié)果：OR=0.89，95%CI=0.68～1.17，P=0.41，見(jiàn)圖2。

圖2 比較妊娠糖尿病試驗(yàn)組和對(duì)照組在分娩出巨大兒的Meta分析

2.3.2 新生兒低血糖 6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)道了新生兒低血糖結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=10.88，P=0.05，I2=54%，表明6項(xiàng)研究結(jié)果之間的有異質(zhì)性，因此合并統(tǒng)計(jì)量OR采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的結(jié)果：OR=1.93，95%CI=1.10～3.39，P=0.02<0.05。

2.3.3 娩出新生兒入重癥監(jiān)護(hù)室 5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)道了新生兒入重癥監(jiān)護(hù)室結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=5.91，P=0.21，I2=32%，表明5項(xiàng)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計(jì)量OR采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的結(jié)果：OR=0.71，95%CI=0.44～1.14，P=0.16。

2.3.4 娩出新生兒出現(xiàn)早產(chǎn) 3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)道了新生兒出現(xiàn)早產(chǎn)的結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=2.20，P=0.33，I2=9%，表明3項(xiàng)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計(jì)量OR采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的結(jié)果：OR=1.26，95%CI=0.88～1.99，P=0.33。

2.3.5 娩出新生兒出現(xiàn)高膽紅素血癥 4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)道了新生兒高膽紅素血癥的結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=3.61，P=0.31，I2=17%，表明4項(xiàng)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計(jì)量OR采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的結(jié)果為：OR=0.77，95%CI=0.52～1.16，P=0.21。

2.3.6 患者剖宮產(chǎn) 3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)道了母親剖宮產(chǎn)的結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=3.33，P=0.19，I2=40%，表明3項(xiàng)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計(jì)量OR采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量的結(jié)果：OR=0.87，95%CI=0.67～1.13，P=0.29。

3 討 論

由于胰島素藥物的成本高，操作不方便，有創(chuàng)性注射和出現(xiàn)低血糖不良反應(yīng)等原因，尋找治療有效、經(jīng)濟(jì)效益高、簡(jiǎn)單操作、無(wú)創(chuàng)的替代治療方案，具有臨床現(xiàn)實(shí)意義。近年來(lái)，口服降糖藥格列苯脲已被確定為GDM治療中胰島素的替代藥物，其治療效果同胰島素?zé)o明顯差別[13-16]。

我們納入的6項(xiàng)研究報(bào)道了新生兒低血糖發(fā)生率，結(jié)果表明，與胰島素治療組相比，孕婦用格列苯脲治療后新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較高(P=0.02)，這與之前的幾項(xiàng)研究結(jié)果一致[15-17]。本研究的格列苯脲組新生兒低血糖發(fā)生率為12.5%，大于Langer等[5]研究報(bào)道的9%，但遠(yuǎn)低于Bertini等[18]研究報(bào)道的33%和Silva等[19]研究報(bào)道的25%。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究涉及被認(rèn)為有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的新生兒，其中包括40%的GDM母親所生的新生兒，他們的治療血糖水平閾值為47 mg/dL(2.6 mmol/L)，新生兒低血糖與正常血糖水平的新生兒相比，是否新生兒發(fā)生低血糖事件與2年后不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局無(wú)關(guān)[20]。由于女性患有GDM，主管醫(yī)師認(rèn)為嬰兒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，出生后經(jīng)常監(jiān)測(cè)新生兒血糖，因此新生兒不太可能出現(xiàn)未被識(shí)別和未治療的低血糖癥。因此，與胰島素治療組相比，格列苯脲治療組新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)增高，雖具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不具有臨床意義。此外，本研究結(jié)果表明，兩組間在巨大兒、新生兒入重癥監(jiān)護(hù)室、早產(chǎn)、新生兒高膽紅素血癥和患者剖宮產(chǎn)方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此次Meta分析制定了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募{入和排除標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但仍存在以下局限：(1)本研究納入的人群來(lái)自美國(guó)、法國(guó)、以色列、伊朗、中國(guó)和印度，可能因?yàn)榉N族的因素造成偏倚或影響最終結(jié)果的可靠性；(2)納入文獻(xiàn)中有部分結(jié)局(如死胎、先兆子癇、新生兒呼吸窘迫綜合征等)指標(biāo)僅有一兩篇進(jìn)行了研究，數(shù)據(jù)量少，易產(chǎn)生偏倚，予以舍棄，有待進(jìn)一步研究；(3)有證據(jù)表明格列苯脲能透過(guò)胎盤(pán)屏障，進(jìn)入胎兒血液系統(tǒng)[21]，其對(duì)胎兒的長(zhǎng)期潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，需要以后進(jìn)一步研究。

總之，對(duì)于患有GDM的孕婦，在密切監(jiān)測(cè)新生兒低血糖的情況下，使用格列苯脲與胰島素治療GDM在安全性上無(wú)明顯差別。